Composition

Principes actifs
Encorafenib.
Excipients
Contenu de la gélule: copovidone (E1208), poloxamère 188, cellulose microcristalline (E460i), acide succinique (E363), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).
Enveloppe de la gélule: gélatine (E441), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

L'encorafenib en association
·au binimetinib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.
·au cétuximab est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de cancer colorectal (CCR) métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600E, ayant reçu un traitement systémique antérieur (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par l'encorafenib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
Posologie usuelle
Mélanome
La dose recommandée d'encorafenib est de 450 mg (6 gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu'il est associé au binimetinib (posologie conformément à l'information professionnelle du binimetinib: 3 comprimés à 15 mg deux fois par jour).
Cancer colorectal
La dose recommandée d'encorafenib est de 300 mg (4 gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu'il est associé au cétuximab (posologie conformément à l'information professionnelle du cétuximab: dose initiale 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 une fois par semaine).
Durée du traitement
Il convient de continuer le traitement jusqu'à ce que le patient n'en tire plus de bénéfice ou en cas de survenue de toxicité inacceptable.
Omissions de doses
En cas d'oubli d'une dose d'encorafenib, la dose d'encorafenib ne doit pas être prise s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.
Vomissements
En cas de vomissement après l'administration d'encorafenib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et prendra la prochaine dose comme initialement prévu.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Mélanome
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement par encorafenib (voir ci-dessous et tableaux 1 et 3).
Si le traitement par le binimetinib est interrompu en raison de toxicités imputables à l'inhibiteur de MEK, notamment un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse ou une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) (voir également les paragraphes suivants de cette rubrique), le traitement par l'encorafenib peut être poursuivi pendant cette période. Cependant, la dose d'encorafenib doit être réduite à 300 mg une fois par jour pendant l'interruption du traitement par le binimetinib compte tenu de la moins bonne tolérance du traitement par l'encorafenib pris seul à la dose de 450 mg. Si le binimetinib est définitivement arrêté, l'encorafenib doit également être arrêté.
Si l'encorafenib est interrompu, le binimetinib doit également être interrompu. Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le binimetinib doit également être définitivement arrêté.
Pour plus d'informations sur la posologie et les ajustements posologiques recommandés pour le binimetinib, voir l'information professionnelle du binimetinib.
Les recommandations de réduction de dose pour l'encorafenib en association au binimetinib dans l'indication du mélanome sont présentées dans le tableau 1.
Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib utilisé en association au binimetinib dans l'indication du mélanome

Les recommandations d'ajustement posologique en cas d'effets indésirables sont présentées ci-dessous et dans le tableau 3.
En cas de survenue de nouvelles tumeurs cutanées primitives: aucun ajustement posologique n'est requis pour l'encorafenib.
En cas de survenue de nouvelles tumeurs non cutanées primitives positives à la mutation RAS: l'arrêt définitif du traitement par le binimetinib et l'encorafenib doit être envisagé.
Si des toxicités liées au traitement surviennent lorsque l'encorafenib est utilisé en association au binimetinib, les doses des deux médicaments doivent être réduites ou les deux traitements doivent être interrompus ou définitivement arrêtés. Des ajustements posologiques sont nécessaires uniquement pour le binimetinib (effets indésirables principalement liés au binimetinib) dans les cas suivants: un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse et une maladie thromboembolique veineuse (MTEV).
Si l'une de ces toxicités se produit, consultez la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle du binimetinib pour connaître les instructions d'ajustement posologique du binimetinib.
Cancer colorectal
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement par encorafenib (voir tableaux 2 et 3).
Pour toute information sur la posologie et les ajustements posologiques recommandés pour le cétuximab, consultez la rubrique «Posologie/mode d'emploi» de l'information professionnelle du cétuximab.
Les recommandations de réduction de dose pour l'encorafenib utilisé en association au cétuximab dans l'indication du cancer colorectal sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2: Ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib utilisé en association au cétuximab dans l'indication du cancer colorectal

Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le cétuximab doit être définitivement arrêté.
Si le cétuximab est définitivement arrêté, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
Mélanome et cancer colorectal
Les ajustements posologiques en cas d'effets indésirables sont indiqués ci-dessous et dans le tableau 3.
En cas de survenue de nouvelles tumeurs cutanées primitives: aucun ajustement posologique n'est requis pour l'encorafenib.
En cas de survenue de nouvelles tumeurs non cutanées primitives positives à la mutation RAS: l'arrêt définitif du traitement par l'encorafenib doit être envisagé.
Tableau 3: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables pour l'encorafenib en association au binimetinib ou au cétuximab

a Critères communs de terminologie de l'institut national contre le cancer pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.03.
Instructions posologiques particulières
Patients d'origine non caucasienne
Les données disponibles concernant les patients d'origine non caucasienne sont limitées.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à sévères peuvent être davantage exposés à l'encorafenib (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose réduite de 300 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh). Aucune posologie ne peut être recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) ou sévères (classe C de Child-Pugh). L'administration d'encorafenib est donc déconseillée chez ces patients.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés selon une analyse pharmacocinétique de population. Aucune donnée clinique n'est disponible avec l'encorafenib administré chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères. Par conséquent, la nécessité éventuelle d'un ajustement posologique chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères ne peut pas être déterminée (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'encorafenib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (< 18 ans). Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Braftovi s'administre par voie orale. Les gélules s'avalent entières avec de l'eau. Elles peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Il faut éviter l'administration concomitante d'encorafenib et de jus de pamplemousse (voir rubriques «Mises en garde» et «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Si l'encorafenib est utilisé en association au binimetinib (chez les patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs de la mutation BRAF V600) ou en association au cétuximab (chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique porteurs de la mutation BRAF V600E), consulter impérativement l'information professionnelle du binimetinib ou du cétuximab avant de l'associer à l'encorafenib. Pour davantage d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par le binimetinib ou le cétuximab, voir l'information professionnelle du binimetinib ou du cétuximab.
