InteractionsJuluca contenant du dolutégravir et de la rilpivirine, les interactions connues pour chacun de ces principes actifs peuvent aussi se produire avec Juluca. Il n'existe pas d'interactions significatives entre le dolutégravir et la rilpivirine.
Influence de Juluca sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Influence du dolutégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le dolutégravir ne devrait pas influencer la pharmacocinétique de principes actifs qui sont des substrats des enzymes du cytochrome P450, de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) ou des transporteurs glycoprotéine P (Pgp), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bilt salt export pump), OATP (organic anion transporting polypeptide) 1B1, OATP1B3, OCT 1 (organic cation transporter), MRP 2 (Multidrug-Resistance-associated-Protein) ou MRP4.
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes du cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'UGT1A1 ou l'UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le Tableau 1).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux OAT1 (CI50: 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Le dolutégravir n'a toutefois pas eu d'influence importante in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT. Les interactions médicamenteuses dues à une inhibition des transporteurs OAT sont donc peu probables. Les effets de l'inhibition de l'OAT3 n'ont pas été étudiés in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
Influence de la rilpivirine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Il est peu probable que la rilpivirine administrée à une dose de 25 mg une fois par jour ait des effets cliniquement significatifs sur l'exposition aux principes actifs métabolisés par les enzymes du CYP.
Les interactions médicamenteuses sont présentées dans le Tableau 1.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Juluca
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes ou transporteurs peuvent théoriquement entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.
L'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la PGP peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le Tableau 1).
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat de l'OATP1B1, l'OATP1B3 ou l'OCT1 humains. Les principes actifs qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir.
Le dolutégravir ne doit pas être administré en même temps que des antiacides contenant des cations polyvalents. Il est recommandé de prendre Juluca au moins 4 heures avant ou 6 heures après la prise d'antiacides.
Les interactions médicamenteuses sont présentées dans le Tableau 1.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la rilpivirine
La rilpivirine est principalement métabolisée par le CYP3A. Par conséquent, les principes actifs qui induisent ou inhibent le CYP3A pourraient affecter la clairance de la rilpivirine (voir Pharmacocinétique). L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments inducteurs du CYP3A pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et donc réduire éventuellement l'effet thérapeutique de la rilpivirine. L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments inhibiteurs du CYP3A pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine.
L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments augmentant le pH gastrique pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et donc réduire éventuellement l'effet thérapeutique de la rilpivirine.
Les interactions médicamenteuses sont présentées dans le Tableau 1.
Médicaments allongeant l'intervalle QT
Les informations disponibles sur le risque d'interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les principes actifs qui entraînent un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme sont limitées. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir Propriétés/Effets). La prudence est recommandée lors de l'association de Juluca avec un médicament connu pour provoquer des torsades de pointes.
Les interactions établies et théoriques avec une sélection de substances antirétrovirales et non antirétrovirales sont présentées dans le Tableau 1. La liste ci-dessous des interactions médicamenteuses ne prétend pas être exhaustive. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et/ou le potentiel d'effets indésirables sévères ou de perte d'efficacité. Juluca n'est pas censé être utilisé avec d'autres principes actifs antirétroviraux contre le VIH-1 et les informations ne sont données qu'à titre de référence.
Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments
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Classe de principes actifs coadministrés
Principe actif
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Influence sur la concentration de dolutégravir, rilpivirine ou du principe actif coadministré*
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Remarque clinique
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Principes actifs antirétroviraux contre le VIH-1
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Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse: délavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine
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Dolutégravir ↓
Rilpivirine ↓ (↑ avec délavirdine)
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L'administration concomitante de Juluca et d'autres INNTI n'est pas recommandée.
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Inhibiteur de la protéase (IP):
atazanavir (ATV)
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Dolutégravir ↑
ASC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%
ATV ↔
Rilpivirine ↑
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L'atazanavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Inhibiteur de la protéase:
atazanavir/ritonavir (ATV/RTV)
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Dolutégravir ↑
ASC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
ATV ↔
RTV ↔
Rilpivirine ↑
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L'atazanavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Inhibiteur de la protéase:
tipranavir/ritonavir
(TPV/RTV)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 59%
Cmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
TPV ↔
RTV ↔
Rilpivirine ↑
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Le tipranavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine et diminuer les concentrations de dolutégravir. L'administration concomitante de Juluca et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.
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Inhibiteur de la protéase:
fosamprénavir/ritonavir (FPV/RTV)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 35%
Cmax ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
FPV ↔
RTV ↔
Rilpivirine ↑
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Le fosamprénavir/ritonavir diminue les concentrations plasmatiques de dolutégravir; mais cet effet n'a pas causé de diminution de l'efficacité dans les études de phase III (données limitées). Le fosamprénavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine. Chez les patients infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs de l'intégrase, d'autres associations doivent être utilisées dans la mesure du possible.
