Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR21
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH. Dans des tests biochimiques de transfert de brin avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient de 2,7 nM et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
La rilpivirine est un analogue de la diarylpyrimidine du groupe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, β et γ.
Activité antivirale sur des cellules en culture
Le dolutégravir a présenté une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage avec des valeurs de CE50 (concentration moyenne de principe actif permettant d'inhiber la réplication virale de 50%) comprises entre 0,5 nM (0,21 ng par ml) et 2,1 nM (0,85 ng par ml) dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) et les cellules MT-4.
Dans un test pour évaluer la sensibilité de l'intégrase virale, pour lequel on a utilisé les régions codant pour l'intégrase de 13 isolats cliniquement différents du sous-type B, la puissance de l'effet antiviral du dolutégravir contre les souches de laboratoire était comparable, avec une CE50 moyenne de 0,52 nM. Dans un test sur des cellules PBMC avec un nombre total de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [sous-types A, B, C, D, E, F et G] et groupe O) et de 3 isolats cliniques de VIH-2, la CE50 (moyenne géométrique) était de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM) pour les isolats de VIH-1 et de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM) pour les isolats cliniques de VIH-2.
La rilpivirine a présenté une activité contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans une lignée de lymphocytes T lors d'une infection aigüe, avec une valeur médiane de CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng pro ml). Bien que la rilpivirine ait présenté une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2510 et 10 830 nM, la rilpivirine n'est pas recommandée pour le traitement des infections par le VIH-2, étant donné l'absence de données cliniques.
La rilpivirine a également montré une activité antivirale contre un nombre important d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs médianes de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM, et du groupe O avec des valeurs médianes de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM.
Efficacité antivirale en association avec d'autres principes actifs antiviraux
Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé une activité antagoniste contre le dolutégravir (études in vitro sur microplaque pour les associations avec: abacavir, adéfovir, amprénavir, éfavirenz, enfuvirtide, lopinavir, maraviroc, névirapine, raltégravir et stavudine). Par ailleurs, les principes actifs antiviraux sans efficacité inhérente contre le VIH (ribavirine) n'ont manifestement aucune influence sur l'efficacité du dolutégravir.
Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé une activité antagoniste contre la rilpivirine (abacavir, amprénavir, atazanavir, darunavir, didanosine, éfavirenz, emtricitabine, enfuvirtide, étravirine, indinavir, lamivudine, lopinavir, maraviroc, nelfinavir, névirapine, raltégravir, ritonavir, saquinavir, stavudine, ténofovir, tipranavir et zidovudine).
L'association de dolutégravir et de rilpivirine a été évaluée dans une étude in vitro avec l'association des deux médicaments et n'a pas montré d'interactions antagonistes.
Effet du sérum humain et des protéines sériques
Dans des études in vitro, on a constaté sur des cellules PBMC une modification d'un facteur de 75 de la CE50 du dolutégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CE90 ajustée pour les protéines sériques (CE90-AP) a été estimée à 64 ng/ml. La concentration minimale de dolutégravir après administration d'une dose unique de 50 mg chez des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur d'intégrase était de 1,20 μg/ml, soit 19 fois supérieure à la CE90-AP estimée.
Résistance in vitro
Isolement à partir du VIH-1 de type sauvage et activité contre les souches résistantes: aucun virus hautement résistant au dolutégravir n'a été observé lors du passage de la souche IIIB pendant 112 jours. La variation maximale de la sensibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions d'acides aminés en positions conservées S153Y et S153F sur le gène de l'IN. Dans le cas d'un passage au dolutégravir de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir de VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types ainsi qu'à partir de VIH-1 résistants aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés les plus fréquentes qui se sont développées ont été: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I. La résistance à la rilpivirine a été définie comme un FC de la CE50 supérieure au seuil biologique (cut-off) de l'essai.