Détermination du statut mutationnel BRAF
Avant toute administration de l'encorafenib, le statut mutationnel BRAF V600 chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique ou le statut mutationnel BRAF V600E chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, doit être confirmé par un test validé. L'efficacité et la sécurité de l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients porteurs de mélanomes exprimant les mutations BRAF V600E et V600K ou de cancer colorectal exprimant la mutation BRAF V600E. L'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome malin avec un BRAF de type sauvage ou d'un cancer colorectal avec un BRAF de type sauvage.
L'encorafenib en association au binimetinib chez les patients atteints d'un mélanome métastatique qui ont progressé sous traitement par inhibiteur de BRAF
Les données concernant l'association de l'encorafenib au binimetinib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF pour un mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600 sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de cette association est inférieure chez ces patients.
Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
Une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a été rapportée lors du traitement par l'encorafenib.
Il est recommandé d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant d'initier le traitement par l'encorafenib et le binimetinib, un mois après le début du traitement, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement, si cliniquement indiqué. En cas de survenue d'une DVG pendant le traitement, voir l'information professionnelle du binimetinib.
La sécurité de l'encorafenib en association au binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50% ou inférieure à la limite inférieure de la normale. Par conséquent, l'encorafenib en association au binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par l'encorafenib. En cas de DVG symptomatique, de diminution de la FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10%, en valeur absolue, de la FEVG par rapport à la valeur initiale, l'encorafenib et le binimetinib doivent être arrêtés et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
Hémorragies
Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration d'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥3 nécessite l'interruption ou l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et doit être prise en charge selon le tableau clinique.
Effets indésirables oculaires
Des effets indésirables oculaires, incluant des uvéites, des iridites et des iridocyclites, peuvent se produire lors de l'administration d'encorafenib. Le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a également été rapporté chez les patients traités par l'encorafenib en association au binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»).
À chaque visite, la présence de symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision doit être évaluée chez les patients. Si des symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision sont identifiés, il est recommandé de procéder immédiatement à un examen ophtalmologique.
En cas de survenue d'une uvéite, y compris d'une iridocyclite et d'une iridite pendant le traitement, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
Si pendant le traitement le patient développe un DEPR ou une occlusion de la veine de la rétine (OVR), voir les instructions à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle du binimetinib.
Nouvelles tumeurs primitives
De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration de l'encorafenib.
Tumeurs malignes cutanées
Des tumeurs malignes cutanées, telles qu'un carcinome épidermoïde cutané (CEC), incluant des cas de kératoacanthome, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF, dont l'encorafenib.
De nouveaux mélanomes primitifs ont été observés chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF, dont l'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»).
Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par l'encorafenib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib peut être poursuivi sans ajustement posologique.
Tumeurs malignes non cutanées
En raison de son mécanisme d'action, l'encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs malignes associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant l'encorafenib doivent bénéficier d'un examen clinique de la tête et du cou, d'un scanner thoraco-abdominal et d'un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement, selon l'indication clinique. L'arrêt définitif de l'encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs malignes non cutanées avec mutation du gène RAS. Les bénéfices et les risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints actuellement d'un cancer associé à une mutation du gène RAS.
Syndrome de lyse tumorale
La survenue de SLT, qui peut être fatale, a été associée à l'utilisation d'encorafenib en association avec le binimetinib (voir la section «Effets indésirables»). Les facteurs de risque du SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et une urine acide. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités rapidement selon les indications cliniques, et une hydratation prophylactique doit être envisagée.
Valeurs hépatiques anormales
Des valeurs hépatiques suspectes, notamment une élévation des ASAT et des ALAT, ont été observées avec l'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»). Les valeurs hépatiques doivent faire l'objet d'un contrôle avant le début du traitement par l'encorafenib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les valeurs hépatiques anormales nécessitent une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction hépatique
Compte tenu du métabolisme de l'encorafenib et de son élimination principalement par le foie, les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers à sévères peuvent avoir une exposition à l'encorafenib supérieure à la marge d'exposition liée à la variabilité interindividuelle (voir rubrique «Pharmacocinétique»). En l'absence de données cliniques, l'encorafenib n'est pas recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères.
L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose de 300 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Une surveillance plus étroite des toxicités liées à l'encorafenib chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers est recommandée, notamment des examens cliniques, des tests de la fonction hépatique et des ECG selon l'indication clinique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
L'encorafenib doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères. Une augmentation de la créatinine a été fréquemment rapportée avec l'encorafenib administré seul ou en association au binimetinib ou au cétuximab. Les cas observés de défaillance rénale, y compris d'atteinte rénale aiguë et d'insuffisance rénale, étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation. D'autres facteurs contributifs, incluent diabète et hypertension artérielle. La créatinine sanguine doit être surveillée selon le tableau clinique. L'élévation de la créatinine nécessite un ajustement posologique ou l'arrêt définitif du traitement (voir les informations à la section «Autres effets indésirables», tableau 3, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent veiller à avoir une bonne hydratation pendant le traitement.
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez les patients traités par des inhibiteurs de BRAF. Il n'a pas été conduit d'étude ciblée de l'intervalle QT visant à évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par l'encorafenib (voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). Les patients présentant un QTcF supérieur à 480 ms ou une dysfonction cardiaque ont été exclus d'études cliniques. Les données sont insuffisantes pour exclure un allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif dépendant de l'exposition. En raison du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, il est recommandé de corriger les anomalies électrolytiques sériques, notamment celles du magnésium et du potassium, de contrôler les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. insuffisance cardiaque congestive, bradycardie) avant le début du traitement et pendant le traitement.
Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement par l'encorafenib, un mois après, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement en cas d'indication clinique. La survenue d'un allongement de l'intervalle QT peut être prise en charge avec une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du traitement ainsi qu'une correction des anomalies électrolytiques et un contrôle des facteurs de risque (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Interactions

Effets de l'encorafenib sur d'autres médicaments
Des études in vitro ont démontré que l'encorafenib est un inhibiteur réversible relativement puissant des UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4/5, ainsi qu'un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A4. L'encorafenib a activé les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4 dans les hépatocytes primaires humains.
