Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'encorafenib a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant des tumeurs solides, y compris des mélanomes cutanés avancés et non résécables ou métastatiques, porteurs d'une mutation BRAF V600E ou K et chez des patients adultes atteints de cancers colorectaux métastatiques.
Absorption
Après administration, l'encorafenib est rapidement absorbé avec un Tmax médian de 1,5 à 2 heures. Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, au moins 86% de la dose d'encorafenib ont été absorbés. L'administration d'une dose unique de 100 mg d'encorafenib avec un repas riche en matières grasses et en calories a fait baisser la concentration maximale (Cmax) de 36%, alors que l'aire sous la courbe (ASC) n'a pas changé. Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains a indiqué que l'ampleur de l'exposition à l'encorafenib n'était pas altérée en présence d'un agent modifiant le pH gastrique (rabéprazole).
Distribution
L'encorafenib est modérément lié (86,1%) aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, le rapport de concentration sang-plasma moyen (ET) est de 0,58 (0,02) et le volume apparent de distribution (Vz/F) moyen (CV en%) de l'encorafenib est de 226 l (32,7%).
Métabolisme
Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, le métabolisme s'est révélé la principale voie de la clairance pour l'encorafenib (environ 88% de la dose radioactive récupérée). La principale réaction de biotransformation de l'encorafenib était la N-désalkylation. D'autres voies métaboliques majeures ont impliqué l'hydroxylation, l'hydrolyse de carbamates, la glycurono-conjugaison indirecte et la formation de conjugués au glucose.
Élimination
Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, la radioactivité a été éliminée équitablement à la fois dans les selles et dans l'urine (moyenne de 47,2%). Dans l'urine, 1,8% de la radioactivité a été excrétée sous forme inchangée d'encorafenib alors que cette excrétion était de 5% dans les selles. La clairance apparente (CL/F) moyenne (CV en%) de l'encorafenib était de 27,9 l/h (9,15%). La demi-vie terminale médiane (T½) de l'encorafenib (min-max) était de 6,32 heures (3,74 à 8,09 heures).
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'encorafenib s'est révélée approximativement linéaire par rapport à la dose après des doses uniques et multiples. Après une dose quotidienne unique répétée, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 15 jours. Le facteur d'accumulation d'environ 0,5 est probablement dû à l'auto-induction du CYP3A4. La variabilité interindividuelle (CV en%) de l'ASC est comprise entre 12,3 et 68,9%.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge
Selon une analyse pharmacocinétique de population, il s'est avéré que l'âge était une covariable significative sur le volume de distribution de l'encorafenib, mais avec une grande variabilité. Étant donné la faible amplitude de ces changements et la grande variabilité, ces résultats ne sont probablement pas significatifs du point de vue clinique et aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Sexe
Selon une analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'apparaît pas comme étant une covariable importante sur la clairance ou le volume de distribution. Par conséquent, aucun changement majeur au niveau de l'exposition à l'encorafenib n'est attendu en fonction du sexe.
Poids corporel
Selon une analyse pharmacocinétique de population, il s'avère que le poids corporel est une covariable importante sur la clairance et le volume de distribution. Cependant, étant donné la faible amplitude du changement au niveau de la clairance et la grande variabilité du volume de distribution prédit dans le modèle, il est peu probable que le poids ait une influence considérable du point de vue clinique sur l'exposition à l'encorafenib.
Origine ethnique
Il n'existe pas de différences cliniquement pertinentes de pharmacocinétique de l'encorafenib entre les patients asiatiques et les patients non asiatiques. Les données ne sont pas suffisantes pour évaluer les différences éventuelles au niveau de l'exposition à l'encorafenib pour d'autres origines ethniques ou dans d'autres groupes.
Troubles de la fonction hépatique
Les résultats provenant d'une étude clinique spécifique indiquent des expositions à l'encorafenib 25% plus élevées chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh) comparés aux sujets dont la fonction hépatique est normale. Cela se traduit par une augmentation de 55% de l'exposition à l'encorafenib libre. La pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) à sévères (classe C de Child-Pugh). Comme l'encorafenib est principalement métabolisé et éliminé par le foie, les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés à sévères peuvent être confrontés à des augmentations plus importantes de l'exposition que les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers. Il n'est pas possible de recommander une dose chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
L'élimination rénale de l'encorafenib est minime. Aucune étude clinique officielle n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'encorafenib.
Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune tendance évidente au niveau de la CL/F de l'encorafenib n'a été observée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers (DFGe de 60 à 90 ml/min/1,73 m2) ou modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) comparés aux sujets dont la fonction rénale est normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). Une légère baisse de la CL/F (≤5%) a été prédite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés, ce qui n'est probablement pas significatif du point de vue clinique. La pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères.
Patients âgés
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique de l'encorafenib associé au binimetinib est semblable chez les patients âgés et les patients plus jeunes.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.