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Inhibiteur de la protéase:
lopinavir/ritonavir (LPV+RTV)†
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Dolutégravir ↔
ASC ↓ 4%
Cmax ↔
Cτ ↓ 6%
LPV ↔
RTV ↔
Rilpivirine ↑
ASC ↑ 52%
Cmax ↑ 29%
Cmin ↑ 74%
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L'administration concomitante de rilpivirine et de lopinavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine (inhibition des enzymes du CYP3A). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Inhibiteur de la protéase:
darunavir/ritonavir
(DRV+RTV)†
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
DRV ↔
RTV ↔
Rilpivirine ↑
ASC ↑ 130%
Cmax ↑ 79%
Cmin ↑ 178%
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L'administration concomitante de rilpivirine et de darunavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine (inhibition des enzymes du CYP3A). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse:
fumarate de ténofovir disoproxil†
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Dolutégravir ↔
ASC ↔
Cmax ↓3%
Cτ ↓ 8%
Effet du dolutégravir:
Ténofovir ↔
ASC ↑ 12%
Cmax ↑ 9%
Cτ ↑ 19%
Rilpivirine ↔
Effet de la rilpivirine: Ténofovir ↑
ASC ↑ 23%
Cmax ↑ 19%
Cmin ↑ 24%
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Le ténofovir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Autres principes actifs antiviraux
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Daclatasvir
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Dolutégravir ↔
ASC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔
Rilpivirine ↔
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Le daclatasvir ne devrait pas exercer d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Le dolutégravir n'a pas modifié les concentrations plasmatiques de daclatasvir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Autres principes actifs
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Dofétilide
Pilsicaïnide
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Effet du dolutégravir:
Dofétilide ↑
Pilsicaïnide ↑
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L'administration concomitante de Juluca et de dofétilide ou de pilsicaïnide est contre-indiquée en raison de la toxicité potentiellement fatale de concentrations élevées de dofétilide ou de pilsicaïnide.
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Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine)
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Fampridine ↑
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La coadministration de dolutégravir est susceptible de déclencher des convulsions causées par l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine en raison de l'inhibition du transporteur OCT2; cette co-administration n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de Juluca et de fampridine est contre-indiquée.
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Anticonvulsivants:
carbamazépine
oxcarbazépine
phénytoïne
phénobarbital
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Effet de la carbamazépine:
Dolutégravir ↓
ASC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%
Rilpivirine ↓
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Les inducteurs métaboliques peuvent fortement diminuer les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique. L'administration concomitante de Juluca et de ces inducteurs métaboliques est contre-indiquée.
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Préparations à base de plantes:
millepertuis (Hypericum
perforatum)
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Dolutégravir ↓
Rilpivirine ↓
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L'administration concomitante de Juluca et de produits contenant du millepertuis peut fortement diminuer les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique. L'administration concomitante de Juluca et de produits contenant du millepertuis est contre-indiquée.
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Inhibiteurs de la pompe à protons:
oméprazole†
lansoprazole
rabéprazole
pantoprazole
ésoméprazole
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Dolutégravir ↔
Rilpivirine (par l'oméprazole)
ASC ↓ 40%
Cmax ↓ 40%
Cmin ↓ 33%
Oméprazole (par la rilpivirine)
ASC ↓14%
Cmax ↓14%
Cmin NA
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Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent fortement diminuer les concentrations plasmatiques de rilpivirine, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique. L'administration concomitante de Juluca et d'inhibiteurs de la pompe à protons est contre-indiquée.
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Antagonistes des récepteurs H2:
famotidine†
cimétidine
nizatidine
ranitidine
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Dolutégravir ↔
Rilpivirine:
Prise de la famotidine 12 heures avant la rilpivirine
ASC ↓ 9%
Cmax ↔
Cmin NA
Prise de la famotidine 2 heures avant la rilpivirine
ASC ↓ 76%
Cmax ↓ 85%
Cmin NA
Prise de la famotidine 4 heures après la rilpivirine
ASC ↑ 13%
Cmax ↑ 21%
Cmin NA
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Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent fortement diminuer les concentrations plasmatiques de rilpivirine. Juluca doit être pris au moins 4 heures avant ou au moins 12 heures après la prise d'antagonistes des récepteurs H2.
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Antiacides (p.ex. hydroxyde d'aluminium-magnésium et/ou carbonate de calcium)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
C24 ↓ 74%
Rilpivirine ↓
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La prudence est de mise, car l'administration concomitante peut fortement diminuer les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique. Juluca doit être pris au moins 4 heures avant ou 6 heures après la prise d'antiacides.