L'administration de doses répétées d'encorafenib 450 mg une fois par jour et de binimetinib 45 mg deux fois par jour chez des patients atteints de mélanome avec une dose unique d'un cocktail de substrats sondes des CYP a réduit l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4) de 82 % et la Cmax de 74 %. Cela a diminué l'ASC d'oméprazole (substrat du CYP2C19) de 17 % et n'a pas modifié la Cmax et a augmenté l'ASC de la caféine (substrat du CYP1A2) de 27 % et la Cmax de 13 %. Ces résultats indiquent une forte induction du CYP3A4, une légère inhibition du CYP1A2 et aucun impact sur la pharmacocinétique des substrats du CYP2C19. En raison de données limitées dans l'urine des patients, une forte interaction avec le CYP2C9 est peu probable.
Une dose unique d'encorafenib 450 mg et de binimetinib 45 mg a réduit l'ASC et la Cmax du bupropion (substrat du CYP2B6) de ≤25 %. L'administration répétée d'encorafenib 450 mg par jour et de binimetinib 45 mg deux fois par jour a réduit l'ASC et la Cmax du bupropion de ≤26 % et a augmenté l'ASC du métabolite actif hydroxybupropion de 49 %, indiquant une légère induction du CYP2B6.
L'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 tels que la ciclosporine, le fentanyl et le sirolimus peut entraîner une hausse de la toxicité ou une perte de l'efficacité de ces substances (contraceptifs hormonaux p. ex.). Si la co-administration de susbtrats du CYP3A4 à index thérapeutique étroit ne peut être évitée, ajuster la dose de ces substrats conformément à leur RCP approuvé.
L'encorafenib a mis en évidence in vitro une inhibition du CYP2B6. Les substrats du CYP2B6 ayant une marge thérapeutique étroite (tels que le cyclophosphamide) doivent être utilisés avec précaution.
L'encorafenib est un inhibiteur réversible, relativement puissant, de l'UGT1A1. Les substrats de l'UGT1A1 (tels que l'atorvastatine, le dolutégravir et le raltégravir) doivent être utilisés avec précaution.
Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence au niveau de l'exposition au binimetinib n'a été observée lors de l'administration concomitante du binimetinib, qui est un substrat de l'UGT1A1, et de l'encorafenib.
L'encorafenib est un inhibiteur de l'OATP1B1, l'OATP1B3 et/ou de la BCRP. L'administration répétée d'encorafenib à 450 mg une fois par jour et de binimetinib à 45 mg deux fois par jour avec une dose unique de rosuvastatine (un substrat d'OATP1B1, OATP1B3 et BCRP) a augmenté la Cmax de la rosuvastatine de 2,7 fois et l'ASC de 1,6 fois, indiquant une légère inhibition des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et/ou BCRP. La coadministration de l'encorafenib avec les substrats OATP1B1, OATP1B3 et/ou BCRP peut entraîner une augmentation des concentrations.
In vitro, l'encorafenib a inhibé le transporteur hépatique OCT1, mais il est peu probable qu'il soit un inhibiteur cliniquement efficace. Selon des études réalisées in vitro, il est possible que l'encorafenib inhibe les transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3 et les transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3 à des concentrations cliniques.
L'utilisation concomitante de substrats des transporteurs OCT2 (metformine p. ex.), OAT1 et OAT3 (méthotrexate p. ex.), des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3 (rosuvastatine, atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, simvastatine p. ex.) et du BCRP (sulfasalazine p. ex.) doit être effectuée avec précaution.
Effets d'autres médicaments sur l'encorafenib
L'encorafenib est principalement métabolisé par CYP3A4, CYP2C19 et CYP2D6. In vitro, CYP3A4 s'est avérée être la principale enzyme contribuant à la clairance oxydative totale de l'encorafenib dans les microsomes hépatiques humains (~83,3%), suivie par CYP2C19 et CYP2D6 (respectivement, ~16,0% et 0,71%).
L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 puissants (posaconazole) et modérés (diltiazem) avec des doses uniques d'encorafenib a entraîné une augmentation de l'exposition totale (ASC multipliée par 3 et 2 resp.) et une augmentation du pic d'exposition (Cmax accrue de 68,3% et 44,6% resp.) par rapport à l'encorafenib utilisé seul.
L'administration concomitante d'encorafenib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée en raison de l'exposition accrue à l'encorafenib et de l'augmentation possible de la toxicité. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comprennent entre autres le ritonavir, l'itraconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole et le jus de pamplemousse. L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être effectuée avec précaution. Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comprennent entre autres l'amiodarone, l'érythromycine, le fluconazole, le diltiazem, l'amprénavir et l'imatinib.
Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 est jugée nécessaire, il convient de surveiller attentivement les patients pour évaluer la sécurité et la tolérance de l'encorafenib.
L'administration de doses répétées d'encorafenib 450 mg une fois par jour et de binimetinib 45 mg deux fois par jour chez des patients atteints de mélanome traités par le modafinil, un inducteur modéré du CYP3A4, a diminué l'ASC à l'état d'équilibre de l'encorafenib de 24 % et la Cmax de 20 %, par rapport à l'encorafenib seul.
L'administration concomitante d'encorafenib et d'un inducteur puissant du CYP3A4 n'a pas été évaluée dans le cadre d'études cliniques; cependant, une réduction de l'exposition à l'encorafenib est probable et risquerait d'en compromettre l'efficacité. Les inducteurs puissants du CYP3A4 comprennent entre autres la carbamazépine, la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis. L'utilisation d'autres substances dépourvues de propriétés inductrices du CYP3A ou dotées de propriétés inductrices modérées doit être envisagée.
L'encorafenib est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp), qui est un transporteur. L'effet d'un inhibiteur de P-pg sur la pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudié.
Des études in vitro sur l'implication de plusieurs familles de transporteurs hépatiques qui contribuent à l'absorption (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 et OATPB1) ont été réalisées à l'aide d'inhibiteurs des transporteurs concernés. Les données indiquent que les transporteurs hépatiques contribuant à l'absorption ne sont pas impliqués dans l'absorption de l'encorafenib dans les hépatocytes primaires humains.