Résistance in vivo
Le nombre de sujets ayant rempli les critères d'échec virologique confirmé (CVW) définis dans le protocole était faible dans les études combinées SWORD-1 et SWORD-2. Deux sujets de chaque groupe de traitement ont rempli les critères CVW à tout moment jusqu'à la semaine 48. La substitution K101K/E associée à la résistance aux INNTI, sans diminution de la sensibilité à la rilpivirine (FC=1,2), a été observée chez un sujet qui présentait des problèmes d'adhésion au traitement et qui recevait l'association de dolutégravir et de rilpivirine. Aucune résistance à l'intégrase n'a été observée. La charge virale de ce sujet était de 1 059 771 copies/ml à la visite d'échec virologique présumé, avait diminué à 1018 copies/ml à la visite de confirmation après la reprise du traitement par l'association de dolutégravir et de rilpivirine et était <50 copies/ml à la visite de sortie de l'étude. Aucune substitution associée à une résistance n'a été constatée chez les trois autres sujets qui remplissaient les critères CVW.
Patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et traités par le dolutégravir: dans les études menées chez les patients naïfs de traitement, aucune souche présentant des mutations associées à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase ou des résistances au traitement de fond par INTI, liées au traitement, n'a été observée sous 50 mg de dolutégravir une fois par jour.
Patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et traités par la rilpivirine: dans l'analyse combinée de l'échec virologique à 96 semaines, avec une charge virale initiale ≤100 000 copies/ml et une résistance à la rilpivirine (n = 5), les patients ont présenté une résistance croisée à l'éfavirenz (n = 3), l'étravirine (n = 4) et la névirapine (n = 1).
Résistance croisée
Virus présentant des mutations de résistance aux INI (produits par mutagenèse dirigée): l'activité du dolutégravir a été évaluée contre un groupe de 60 isolats VIH-1 présentant des mutations de résistance aux INI (28 avec des substitutions uniques et 32 avec 2 substitutions ou plus). Les substitutions uniques de résistance aux INI T66K, I151L et S153Y étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus de 2 fois (intervalle: de 2,3 à 3,6 fois par rapport à la valeur de référence). Les associations de substitutions multiples T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ou K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 et les substitutions E138/G140/Q148 étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus de 2 fois (intervalle: de 2,5 à 21 fois par rapport à la valeur de référence).
Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI (produits par mutagenèse dirigée): dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une substitution d'acides aminés au niveau de la TI, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les substitutions les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a présenté une activité antivirale (FC ≤ seuil biologique) contre 64 (96%) de ces souches. Les substitutions uniques d'acides aminés, associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine, étaient les suivantes: K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n'a pas entraîné de diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine.
En prenant en compte l'ensemble des données in vitro et in vivo disponibles, il est probable que les substitutions d'acides aminés suivantes, lorsqu'elles sont présentes au début du traitement, diminuent l'activité de la rilpivirine: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ou M230L.
Isolats cliniques recombinants: l'activité du dolutégravir a été testée contre 705 isolats recombinants résistants au raltégravir issus de la pratique clinique; 93,9% (662/705) des isolats présentaient un FC ≤10 pour le dolutégravir et 1,8% un FC > 25 pour le DTG. Les isolats porteurs de mutations aux positions Y143 et N155 ont présenté un FC moyen respectivement de 1,2 et 1,5, tandis que les FC moyens des isolats porteurs de la mutation Q148 + 1 mutation et des isolats porteurs de la mutation Q148 + ≥2 mutations étaient respectivement de 4,8 et 6,0.
62% des 4786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants, résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine, sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).
Pharmacodynamique
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu de manière aléatoire des doses uniques orales de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant environ au triple de l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
L'effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains. La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales ajustées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après ajustement des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration à l'état d'équilibre de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine.
Effets sur la fonction rénale
L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours Tivicay 50 mg 1 fois par jour (n = 12), Tivicay 50 mg 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours de la première semaine sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu un impact significatif sur le DFG ou sur l'ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (responsable de la sécrétion tubulaire de la créatinine) dans les tubules proximaux.