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Suppléments de calcium ou de fer (non antiacides)
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Calcium: Dolutégravir ↓
ASC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
C24 ↓ 39%
Fer:
Dolutégravir ↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
C24 ↓ 56%
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Il est recommandé de prendre Juluca au moins 4 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments de calcium ou de suppléments de fer non antiacides, ou bien de les prendre ensemble avec un repas.
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Metformine
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Administration concomitante avec le dolutégravir:
Metformine ↑
ASC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
Administration concomitante avec la rilpivirine:
Metformine ↔
ASC ↔
Cmax ↔
Cmin NA
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L'administration concomitante de dolutégravir a augmenté les concentrations plasmatiques de metformine. Un ajustement de la dose de metformine doit être envisagé au début et à la fin d'une coadministration de Juluca et de metformine, afin de maintenir le contrôle de la glycémie.
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Rifampicine†
Rifapentine
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Dolutégravir ↓ (par la rifampicine)
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%
Rifampicine ↔
Rilpivirine ↓ (par la rifampicine)
ASC ↓ 80%
Cmax ↓ 69%
Cmin ↓ 89%
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La rifampicine et la rifapentine peuvent fortement diminuer les concentrations plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique. L'administration concomitante de Juluca et de rifampicine ou de rifapentine est contre-indiquée.
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Rifabutine
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Dolutégravir ↔
Rifabutine ↔
Rilpivirine (25 mg) ↓
ASC ↓ 42%
Cmax ↓ 31%
Cmin ↓ 48%
Rilpivirine (50 mg) ↔
(par rapport à 25 mg de rilpivirine seule)
ASC ↑ 16%
Cmax ↑ 43%
Cmin ↔
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La rifabutine a diminué les concentrations plasmatiques de rilpivirine. Lorsque Juluca est coadministré avec la rifabutine, une dose supplémentaire de 25 mg de rilpivirine par jour doit être prise en même temps que Juluca. Lorsque l'administration concomitante de rifabutine est arrêtée, il convient d'arrêter également la prise de la dose supplémentaire de 25 mg de rilpivirine.
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Dexaméthasone (systémique, sauf en cas d'administration d'une dose unique)
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Rilpivirine ↓
Dolutégravir ↔
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La dexaméthasone peut fortement diminuer les concentrations plasmatiques de rilpivirine, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique. L'administration concomitante de Juluca et de dexaméthasone est contre-indiquée, sauf en cas d'administration d'une dose unique. Des alternatives doivent être envisagées, en particulier en cas d'utilisation à long terme.
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Contraceptifs oraux
(éthinylestradiol [EE] et norelgestromine [NGMN])
Noréthindrone
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Effet du dolutégravir:
EE ↔
ASC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
Cτ ↑ 2%
Effet du dolutégravir:
NGMN ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 7%
Effet de la rilpivirine:
EE ↔
ASC ↔
Cmax ↑ 17%
Cmin ↔
Effet de la rilpivirine:
Noréthindrone ↔
ASC ↔
Cmax ↔
Cmin ↔
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L'association dolutégravir/rilpivirine n'a pas entraîné de modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol et de norelgestromine/noréthindrone. Aucun ajustement de la dose des contraceptifs oraux n'est nécessaire en cas de coadministration avec Juluca.
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Méthadone
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Effet du dolutégravir:
Méthadone ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%
Effet de la rilpivirine:
Méthadone ↓
ASC ↓ 16%
Cmax ↓ 14%
Cτ ↓ 22%
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L'association dolutégravir/rilpivirine n'a pas entraîné de modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques de méthadone. Aucun ajustement de la dose de méthadone n'est nécessaire en cas de coadministration avec Juluca. Toutefois, une surveillance clinique est recommandée, car le traitement d'entretien par la méthadone doit éventuellement être ajusté chez certains patients.
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Antimycosiques azolés:
kétoconazole†
fluconazole
itraconazole
posaconazole
voriconazole
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Dolutégravir ↔
Rilpivirine (par le kétoconazole)
ASC ↑ 49%
Cmax ↑ 30%
Cmin ↑ 76%
Kétoconazole (par la rilpivirine)
ASC ↓ 24%
Cmax ↔
Cmin ↓ 66%
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Les antimycosiques azolés peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Clarithromycine
Érythromycine
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Dolutégravir ↔
Rilpivirine ↑
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La clarithromycine et l'érythromycine peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Des alternatives doivent si possible être envisagées, par exemple l'azithromycine.
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* Lorsque des paramètres pharmacocinétiques figurent dans ce tableau, l'interaction entre le dolutégravir et/ou la rilpivirine et le principe actif respectif a été évaluée dans une étude clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles prédites.
† Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose de rilpivirine supérieure à celle recommandée afin de mesurer l'effet maximal sur le médicament administré simultanément.
Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = diminution; ↔ = aucune modification significative; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax = concentration maximale observée, Cmin = concentration minimale observée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration; NA=non évaluée
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