Aucune interaction médicamenteuse n'a été observée entre l'encorafenib et le cétuximab lors de l'administration de la dose recommandée de 300 mg d'encorafenib associé au cétuximab (posologie conformément à l'information professionnelle: dose initiale de 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 une fois par semaine).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l'encorafenib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Les femmes en âge de procréer doivent être informées que l'encorafenib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique «Interactions»). Par conséquent, il est conseillé aux patientes d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou alternative telle qu'une méthode barrière (p.ex. un préservatif) pendant le traitement par l'encorafenib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
Grossesse
Jusqu'à présent, il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'encorafenib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
L'encorafenib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu'il ne soit absolument nécessaire. Si l'encorafenib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par l'encorafenib, la patiente devra être informée du danger potentiel pour l'enfant à naître.
Allaitement
On ne sait pas si l'encorafenib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain ou animal. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut donc être exclu. Une décision doit être prise, soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par l'encorafenib en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Jusqu'à présent, il n'existe pas de données sur les effets de l'encorafenib sur la fertilité chez les humains.
Selon les résultats obtenus chez des rats mâles, l'utilisation de l'encorafenib pourrait avoir un effet sur la fertilité des hommes ayant un potentiel reproducteur (voir rubrique «Données précliniques»). Comme la pertinence clinique de ces observations n'est pas connue, les patients de sexe masculin doivent être informés du risque éventuel d'une spermatogenèse altérée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'encorafenib a une légère influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Des troubles de la vision ont été rapportés chez certains patients traités par l'encorafenib pendant les études cliniques. Il faut recommander aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas de troubles de la vision ou de tout autre effet indésirable qui pourrait nuire à leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) associé au binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) a été évaluée chez 274 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (ci-après désigné comme l'ensemble de la population Combo 450 mg), dans le cadre de deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et d'une étude de phase III (CMEK162B2301).
À la dose recommandée, (n = 274) chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) survenus chez les patients traités par l'encorafenib en association au binimetinib étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, vomissements, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, douleurs abdominales, arthralgies, CPK sanguines augmentées et affection musculaire/myalgie.
La sécurité de l'encorafenib (300 mg par voie orale en une prise par jour) en association au cétuximab (posologie conformément à l'information professionnelle: dose initiale de 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 une fois par semaine) a été évaluée chez 216 patients atteints de cancer colorectal métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600E, sur la base de l'étude de phase III ARRAY-818-302. Les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) rapportés dans cette population étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, dermatite acnéiforme, douleurs abdominales, arthralgies/douleurs musculosquelettiques, baisse de l'appétit, rash et vomissements.
Le taux d'arrêt de tous les médicaments de l'étude dû à un effet indésirable était de 1,9% chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et la convention de fréquence suivante:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1 000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1 000), «très rares» (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

* noms composés qui comprenaient plusieurs termes préférés (preferred terms)
a comprend sans s'y limiter, kératoacanthome et carcinome épidermoïde
b comprend sans s'y limiter, urticaire, œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité vascularite d'hypersensibilité et réaction anaphylactique
c comprend trouble lié au nerf facial, paralysie faciale et parésie faciale
d comprend sans s'y limiter dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, insuffisance cardiaque, fraction d'éjection ventriculaire anormale
e comprend hémorragies à différents sites y compris hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastro-intestinale et hématurie
f comprend sans s'y limiter embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et thrombose
g comprend colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite
h comprend myalgie, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésion musculaire, myopathie et myosite
i comprend sans s'y limiter rétention hydrique, œdème périphérique et œdème localisé
Description de certains effets indésirables
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, le CEC, y compris le kératoacanthome, a été observé chez 3,3% des patients (9/274). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, des CEC, y compris les kératoacanthomes, ont été observés chez 1,4% des patients (3/216). Les délais de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) étaient de 0,5, 0,6 et 3,6 mois pour ces 3 patients.
Nouveau mélanome primitif
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, des événements de nouveaux mélanomes primitifs se sont produits chez 1,9% des patients (4/216) et ont été déclarés comme étant de grade 2 chez 0,9% des patients (2/216) et de grade 3 chez 0,9% des patients (2/216).
Atteintes oculaires
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a été relevé chez 29,6% des patients (81/274). Le DEPR était de grade 1 (asymptomatique) chez 21,2% des patients (58/274), de grade 2 chez 6,6% des patients (18/274) et de grade 3 chez 1,8% des patients (5/274). La plupart des événements ont été rapportés comme rétinopathie (9,5%, 26/274), décollement de la rétine (6,6%, 18/274), liquide sous-rétinien (6,2%, 17/274), œdème maculaire (5,1%, 14/274) et choriorétinopathie (3,3%, 9/274) et ont entraîné des interruptions du traitement ou des ajustements posologiques chez 4,7% des patients (13/274). Le DEPR était généralement réversible. Le délai médian de survenue du premier événement de DEPR (tous grades confondus) était de 1,5 mois (allant de 0,03 à 17,5 mois).
Une uvéite a été rapportée chez 4,4% des patients (12/274) et était de grade 1 chez 0,4% des patients (1/274), de grade 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5% des patients (59/274). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.
Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une DVG a été rapportée chez 8,4% des patients atteints de mélanome (23/274). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,1% des patients (3/274). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274).
Le délai médian de première survenue d'une DVG (tous grades confondus) était de 4,4 mois (allant de 0,03 à 21,3 mois) chez les patients présentant une FEVG inférieure à 50%. La valeur moyenne de la FEVG a diminué de 5,9% dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, passant d'une moyenne de 63,9% à l'inclusion à 58,1%. La DVG était généralement réversible après une réduction de la dose ou l'interruption du traitement.
