Propriétés/Effets

Code ATC
B01AX07
Mécanisme d'action
Le caplacizumab est un «nanobody» bivalent humanisé composé de deux éléments constitutifs humanisés identiques (PMP12A2hum1), reliés génétiquement par un peptide de liaison à trois alanines, ciblant le domaine A1 du facteur Willebrand et inhibant son interaction avec les plaquettes. Ainsi, le caplacizumab prévient l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand de haut poids moléculaire, caractéristique du PTTa. Il affecte également l'élimination du facteur Willebrand, entraînant ainsi des diminutions transitoires des taux d'antigène totaux du facteur Willebrand et une diminution concomitante des taux de facteur VIII:C pendant le traitement.
Pharmacodynamique
Inhibition de la cible
L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'inhibition de la cible a été évalué en utilisant deux biomarqueurs de l'activité du facteur Willebrand: l'agrégation plaquettaire induite par la ristocétine (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) et le cofacteur de la ristocétine (RICO). L'inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand par le caplacizumab est indiquée par des taux de RIPA et de RICO chutant respectivement en dessous de 10 % et de 20 %. Toutes les études cliniques menées avec le caplacizumab ont démontré des diminutions rapides des taux de RIPA et/ou de RICO après le début du traitement, avec un retour aux taux initiaux dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement. La dose sous-cutanée de 10 mg chez les patients ayant un PTTa a induit une inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand, mise en évidence par des taux de RICO < 20 % pendant toute la période de traitement.
Élimination de la cible
L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'élimination de la cible a été mesuré en utilisant comme biomarqueur l'antigène du facteur Willebrand et l'activité de coagulation du facteur VIII (facteur VIII:C). Après administration répétée de caplacizumab, une diminution de 30 à 50 % des taux d'antigène du facteur Willebrand a été observée dans les études cliniques, atteignant un pic dans les 1 à 2 jours suivant le traitement. Le facteur Willebrand agissant comme un transporteur du facteur VIII, des taux réduits d'antigène du facteur Willebrand ont entraîné une réduction similaire des taux de facteur VIII:C. Les taux réduits d'antigène du facteur Willebrand et de FVIII:C étaient transitoires et sont revenus aux taux initiaux dès l'arrêt du traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du caplacizumab chez l'adulte ayant connu un épisode de PTTa ont été établies dans 2 études randomisées et contrôlées, l'étude de phase III ALX0681-C301 «HERCULES» et l'étude de phase II ALX-0681-2.1/10 «TITAN», et une étude de suivi prospective ALX0681-C302 («Post-HERCULES»), pour les patients ayant terminé l'étude ALX0681-C301.
Efficacité clinique
Étude ALX0681-C301
Dans cette étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, des patients présentant un épisode de PTTa ont été randomisés selon le ratio 1:1 pour recevoir soit le caplacizumab soit un placebo en plus d'échanges plasmatiques quotidiens et d'un traitement immunosuppresseur. Les patients ont reçu une injection intraveineuse unique en bolus de 10 mg de caplacizumab ou de placebo avant le premier échange plasmatique de l'étude. Cette injection intraveineuse a été suivie d'injections sous-cutanées quotidiennes de 10 mg de caplacizumab ou de placebo à l'issue de chaque échange plasmatique durant la période de traitement par échanges plasmatiques quotidiens ainsi que les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente (indiquant un risque imminent de récidive), le traitement pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, en plus d'une optimisation du traitement immunosuppresseur. Si une récidive survenait sous traitement par le médicament à l'étude, les patients pouvaient recevoir le caplacizumab en ouvert. Ils étaient de nouveau traités pendant la période des échanges plasmatiques quotidiens, puis les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente, le traitement en ouvert par le caplacizumab pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, en plus d'une optimisation du traitement immunosuppresseur. Les patients ont été suivis pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. En cas de récidive au cours de la période de suivi (c.-à-d. après que l'ensemble du traitement par le médicament à l'étude a été arrêté), le traitement par le médicament à l'étude n'était pas réinstauré et la récidive devait être traitée conformément à la prise en charge standard.
Dans cette étude, 145 patients présentant un épisode de PTTa ont été randomisés (72 dans le groupe caplacizumab et 73 dans le groupe placebo). Les patients étaient âgés de 18 à 79 ans et l'âge moyen était de 46 ans. La moitié des patients présentaient leur premier épisode de PTTa. Les caractéristiques de la maladie à l'entrée dans l'étude étaient typiques d'un PTTa.
La durée médiane de traitement par caplacizumab pendant la période en double aveugle était de 35 jours.
Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction statistiquement significative du temps de réponse plaquettaire (p < 0,01)). Les patients traités par caplacizumab avaient une probabilité 1,55 fois supérieure d'obtenir une normalisation du taux de plaquettes à tout moment, comparativement aux patients traités par placebo.
Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction de 74 % du critère composite correspondant au pourcentage de patients dont le décès était lié au PTTa (0/72; placebo 3/73), ou qui présentaient une exacerbation de PTTa (3/72; placebo 28/73) ou au moins un épisode thromboembolique majeur (6/72; placebo 6/73) (p < 0,0001). Il n'y a pas eu de décès dans le groupe caplacizumab et 3 décès ont été rapportés dans le groupe placebo pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.
La proportion de patients présentant une récidive de PTTa (exacerbation ou rechute) dans la période globale de l'étude (y compris la période de suivi de 28 jours après l'arrêt du traitement par le médicament à l'étude) était inférieure de 67 % dans le groupe caplacizumab (9/72; rechute 6/72) par rapport au groupe placebo (28/73; rechute 0/73) (p < 0,001).
Aucun patient traité dans le bras caplacizumab (0/72) n'a été réfractaire au traitement (défini comme l'absence de doublement du nombre de plaquettes après 4 jours de traitement standard et un taux de LDH élevé) comparativement à 3 patients du groupe placebo (3/73).
Le traitement par caplacizumab a diminué le nombre moyen de jours d'échange plasmatique, le volume de plasma utilisé, la durée moyenne du séjour en unités de soins intensifs et la durée moyenne d'hospitalisation pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.
Voir le tableau ci-dessous.

