Propriétés/Effets

Code ATC
L01EC03
Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéines kinases.
Mécanisme d'action
L'encorafenib est une petite molécule inhibitrice compétitive de l'ATP, puissante et hautement sélective de la kinase RAF. La concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'encorafenib par rapport aux enzymes BRAF V600E, BRAF et CRAF était respectivement de 0,35, 0,47 et 0,30 nM. La demi-vie de dissociation de l'encorafenib était > 30 heures et s'est traduite par une inhibition prolongée de pERK. L'encorafenib inhibe la voie de signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules tumorales exprimant différentes formes mutées de la kinase BRAF (V600E, D et K). L'encorafenib n'inhibe pas la voie de signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules présentant un BRAF de type sauvage.
Pharmacodynamique
In vitro et in vivo, l'encorafenib inhibe spécifiquement la prolifération cellulaire des mélanomes exprimant les mutations BRAF V600E, D et K et des cancers colorectaux exprimant la mutation BRAF V600E. In vivo, l'encorafenib a démontré sa capacité à inhiber pERK, pMEK et prévenir la croissance tumorale dans de nombreux modèles de xénogreffes chez des souris nudes.
Encorafenib en association au binimetinib
L'encorafenib et le binimetinib (un inhibiteur de MEK, voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» de l'information professionnelle du binimetinib) inhibent tous deux la voie de signalisation MAPK ce qui se traduit par une activité anti-tumorale accrue. En outre, l'association de l'encorafenib et du binimetinib a permis de prévenir l'émergence d'une résistance au traitement dans des xénogreffes de mélanomes humains porteurs de la mutation BRAF V600E in vivo.
Association avec le cétuximab
L'un des principaux mécanismes de résistance du CCR exprimant la mutation BRAF aux inhibiteurs du gène RAF a été identifié comme la réactivation du récepteur EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) avec contournement de la transduction du signal via la mutation BRAF. Une amélioration de l'efficacité antitumorale a été démontrée avec les associations d'un inhibiteur de BRAF, par exemple l'encorafenib, et d'agents ciblant le récepteur EGFR, par exemple le cétuximab, dans des modèles non cliniques.
Efficacité clinique
Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600
L'efficacité de l'encorafenib associé au binimetinib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (étude CMEK162B2301) chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 E ou K mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome cutané histologiquement confirmé ou un mélanome histologiquement confirmé avec une tumeur primitive inconnue; les patients atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus de l'étude. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
Les patients de l'étude ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour plus le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour (Combo 450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo 450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (Blinded Independent Review Committee, BIRC). La SSP évaluée par les médecins-investigateurs (évaluation des médecins-investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. D'autres critères d'évaluation secondaires pour les tests séquentiels hiérarchisés (voir ci-dessous) comprenaient la SSP sous Combo 450 comparé à Enco 300, ainsi que la survie globale (SG) sous Combo 450 comparé au vemurafenib.
Le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DR) tels qu'ils étaient évalués par le BIRC étaient également d'autres critères d'évaluation secondaires, mais ils ne faisaient pas partie des tests séquentiels hiérarchisés.
La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1), et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie non résécable ou métastatique (oui vs non).
L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58% étaient des hommes, 90% de type caucasien et 72% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95%) et étaient de stade IVM1c (64%); 27% des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH) et 45% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5% avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5%) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de «points de contrôle» (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab); la fréquence était comparable dans les trois bras de l'étude.
À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) < 0,0001].
Les patients traités par Combo 450 ont également présenté une augmentation des autres critères d'efficacité par rapport aux patients traités par vemurafenib, en particulier le taux de réponse global selon le BIRC [63,0% (IC à 95% 55,8; 69,9) vs 40,3% (IC à 95% 33,3; 47,6)], et la DR médiane selon le BIRC [16,6 mois (IC à 95% 12,2; 20,4) vs 12,3 mois (IC à 95% 6,9; 16,9)].
Les patients traités par Combo 450 avaient également une SSP médiane plus longue selon le BIRC que les patients traités par encorafenib utilisé seul [SSP médiane 14,9 vs 9,6 mois; HR 0,75 (IC à 95% 0,56; 1,00); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) = 0,0256]. En raison des tests séquentiels hiérarchisés, et la comparaison de la SSP entre Combo 450 et l'encorafenib utilisé seul n'ayant pas atteint un niveau de signification statistique, toutes les comparaisons ci-après sont de nature descriptive.
Une analyse intermédiaire de la SG dans le cadre de l'étude CMEK162B2301 (7 novembre 2017) a démontré une amélioration de la SG dans le bras Combo 450 par rapport au vemurafenib, avec une diminution du risque de décès estimée à 39% pour les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [HR 0,61 (IC à 95% 0,47; 0,79)], SG médiane 33,6 mois (IC à 95% 24,4; 39,2) et 16,9 mois (IC à 95% 14,0; 24,5). Les estimations des taux de SG à 12 et 24 mois étaient les suivantes: 75,5% (IC à 95% 68,8; 81,0) et 57,6% (IC à 95% 50,3; 64,3) pour Combo 450; 63,1% (IC à 95% 55,7; 69,6) et 43,2% (IC à 95% 35,9; 50,2) pour le vemurafenib.
Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement de suivi par des inhibiteurs de «point de contrôle», principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4% du bras Combo 450, 36,1% du bras encorafenib, 39,8% du bras vemurafenib).