Hémorragies
Mélanome
Des événements hémorragiques ont été observés chez 17,9% des patients (49/274) dans l'ensemble de la population Combo 450 mg. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 (14,6%) et 3,3% étaient de grade 3 ou 4. Peu de patients ont nécessité une interruption du traitement ou une réduction de dose (0,7%, soit 2/274). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1,1% des patients (3/274). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient l'hématurie chez 3,3% des patients (9/274), la rectorragie chez 2,9% des patients (8/274) et l'hématochézie chez 2,9% des patients (8/274). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale est survenue chez 1,5% des patients (4/274), d'évolution fatale chez 3 patients. Tous les événements sont survenus dans le contexte de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales évolutives.
Cancer colorectal
Des événements hémorragiques ont été observés chez 21,3% des patients (46/216) traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab; 1,4% des événements (3/216) étaient de grade 3 et un cas fatal a été rapporté. Des interruptions ou des réductions de dose ont été nécessaires chez 1,9% des patients (4/216). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1 patient (0,5%).
Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient une épistaxis chez 6,9% des patients (15/216), une hématochézie chez 2,8% des patients (6/216), une rectorragie chez 2,8% des patients (6/216) et une hématurie chez 2,8% des patients (6/216).
Hypertension
Mélanome
L'apparition d'une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportées chez 11,7% des patients atteints de mélanome traités avec Combo 450 mg (32/274). Les effets indésirables à type d'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,4% [1/274]), étaient de grade 3 chez 5,5% des patients (15/274). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,9% des patients. Les effets indésirables à type d'hypertension ont nécessité un traitement complémentaire chez 8,4% des patients (22/274).
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Mélanome
Chez les patients traités par Combo 450 mg, une MTEV est survenue chez 4,7% des patients atteints de mélanome (13/274), dont 2,2% des patients (6/274) ayant développé une embolie pulmonaire. Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, la METV était de grade 1 ou 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 ou 4 chez 1,1% des patients (3/274). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (3/274) et 4,7% des patients (13/274) ont nécessité un traitement complémentaire.
Pancréatite
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des enzymes pancréatiques, dans la plupart des cas asymptomatique, a été rapportée. Une augmentation de l'amylase et de la lipase a été observée respectivement chez 3,3% (9/274) et 5,1% (14/274) des patients. Des effets indésirables liés à la pancréatite ont été rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Chez ces deux patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 0,4% des patients (1/274).
Cancer colorectal
Dans la population traitée par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une pancréatite de grade 3 avec événements de lipase et amylase augmentées a été rapportée chez 1 patient (0,5%) et a conduit à l'interruption du traitement.
Réactions cutanées
Rash
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un rash est survenu chez 19,7% des patients (54/274). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Le rash a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 1,1% des patients (3/274).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, un rash est survenu chez 30,6% des patients (66/216). La plupart des événements étaient sans sévérité, un événement de grade 3 ayant été rapporté chez 0,5% des patients (1/216). Le rash a conduit à une interruption du traitement chez 0,5% des patients (1/216).
Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une EPP a été rapportée chez 6,2% des patients (17/274). Tous les effets indésirables de type EPP étaient de grade 1 (3,3%) ou 2 (2,9%). Le traitement a été interrompu ou un ajustement posologique a été effectué chez 1,1% des patients (3/274).
Cancer colorectal
Dans la population traitée par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une EPP a été rapportée chez 5,1% des patients (11/216). La plupart des effets de type EPP étaient de grade 1 chez 3,7% des patients (8/216). Des événements de grade 2 ont été rapportés chez 0,9% des patients (2/216) et de grade 3 chez 0,5% des patients (1/216). Aucune interruption du traitement, aucun ajustement posologique, ni aucun arrêt définitif du traitement n'a été nécessaire.
Dermatite acnéiforme
Mélanome
Chez les patients traités par Combo 450 mg, une dermatite acnéiforme de grade 1 et 2 est survenue chez 4,4% des patients (12/274) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Un ajustement posologique a été effectué chez 0,7% des patients (2/274).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une dermatite acnéiforme a été rapportée chez 33,3% des patients (72/216) et était, dans la plupart des cas, de grade 1 (25,5% des patients (55/216)), ou de grade 2 [6,9% des patients (15/216]). Une réduction ou une interruption du traitement a été rapportée chez 2,3% des patients (5/216). Aucun arrêt définitif du traitement n'a été rapporté. La dermatite acnéiforme a été réversible chez 71% (51/72) des patients.
Photosensibilité
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une photosensibilité a été observée chez 4,0% des patients (11/274). La plupart des événements étaient de grade 1 à 2, et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).
Parésie faciale
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une parésie faciale est survenue chez 0,7% des patients (2/274), dont des événements de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Les événements étaient réversibles et aucun n'a conduit à l'arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).
Élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)/Rhabdomyolyse
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 27,0% des patients atteints de mélanome (74/274). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,8% (16/274). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,7 mois (allant de 0,5 à 17,5 mois).
Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients atteints de mélanome (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.
Troubles de la fonction rénale
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation du taux de créatinine sanguine, principalement de grade 1, a été observée chez 6,2% des patients (17/274). La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,7% (2/274). Une défaillance rénale, dont une atteinte rénale aiguë et une insuffisance rénale ont été signalées chez 3,3% des patients (9/274) ayant reçu de l'encorafenib et du binimetinib; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 2,2% des patients (6/274). Les cas de défaillance rénale dans la population Combo 450 mg étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation bien que d'autres facteurs tels que le diabète, l'hypertension et la rhabdomyolyse aient été présents dans quelques cas. La défaillance rénale était généralement réversible après interruption du traitement, réhydratation et autres mesures thérapeutiques d'appoint.
Cancer colorectal
Une augmentation de la créatinine sanguine a été rapportée chez 2,8% des patients (6/216) traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab. Tous les événements étaient sans sévérité, à l'exception d'un événement de grade 4. Des événements de type d'insuffisance rénale étaient de grade 3 ou 4 et ont été rapportés comme une atteinte rénale aiguë chez 1,9% des patients (4/216) et comme une insuffisance rénale chez 0,5% des patients (1/216).
