Données précliniques

Mutagénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des cultures de bactéries et de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs.
Les études de clastogénicité réalisées in vitro avec la rilpivirine dans le test de mutation inverse (Ames), dans le test d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains et dans le test sur le lymphome de souris, ont été négatives, en présence et en l'absence de système d'activation métabolique. La rilpivirine n'a pas induit de lésion des chromosomes in vivo dans le test du micronoyau chez la souris.
Carcinogénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
La carcinogénicité potentielle de la rilpivirine a été étudiée durant une période allant jusqu'à 104 semaines chez la souris et le rat après administration orale par sonde. Les souris ont reçu des doses quotidiennes de 20, 60 et 160 mg/kg/jour et les rats, des doses de 40, 200, 500 et 1500 mg/kg/jour. Une augmentation de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires a été observée tant chez la souris que chez le rat. Une augmentation de l'incidence des adénomes et/ou des carcinomes folliculaires de la thyroïde a été observée chez le rat. L'administration de rilpivirine n'a pas provoqué d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres modifications néoplasiques bénignes ou malignes chez la souris et le rat. Les événements hépatocellulaires observés chez la souris et le rat sont considérés comme spécifiques aux rongeurs et associés à l'induction des enzymes hépatiques. Un tel mécanisme n'existant pas chez l'être humain, ces tumeurs ne jouent pas de rôle dans l'utilisation chez l'être humain. Les événements folliculaires sont considérés comme spécifiques au rat et associés à une augmentation de la clearance de la thyroxine, et ne jouent donc pas de rôle dans l'utilisation chez l'être humain. Aux plus faibles doses testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques à la rilpivirine (sur la base de l'ASC) ont été 21 fois (souris) et 3 fois (rat) supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose recommandée (25 mg une fois par jour).
Toxicité sur la reproduction
Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (correspondant à 33 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg, sur la base de l'ASC).
Chez le rat, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé après l'administration de doses de rilpivirine atteignant jusqu'à 400 mg/kg/jour (dose ayant été associée à une toxicité maternelle). Cette dose équivaut à une exposition environ 40 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.
L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (correspondant à 37,9 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg, sur la base de l'ASC) n'a engendré ni toxicité maternelle, ni toxicité sur le développement, ni tératogénicité.
L'administration orale de dolutégravir à des lapines gravides du 6e au 18e jour de gestation, jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 0,56 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg, sur la base de l'ASC) n'a engendré ni toxicité sur le développement ni tératogénicité. Chez le lapin, une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, diminution de la prise de poids) a été observée à la dose de 1000 mg/kg (correspondant à 0,56 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg, sur la base de l'ASC).
Les expérimentations animales n'ont pas montré de toxicité embryonnaire ou fœtale importante, ni d'effets sur la fonction de reproduction, induits par la rilpivirine. La rilpivirine ne s'est pas avérée tératogène chez le rat et le lapin. L'exposition au NOAEL (No Observed Adverse Effects Levels) embryofœtal a été 15 fois supérieure chez le rat et 70 fois supérieure chez le lapin à l'exposition humaine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour. Une étude du développement prénatal et postnatal chez le rat a montré que la rilpivirine n'a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant la lactation ou après l'arrêt de celle-ci, lorsque les mères ont reçu une dose atteignant jusqu'à 400 mg/kg/jour.
Toxicité juvénile
Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, le dolutégravir à la dose de 75 mg/kg/jour a été mortel pour 2 animaux pendant l'allaitement. La prise de poids moyenne chez les animaux de ce groupe était réduite pendant l'allaitement et est restée réduite après le sevrage chez les femelles pour toute la durée de l'étude. L'exposition systémique au dolutégravir à cette dose était environ 17 à 20 fois plus élevée (sur la base de l'ASC) que l'exposition recommandée en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les animaux juvéniles en comparaison avec les animaux adultes. La sensibilité accrue au dolutégravir chez les très jeunes animaux peut s'expliquer par une réduction de la clairance du dolutégravir chez les jeunes animaux.
Études pharmacologiques et/ou toxicologiques chez l'animal
L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études sur la toxicité chronique avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe à des doses produisant des expositions systémiques environ 30 fois et 1,2 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg, sur la base de l'ASC. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) est vraisemblablement imputable à la voie d'administration orale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2 pour cette forme de toxicité. L'intolérance GI chez le singe est apparue à une dose correspondant à 30 fois la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant une personne d'un poids de 50 kg) et 11 fois la dose humaine équivalente en mg/m2 pour une dose clinique totale de 50 mg par jour.
Des expérimentations animales sur la toxicité de la rilpivirine ont été réalisées chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe cynomolgus. Les organes et systèmes cibles de la toxicité ont été la corticosurrénale et la biosynthèse des stéroïdes y étant reliée (souris, rat, singe cynomolgus), les organes de reproduction (souris femelle, chien mâle et femelle), le foie (souris, rat, chien), la thyroïde et l'hypophyse (rat), le rein (souris, chien), le système hématopoïétique (souris, rat, chien) et le système de la coagulation (rat).