L'analyse finale de la SG de l'étude CMEK162B2301 (date de référence: 31. mars 2023) était conforme aux résultats de l'analyse intermédiaire [HR 0,67 (IC 95%: 0,53; 0,84) avec une survie globale médiane de 33,6 mois (IC 95%: 24,4; 39,2) contre 16,9 mois (IC 95%: 14,0; 24,5)]; le nombre d'événements à la date de référence était de 72,4% dans le bras combo 450 et de 77% dans le bras vémurafénib. Les patients du bras encorafénib ont atteint une survie globale médiane de 23,5 mois (IC 95%: 19,6; 33,6) au moment de l'analyse finale de l'OS; le nombre d'événements à la date de référence était de 64,4%.
Électrocardiographie
Aucune étude approfondie de l'intervalle QT visant à évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par l'encorafenib n'a été conduite. Globalement les résultats d'une analyse des études poolées portant sur l'administration de l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour indiquent que l'encorafenib peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc et une augmentation de la fréquence cardiaque.
Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms dans le groupe traité par l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour était de 0,7% (2/268). Un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 4,9% des patients (13/268) dans le groupe encorafenib plus binimetinib (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Cancer colorectal métastatique exprimant la mutation BRAF V600E – Étude ARRAY-818-302
L'encorafenib en association au cétuximab a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Les patients admissibles dans l'étude devaient être atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant la mutation BRAF V600E qui avait progressé après 1 ou 2 traitements antérieurs. Les patients recrutés pouvaient recevoir du cétuximab selon le statut mutationnel RAS de leur tumeur conformément à l'autorisation approuvée localement. Les patients ne devaient pas avoir été déjà traités par des inhibiteurs RAF, des inhibiteurs MEK ou des inhibiteurs EGFR. La randomisation a été stratifiée selon l'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), l'utilisation antérieure d'irinotécan et la source de cétuximab.
Au total 665 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir l'encorafenib 300 mg administré par voie orale une fois par jour en association au cétuximab à une posologie conformément à l'information professionnelle (n = 220), ou l'encorafenib 300 mg administré par voie orale une fois par jour en association au binimetinib 45 mg administré par voie orale deux fois par jour et au cétuximab à une posologie conformément à l'information professionnelle (dose initiale de 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 une fois par semaine) (n = 224) ou un traitement de contrôle (irinotécan en association au cétuximab ou irinotécan/5-fluorouracil/acide folinique (FOLFIRI) en association au cétuximab, n = 221). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Les critères d'évaluation en termes d'efficacité étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse globale (TRG), tels qu'évalués par un comité indépendant de revue centralisée en aveugle (BIRC), comparant l'encorafenib 300 mg en association au cétuximab par rapport au traitement contrôle. Les autres mesures de l'efficacité sont résumées dans le tableau 4 ci-dessous.
L'âge médian des patients était de 61 ans (de 26 à 91), 47% étaient des hommes et 83% étaient de race blanche. 51% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion et 51% avaient préalablement reçu de l'irinotécan. 46,8% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion.
La durée médiane d'exposition était de 3,2 mois chez les patients recevant l'encorafenib 300 mg en association au cétuximab et de 1,4 mois chez les patients traités par irinotécan/cétuximab ou FOLFIRI/cétuximab (bras contrôle). Chez les patients traités par l'association d'encorafenib 300 mg et de cétuximab, la dose-intensité relative (RDI) médiane était de 98% pour l'encorafenib et de 93,5% pour le cétuximab. Dans le bras contrôle, la RDI médiane était de 85,4% pour le cétuximab, de 75,7% pour l'irinotécan, et dans le sous-groupe de patients ayant reçu de l'acide folinique et du 5-fluorouracil, la RDI médiane était de 75,2% et 75%, respectivement.
Une amélioration statistiquement significative de la SG, du TRG et de la SSP a été démontrée avec l'encorafenib 300 mg en association au cétuximab par rapport au traitement contrôle. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau 4.
Les résultats d'efficacité basés sur l'évaluation de l'investigateur étaient concordants avec l'évaluation centrale indépendante.
Tableau 4: Étude ARRAY-818-302: Résultats d'efficacité

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; HR = Hazard ratio (rapport des risques instantanés); TRG = taux de réponse globale; SG = survie globale; RP = réponse partielle; MS = maladie stable; TCM: taux de contrôle de la maladie (RC + RP + MS + non-réponse complète (non-RC)/non-Progression de la maladie (non-PM); Non-RC/non-PM s'applique uniquement aux patients avec maladie non mesurable qui n'ont pas atteint la RC ou n'ont pas de PM)
a Phase III randomisée, set d'analyse complète
b Stratifié par IP ECOG, source du cétuximab et utilisation préalable d'irinotécan au moment de la randomisation
c IC répété dérivé des bornes de Lan DeMets O'Brien-Fleming associées à la fraction d'information observée à l'analyse intermédiaire
d Unilatéral
e Parmi les 331 premiers patients randomisés
f Méthode de Clopper-Pearson
g Test Cochran Mantel-Haenszel
h Valeur nominale de p
Électrophysiologie cardiaque
Dans l'analyse de tolérance de l'étude de phase 3 (ARRAY-818-302) dans l'indication du cancer colorectal, l'incidence d'un nouvel allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms était de 3,2% (7/216). Un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 8,8% des patients (19/216) dans le groupe encorafenib + cétuximab (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).