Valeurs hépatiques anormales
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des transaminases a été rapportée chez 15,7% des patients (43/274), dont 5,5% (15/274) de grade 3 ou 4. Une augmentation de la gamma-glutamyltransférase a été observée chez 14,6% des patients (40/274), dont 8,4% (23/274) de grade 3 ou 4.
Cancer colorectal
L'incidence de l'augmentation des transaminases chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab était de 8,8% des patients (19/216), avec des événements de grade 3 chez 1,4% des patients (3/216).
Affections gastro-intestinales
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une diarrhée a été observée chez 38,0% des patients (104/274) et était de grade 3 à 4 chez 3,3% des patients (9/274). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 4,4% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,1% des patients (66/274). Des douleurs abdominales ont été observées chez 27,4% des patients (75/274) et étaient de grade 3 chez 2,6% des patients (7/274). Des nausées sont survenues chez 41,6% des patients (114/274) avec un grade 3 ou 4 observé chez 2,6% des patients (7/274). Des vomissements sont survenus chez 28,1% des patients (77/274) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 2,2% des patients (6/274).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une diarrhée a été rapportée chez 38,4% des patients (83/216) et était de grade 3-4 chez 2,8% des patients (6/216). La diarrhée a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 0,5% des patients (1/216) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 3,7% des patients (8/216).
Une douleur abdominale a été rapportée chez 36,6% des patients (79/216) et était de grade 3 chez 5,1% des patients (11/216). Des nausées sont survenues chez 38% des patients (82/216) avec un grade 3 observé chez 0,5% des patients (1/216). Des vomissements sont survenus chez 27,3% des patients (59/216) avec un grade 3 rapporté chez 1,4% des patients (3/216). Une constipation de grade 1 ou 2 est survenue chez 18,1% des patients (39/216).
Anémie
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une anémie a été observée chez 19,7% des patients (54/274); 4,7% des patients (13/274) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement; une interruption du traitement ou un ajustement posologique a été nécessaire chez 1,5% des patients (4/274).
Céphalées
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, des céphalées sont survenues chez 21,5% des patients (59/274) et étaient de grade 3 chez 1,5% des patients (4/274).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, des céphalées se sont produites chez 20,4% des patients (44/216) et était de grade 1 ou 2.
Fatigue
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une fatigue est survenue chez 43,8% des patients (120/274); cet événement était de grade 3 chez 2,9% des patients (8/274).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, la fatigue a été rapportée chez 56,9% des patients (123/216), dont 7,9% (17/216) ont signalé une fatigue de grade 3.
Populations particulières
Patients âgés
Mélanome
Parmi les patients traités par Combo 450 mg (n = 274), 194 patients (70,8%) étaient âgés de moins de 65 ans, 65 patients (23,7%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 15 patients (5,5%) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes.
Cancer colorectal
Parmi les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab (n = 216), 134 patients (62%) étaient âgés de moins de 65 ans, 62 patients (28,7%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 20 patients (9,3%) étaient âgés de 75 ans et plus. Les événements indésirables les plus fréquents rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés de 65 ans ou plus comparés aux patients âgés de moins de 65 ans comprenaient: anémie, asthénie, baisse de l'appétit et dyspnée.
Dans les populations atteintes de mélanome et de cancer colorectal, étant donné le très faible nombre de patients traités dans le sous-groupe d'âge 75 ans et plus, les différences d'incidence des événements indésirables entre ce groupe et le groupe de patients âgés de moins de 75 ans n'ont pu être évaluées.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

À des doses d'encorafenib comprises entre 600 et 800 mg une fois par jour, troubles de la fonction rénale (hypercréatinémie de grade 3) ont été observés chez 3 patients sur 14. La dose la plus élevée a été administrée à la suite d'une erreur de dose chez un patient ayant reçu l'encorafenib à une dose de 600 mg deux fois par jour pendant 1 jour (dose totale de 1 200 mg). Les effets indésirables rapportés par ce patient étaient des nausées, des vomissements et une vision trouble de grade 1 tous résolutifs par la suite.
Traitement
Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, l'encorafenib doit être interrompu et la fonction rénale doit être surveillée ainsi que la survenue des effets indésirables. Un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques d'appoint doivent être instaurés si besoin.
Compte tenu de la liaison modérée de l'encorafenib aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse serait probablement inefficace dans le traitement d'un surdosage par l'encorafenib. Il n'y a pas d'antidote connu contre l'encorafenib.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EC03
Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéines kinases.
Mécanisme d'action
L'encorafenib est une petite molécule inhibitrice compétitive de l'ATP, puissante et hautement sélective de la kinase RAF. La concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'encorafenib par rapport aux enzymes BRAF V600E, BRAF et CRAF était respectivement de 0,35, 0,47 et 0,30 nM. La demi-vie de dissociation de l'encorafenib était > 30 heures et s'est traduite par une inhibition prolongée de pERK. L'encorafenib inhibe la voie de signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules tumorales exprimant différentes formes mutées de la kinase BRAF (V600E, D et K). L'encorafenib n'inhibe pas la voie de signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules présentant un BRAF de type sauvage.
Pharmacodynamique
In vitro et in vivo, l'encorafenib inhibe spécifiquement la prolifération cellulaire des mélanomes exprimant les mutations BRAF V600E, D et K et des cancers colorectaux exprimant la mutation BRAF V600E. In vivo, l'encorafenib a démontré sa capacité à inhiber pERK, pMEK et prévenir la croissance tumorale dans de nombreux modèles de xénogreffes chez des souris nudes.
Encorafenib en association au binimetinib
L'encorafenib et le binimetinib (un inhibiteur de MEK, voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» de l'information professionnelle du binimetinib) inhibent tous deux la voie de signalisation MAPK ce qui se traduit par une activité anti-tumorale accrue. En outre, l'association de l'encorafenib et du binimetinib a permis de prévenir l'émergence d'une résistance au traitement dans des xénogreffes de mélanomes humains porteurs de la mutation BRAF V600E in vivo.
