Interactions

Effets de l'encorafenib sur d'autres médicaments
Des études in vitro ont démontré que l'encorafenib est un inhibiteur réversible relativement puissant des UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4/5, ainsi qu'un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A4. L'encorafenib a activé les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4 dans les hépatocytes primaires humains.
L'administration de doses répétées d'encorafenib 450 mg une fois par jour et de binimetinib 45 mg deux fois par jour chez des patients atteints de mélanome avec une dose unique d'un cocktail de substrats sondes des CYP a réduit l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4) de 82 % et la Cmax de 74 %. Cela a diminué l'ASC d'oméprazole (substrat du CYP2C19) de 17 % et n'a pas modifié la Cmax et a augmenté l'ASC de la caféine (substrat du CYP1A2) de 27 % et la Cmax de 13 %. Ces résultats indiquent une forte induction du CYP3A4, une légère inhibition du CYP1A2 et aucun impact sur la pharmacocinétique des substrats du CYP2C19. En raison de données limitées dans l'urine des patients, une forte interaction avec le CYP2C9 est peu probable.
Une dose unique d'encorafenib 450 mg et de binimetinib 45 mg a réduit l'ASC et la Cmax du bupropion (substrat du CYP2B6) de ≤25 %. L'administration répétée d'encorafenib 450 mg par jour et de binimetinib 45 mg deux fois par jour a réduit l'ASC et la Cmax du bupropion de ≤26 % et a augmenté l'ASC du métabolite actif hydroxybupropion de 49 %, indiquant une légère induction du CYP2B6.
L'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 tels que la ciclosporine, le fentanyl et le sirolimus peut entraîner une hausse de la toxicité ou une perte de l'efficacité de ces substances (contraceptifs hormonaux p. ex.). Si la co-administration de susbtrats du CYP3A4 à index thérapeutique étroit ne peut être évitée, ajuster la dose de ces substrats conformément à leur RCP approuvé.
L'encorafenib a mis en évidence in vitro une inhibition du CYP2B6. Les substrats du CYP2B6 ayant une marge thérapeutique étroite (tels que le cyclophosphamide) doivent être utilisés avec précaution.
L'encorafenib est un inhibiteur réversible, relativement puissant, de l'UGT1A1. Les substrats de l'UGT1A1 (tels que l'atorvastatine, le dolutégravir et le raltégravir) doivent être utilisés avec précaution.
Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence au niveau de l'exposition au binimetinib n'a été observée lors de l'administration concomitante du binimetinib, qui est un substrat de l'UGT1A1, et de l'encorafenib.
L'encorafenib est un inhibiteur de l'OATP1B1, l'OATP1B3 et/ou de la BCRP. L'administration répétée d'encorafenib à 450 mg une fois par jour et de binimetinib à 45 mg deux fois par jour avec une dose unique de rosuvastatine (un substrat d'OATP1B1, OATP1B3 et BCRP) a augmenté la Cmax de la rosuvastatine de 2,7 fois et l'ASC de 1,6 fois, indiquant une légère inhibition des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et/ou BCRP. La coadministration de l'encorafenib avec les substrats OATP1B1, OATP1B3 et/ou BCRP peut entraîner une augmentation des concentrations.
In vitro, l'encorafenib a inhibé le transporteur hépatique OCT1, mais il est peu probable qu'il soit un inhibiteur cliniquement efficace. Selon des études réalisées in vitro, il est possible que l'encorafenib inhibe les transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3 et les transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3 à des concentrations cliniques.
L'utilisation concomitante de substrats des transporteurs OCT2 (metformine p. ex.), OAT1 et OAT3 (méthotrexate p. ex.), des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3 (rosuvastatine, atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, simvastatine p. ex.) et du BCRP (sulfasalazine p. ex.) doit être effectuée avec précaution.
Effets d'autres médicaments sur l'encorafenib
L'encorafenib est principalement métabolisé par CYP3A4, CYP2C19 et CYP2D6. In vitro, CYP3A4 s'est avérée être la principale enzyme contribuant à la clairance oxydative totale de l'encorafenib dans les microsomes hépatiques humains (~83,3%), suivie par CYP2C19 et CYP2D6 (respectivement, ~16,0% et 0,71%).
L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 puissants (posaconazole) et modérés (diltiazem) avec des doses uniques d'encorafenib a entraîné une augmentation de l'exposition totale (ASC multipliée par 3 et 2 resp.) et une augmentation du pic d'exposition (Cmax accrue de 68,3% et 44,6% resp.) par rapport à l'encorafenib utilisé seul.
L'administration concomitante d'encorafenib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée en raison de l'exposition accrue à l'encorafenib et de l'augmentation possible de la toxicité. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comprennent entre autres le ritonavir, l'itraconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole et le jus de pamplemousse. L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être effectuée avec précaution. Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comprennent entre autres l'amiodarone, l'érythromycine, le fluconazole, le diltiazem, l'amprénavir et l'imatinib.
Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 est jugée nécessaire, il convient de surveiller attentivement les patients pour évaluer la sécurité et la tolérance de l'encorafenib.
L'administration de doses répétées d'encorafenib 450 mg une fois par jour et de binimetinib 45 mg deux fois par jour chez des patients atteints de mélanome traités par le modafinil, un inducteur modéré du CYP3A4, a diminué l'ASC à l'état d'équilibre de l'encorafenib de 24 % et la Cmax de 20 %, par rapport à l'encorafenib seul.
L'administration concomitante d'encorafenib et d'un inducteur puissant du CYP3A4 n'a pas été évaluée dans le cadre d'études cliniques; cependant, une réduction de l'exposition à l'encorafenib est probable et risquerait d'en compromettre l'efficacité. Les inducteurs puissants du CYP3A4 comprennent entre autres la carbamazépine, la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis. L'utilisation d'autres substances dépourvues de propriétés inductrices du CYP3A ou dotées de propriétés inductrices modérées doit être envisagée.
L'encorafenib est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp), qui est un transporteur. L'effet d'un inhibiteur de P-pg sur la pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudié.
Des études in vitro sur l'implication de plusieurs familles de transporteurs hépatiques qui contribuent à l'absorption (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 et OATPB1) ont été réalisées à l'aide d'inhibiteurs des transporteurs concernés. Les données indiquent que les transporteurs hépatiques contribuant à l'absorption ne sont pas impliqués dans l'absorption de l'encorafenib dans les hépatocytes primaires humains.
Aucune interaction médicamenteuse n'a été observée entre l'encorafenib et le cétuximab lors de l'administration de la dose recommandée de 300 mg d'encorafenib associé au cétuximab (posologie conformément à l'information professionnelle: dose initiale de 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 une fois par semaine).