Effets sur les os
Dans une sous-étude DEXA, la densité minérale osseuse (DMO) moyenne a augmenté entre le début de l'étude et la semaine 48 (1,34% hanche totale et 1,46% colonne lombaire) chez les sujets qui étaient passés au traitement par l'association de dolutégravir et de rilpivirine, comparé aux sujets qui avaient poursuivi le traitement par un schéma antirétroviral contenant du TDF (0,05% hanche totale et 0,15% colonne lombaire; respectivement p = 0,014 et p = 0,039).
Efficacité clinique
L'efficacité de Juluca repose sur les données de 2 études contrôlées, randomisées, ouvertes (SWORD-1 [201636] et SWORD-2 [201637]) menées auprès de patients présentant une suppression virologique chez lesquels le traitement antirétroviral en cours (CAR, current antiretroviral regimen) a été remplacé par l'association de dolutégravir et de rilpivirine. Les sujets ont été inclus s'ils recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral, n'avaient pas d'antécédent d'échec virologique, ni de résistance connue ou suspectée aux médicaments antirétroviraux et présentaient une suppression virologique stable (ARN du VIH-1<50 copies/ml) pendant au moins 6 mois avant l'inclusion. Les sujets disposaient également d'au moins deux mesures consignées d'un taux plasmatique d'ARN du VIH <50 copies/ml dans les 12 mois précédant l'inclusion: une mesure dans les 6 à 12 mois précédant l'inclusion et une mesure dans les 6 mois précédant l'inclusion.
Les études SWORD-1 et SWORD-2 sont des études de non-infériorité de phase III, identiques, de 148 semaines, randomisées, multicentriques, avec des groupes parallèles. Au total, 1024 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu un traitement antirétroviral suppressif stable (comprenant 2 INTI plus soit un INI soit un INNTI soit un IP) ont été traités dans le cadre de ces études. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour poursuivre leur CAR ou passer à un traitement associant les deux principes actifs dolutégravir et rilpivirine administrés une fois par jour. À la semaine 52, les patients assignés initialement à la poursuite du CAR et présentant une suppression virologique prolongée ont été passés à l'association de dolutégravir et de rilpivirine et ont été suivis jusqu'à la semaine 148. Le critère d'efficacité principal des études SWORD était la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 48 (analyse snapshot sur la population ITT-E).
Au début des études (analyse combinée), l'âge médian des patients était de 43 ans, 22% étaient des femmes, 20% étaient non Caucasiens, 11% étaient au stade C de la classification CDC (SIDA) et 11% présentaient un taux de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement. Dans l'analyse combinée, respectivement 54%, 26% et 20% des patients recevaient un INNTI, un IP ou un INI comme 3e agent au début de l'étude, avant la randomisation. Cette répartition était également similaire entre les bras de traitement.
L'analyse primaire combinée a montré la non-infériorité de l'association de dolutégravir et de rilpivirine par rapport au CAR, 95% des patients des deux bras ayant atteint le critère d'évaluation principal, à savoir un taux plasmatique d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 48, sur la base de l'analyse snapshot (Tableau 4).
Le critère d'évaluation principal ainsi que d'autres résultats (y compris les résultats selon d'importantes covariables initiales) pour les études combinées SWORD-1 et SWORD-2 sont présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé à la semaine 48 (analyse snapshot)

* Ajusté en fonction des facteurs de stratification au début de l'étude et évalué en utilisant une marge de non-infériorité de -8%.
† La non-infériorité du DTG + RPV par rapport au CAR chez la proportion de patients classés comme non répondeurs virologiques (ajustée en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion), a été démontrée avec une marge de non-infériorité de 4%.
N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
CAR = traitement antirétroviral en cours; DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine;
INI = inhibiteurs de l'intégrase; INNTI = inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse; IP = inhibiteurs de la protéase
Enfants et adolescents
On ne dispose pas de données issues d'études cliniques avec Juluca chez des enfants et des adolescents.