Association avec le cétuximab
L'un des principaux mécanismes de résistance du CCR exprimant la mutation BRAF aux inhibiteurs du gène RAF a été identifié comme la réactivation du récepteur EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) avec contournement de la transduction du signal via la mutation BRAF. Une amélioration de l'efficacité antitumorale a été démontrée avec les associations d'un inhibiteur de BRAF, par exemple l'encorafenib, et d'agents ciblant le récepteur EGFR, par exemple le cétuximab, dans des modèles non cliniques.
Efficacité clinique
Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600
L'efficacité de l'encorafenib associé au binimetinib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (étude CMEK162B2301) chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 E ou K mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome cutané histologiquement confirmé ou un mélanome histologiquement confirmé avec une tumeur primitive inconnue; les patients atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus de l'étude. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
Les patients de l'étude ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour plus le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour (Combo 450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo 450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (Blinded Independent Review Committee, BIRC). La SSP évaluée par les médecins-investigateurs (évaluation des médecins-investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. D'autres critères d'évaluation secondaires pour les tests séquentiels hiérarchisés (voir ci-dessous) comprenaient la SSP sous Combo 450 comparé à Enco 300, ainsi que la survie globale (SG) sous Combo 450 comparé au vemurafenib.
Le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DR) tels qu'ils étaient évalués par le BIRC étaient également d'autres critères d'évaluation secondaires, mais ils ne faisaient pas partie des tests séquentiels hiérarchisés.
La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1), et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie non résécable ou métastatique (oui vs non).
L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58% étaient des hommes, 90% de type caucasien et 72% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95%) et étaient de stade IVM1c (64%); 27% des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH) et 45% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5% avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5%) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de «points de contrôle» (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab); la fréquence était comparable dans les trois bras de l'étude.
À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) < 0,0001].
Les patients traités par Combo 450 ont également présenté une augmentation des autres critères d'efficacité par rapport aux patients traités par vemurafenib, en particulier le taux de réponse global selon le BIRC [63,0% (IC à 95% 55,8; 69,9) vs 40,3% (IC à 95% 33,3; 47,6)], et la DR médiane selon le BIRC [16,6 mois (IC à 95% 12,2; 20,4) vs 12,3 mois (IC à 95% 6,9; 16,9)].
Les patients traités par Combo 450 avaient également une SSP médiane plus longue selon le BIRC que les patients traités par encorafenib utilisé seul [SSP médiane 14,9 vs 9,6 mois; HR 0,75 (IC à 95% 0,56; 1,00); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) = 0,0256]. En raison des tests séquentiels hiérarchisés, et la comparaison de la SSP entre Combo 450 et l'encorafenib utilisé seul n'ayant pas atteint un niveau de signification statistique, toutes les comparaisons ci-après sont de nature descriptive.
Une analyse intermédiaire de la SG dans le cadre de l'étude CMEK162B2301 (7 novembre 2017) a démontré une amélioration de la SG dans le bras Combo 450 par rapport au vemurafenib, avec une diminution du risque de décès estimée à 39% pour les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [HR 0,61 (IC à 95% 0,47; 0,79)], SG médiane 33,6 mois (IC à 95% 24,4; 39,2) et 16,9 mois (IC à 95% 14,0; 24,5). Les estimations des taux de SG à 12 et 24 mois étaient les suivantes: 75,5% (IC à 95% 68,8; 81,0) et 57,6% (IC à 95% 50,3; 64,3) pour Combo 450; 63,1% (IC à 95% 55,7; 69,6) et 43,2% (IC à 95% 35,9; 50,2) pour le vemurafenib.
Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement de suivi par des inhibiteurs de «point de contrôle», principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4% du bras Combo 450, 36,1% du bras encorafenib, 39,8% du bras vemurafenib).
L'analyse finale de la SG de l'étude CMEK162B2301 (date de référence: 31. mars 2023) était conforme aux résultats de l'analyse intermédiaire [HR 0,67 (IC 95%: 0,53; 0,84) avec une survie globale médiane de 33,6 mois (IC 95%: 24,4; 39,2) contre 16,9 mois (IC 95%: 14,0; 24,5)]; le nombre d'événements à la date de référence était de 72,4% dans le bras combo 450 et de 77% dans le bras vémurafénib. Les patients du bras encorafénib ont atteint une survie globale médiane de 23,5 mois (IC 95%: 19,6; 33,6) au moment de l'analyse finale de l'OS; le nombre d'événements à la date de référence était de 64,4%.
Électrocardiographie
Aucune étude approfondie de l'intervalle QT visant à évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par l'encorafenib n'a été conduite. Globalement les résultats d'une analyse des études poolées portant sur l'administration de l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour indiquent que l'encorafenib peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc et une augmentation de la fréquence cardiaque.
Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms dans le groupe traité par l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour était de 0,7% (2/268). Un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 4,9% des patients (13/268) dans le groupe encorafenib plus binimetinib (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Cancer colorectal métastatique exprimant la mutation BRAF V600E – Étude ARRAY-818-302
L'encorafenib en association au cétuximab a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Les patients admissibles dans l'étude devaient être atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant la mutation BRAF V600E qui avait progressé après 1 ou 2 traitements antérieurs. Les patients recrutés pouvaient recevoir du cétuximab selon le statut mutationnel RAS de leur tumeur conformément à l'autorisation approuvée localement. Les patients ne devaient pas avoir été déjà traités par des inhibiteurs RAF, des inhibiteurs MEK ou des inhibiteurs EGFR. La randomisation a été stratifiée selon l'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), l'utilisation antérieure d'irinotécan et la source de cétuximab.
Au total 665 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir l'encorafenib 300 mg administré par voie orale une fois par jour en association au cétuximab à une posologie conformément à l'information professionnelle (n = 220), ou l'encorafenib 300 mg administré par voie orale une fois par jour en association au binimetinib 45 mg administré par voie orale deux fois par jour et au cétuximab à une posologie conformément à l'information professionnelle (dose initiale de 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 une fois par semaine) (n = 224) ou un traitement de contrôle (irinotécan en association au cétuximab ou irinotécan/5-fluorouracil/acide folinique (FOLFIRI) en association au cétuximab, n = 221). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Les critères d'évaluation en termes d'efficacité étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse globale (TRG), tels qu'évalués par un comité indépendant de revue centralisée en aveugle (BIRC), comparant l'encorafenib 300 mg en association au cétuximab par rapport au traitement contrôle. Les autres mesures de l'efficacité sont résumées dans le tableau 4 ci-dessous.