N: nombre de patients évalués; ET: écart-type
Étude ALX0681-C302
L'étude post-HERCULES était une étude pour évaluer les résultats à long terme ainsi que la sécurité et l'efficacité de l'utilisation répétée de caplacizumab chez les patients ayant présenté une récidive de PTTa.
Les évaluations de la population Efficacité intention d'observer (ITO) ont comparé le groupe de patients qui n'ont jamais reçu de caplacizumab dans l'étude parent (N = 29) avec ceux qui ont été randomisés pour caplacizumab dans l'étude parent et n'ont pas connu de récidive de PTTa dans HERCULES ou avant l'étude post-HERCULES (N=49). Dans la population d'Efficacité ITO, un pourcentage plus faible de patients ayant signalés des événements liés au PTTa (c.-à-d. décès lié au PTTa, récidive du PTTa ou au moins un événement thromboembolique majeur) dans le groupe ayant reçu du caplacizumab dans l'étude parent (4 [8,2 %] patients) par rapport au groupe qui a reçu le traitement standard dans l'étude parent (11 [37,9 %] patients). Voir le tableau ci-dessous.

** La majorité des événements thromboemboliques majeurs étaient des récidives de PTTa
Résultat et durée de la récidive du PTTa
Dans la population en récidive (ayant connu au moins 1 récidive en Post-HERCULES), 19 patients avaient au moins 1 récidive de PTTa. Au total, 13 patients ont eu une 1ère récidive traitée par caplacizumab. Parmi ceux-ci, 6 patients ont eu une 2e récidive qui ont été traités par caplacizumab, dont un patient qui avait eu 8 récidives. 9 patients ont eu une utilisation répétée du caplacizumab au cours de l'étude post-HERCULES, tous rétablis.
Étude OBS17325 (enfants et adolescents)
L'efficacité du caplacizumab a été évaluée chez 30 patients (≤18 ans) ayant un PTTa, dans le cadre d'une étude de suivi rétrospective. L'âge médian au début du traitement était de 15 ans (tranche d'âge: 2 à 18 ans). La majorité des patients (70 %) avait plus de 12 ans au moment du diagnostic de PTTa. Le poids médian était de 72,4 kg (fourchette: 9 à 130 kg), et la majorité des patients (83,3 %) avait plus de 12 ans ou pesait ≥40 kg au début du traitement par caplacizumab. La durée médiane de l'étude était de 0,31 an. La durée médiane du traitement par caplacizumab était de 31 jours. Sur les 30 patients, 29 ont été traités par échanges plasmatiques, qui ont été entamés après le début du traitement par caplacizumab. Chez ces patients, la durée médiane du traitement par échanges plasmatiques était de 6 jours. La plupart des patients (90,0 %) recevait au début du traitement une dose de caplacizumab de 10 mg/jour.
Les critères d'efficacité principaux englobaient la rémission clinique, la réponse clinique, la maladie réfractaire, la récidive de la maladie, le temps de réponse plaquettaire et la normalisation des marqueurs de lésion organique.
L'étude de suivi rétrospective a montré l'efficacité du caplacizumab dans la population pédiatrique, démontrée par un taux de réponse clinique élevé de 96,7 % (29/30), un taux de rémission clinique de 80,0 % (24/30) et un taux de récidive faible de 6,7 % (2/30). Le délai médian du temps de réponse plaquettaire (taux de plaquettes ≥150×109/l avec la configuration ultérieure des échanges plasmatiques quotidiens dans les 5 jours) était de 5 jours. Le délai médian de normalisation du déshydrogénase lactate et de la créatinine était respectivement de 2 jours et de 1 jour. Chez les patients chez qui l'activité ADAMTS13 de référence a été déterminée, tous (28/28) ont obtenu une activité ADAMTS13 ≥20 %, 92,9 % (26/28) d'entre eux ayant atteint une valeur ≥50 % pendant la période de l'étude. La majorité des patients a atteint cette valeur dans le cadre du traitement concomitant de la PTTa par corticostéroïdes (26/30) ou rituximab (25/30).
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques dans un milieu clinique proche du cabinet étaient conformes à celles observées chez les patients adultes dans le cadre d'étude cliniques contrôlées.
Immunogénicité
Pour les patients traités par caplacizumab, des anticorps anti-médicament (AAM) apparus sous traitement ont été détectés chez 8,6% des patients dans TITAN, 3,1% des patients dans HERCULES et 10,7% des patients dans les études Post-HERCULES. Pour les études HERCULES et Post-HERCULES, les AAM apparus sous traitement ont été caractérisées comme ayant un potentiel neutralisant chez 4,1% et 2,7% des patients, respectivement. Il n'y a pas eu d'impact observé sur l'efficacité ou la sécurité clinique en raison de l'immunogénicité.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Cablivi chez des adolescents de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg est étayée par les données d'une étude de suivi rétrospective et par des données de modélisation et de simulation pharmacocinétiques/pharmacodynamiques.Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations sur l'emploi chez les enfants et les adolescents et «Pharmacocinétique» pour les résultats des études de modélisation et de simulation chez les patients pédiatriques, ainsi que «Effets indésirables» et «Efficacité clinique» pour les résultats dans le cadre d'une étude de suivi rétrospective chez des patients pédiatriques.