L'âge médian des patients était de 61 ans (de 26 à 91), 47% étaient des hommes et 83% étaient de race blanche. 51% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion et 51% avaient préalablement reçu de l'irinotécan. 46,8% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion.
La durée médiane d'exposition était de 3,2 mois chez les patients recevant l'encorafenib 300 mg en association au cétuximab et de 1,4 mois chez les patients traités par irinotécan/cétuximab ou FOLFIRI/cétuximab (bras contrôle). Chez les patients traités par l'association d'encorafenib 300 mg et de cétuximab, la dose-intensité relative (RDI) médiane était de 98% pour l'encorafenib et de 93,5% pour le cétuximab. Dans le bras contrôle, la RDI médiane était de 85,4% pour le cétuximab, de 75,7% pour l'irinotécan, et dans le sous-groupe de patients ayant reçu de l'acide folinique et du 5-fluorouracil, la RDI médiane était de 75,2% et 75%, respectivement.
Une amélioration statistiquement significative de la SG, du TRG et de la SSP a été démontrée avec l'encorafenib 300 mg en association au cétuximab par rapport au traitement contrôle. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau 4.
Les résultats d'efficacité basés sur l'évaluation de l'investigateur étaient concordants avec l'évaluation centrale indépendante.
Tableau 4: Étude ARRAY-818-302: Résultats d'efficacité

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; HR = Hazard ratio (rapport des risques instantanés); TRG = taux de réponse globale; SG = survie globale; RP = réponse partielle; MS = maladie stable; TCM: taux de contrôle de la maladie (RC + RP + MS + non-réponse complète (non-RC)/non-Progression de la maladie (non-PM); Non-RC/non-PM s'applique uniquement aux patients avec maladie non mesurable qui n'ont pas atteint la RC ou n'ont pas de PM)
a Phase III randomisée, set d'analyse complète
b Stratifié par IP ECOG, source du cétuximab et utilisation préalable d'irinotécan au moment de la randomisation
c IC répété dérivé des bornes de Lan DeMets O'Brien-Fleming associées à la fraction d'information observée à l'analyse intermédiaire
d Unilatéral
e Parmi les 331 premiers patients randomisés
f Méthode de Clopper-Pearson
g Test Cochran Mantel-Haenszel
h Valeur nominale de p
Électrophysiologie cardiaque
Dans l'analyse de tolérance de l'étude de phase 3 (ARRAY-818-302) dans l'indication du cancer colorectal, l'incidence d'un nouvel allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms était de 3,2% (7/216). Un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 8,8% des patients (19/216) dans le groupe encorafenib + cétuximab (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'encorafenib a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant des tumeurs solides, y compris des mélanomes cutanés avancés et non résécables ou métastatiques, porteurs d'une mutation BRAF V600E ou K et chez des patients adultes atteints de cancers colorectaux métastatiques.
Absorption
Après administration, l'encorafenib est rapidement absorbé avec un Tmax médian de 1,5 à 2 heures. Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, au moins 86% de la dose d'encorafenib ont été absorbés. L'administration d'une dose unique de 100 mg d'encorafenib avec un repas riche en matières grasses et en calories a fait baisser la concentration maximale (Cmax) de 36%, alors que l'aire sous la courbe (ASC) n'a pas changé. Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains a indiqué que l'ampleur de l'exposition à l'encorafenib n'était pas altérée en présence d'un agent modifiant le pH gastrique (rabéprazole).
Distribution
L'encorafenib est modérément lié (86,1%) aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, le rapport de concentration sang-plasma moyen (ET) est de 0,58 (0,02) et le volume apparent de distribution (Vz/F) moyen (CV en%) de l'encorafenib est de 226 l (32,7%).
Métabolisme
Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, le métabolisme s'est révélé la principale voie de la clairance pour l'encorafenib (environ 88% de la dose radioactive récupérée). La principale réaction de biotransformation de l'encorafenib était la N-désalkylation. D'autres voies métaboliques majeures ont impliqué l'hydroxylation, l'hydrolyse de carbamates, la glycurono-conjugaison indirecte et la formation de conjugués au glucose.
Élimination
Après une dose orale unique de 100 mg [14C] d'encorafenib chez des sujets sains, la radioactivité a été éliminée équitablement à la fois dans les selles et dans l'urine (moyenne de 47,2%). Dans l'urine, 1,8% de la radioactivité a été excrétée sous forme inchangée d'encorafenib alors que cette excrétion était de 5% dans les selles. La clairance apparente (CL/F) moyenne (CV en%) de l'encorafenib était de 27,9 l/h (9,15%). La demi-vie terminale médiane (T½) de l'encorafenib (min-max) était de 6,32 heures (3,74 à 8,09 heures).
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'encorafenib s'est révélée approximativement linéaire par rapport à la dose après des doses uniques et multiples. Après une dose quotidienne unique répétée, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 15 jours. Le facteur d'accumulation d'environ 0,5 est probablement dû à l'auto-induction du CYP3A4. La variabilité interindividuelle (CV en%) de l'ASC est comprise entre 12,3 et 68,9%.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge
Selon une analyse pharmacocinétique de population, il s'est avéré que l'âge était une covariable significative sur le volume de distribution de l'encorafenib, mais avec une grande variabilité. Étant donné la faible amplitude de ces changements et la grande variabilité, ces résultats ne sont probablement pas significatifs du point de vue clinique et aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Sexe
Selon une analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'apparaît pas comme étant une covariable importante sur la clairance ou le volume de distribution. Par conséquent, aucun changement majeur au niveau de l'exposition à l'encorafenib n'est attendu en fonction du sexe.
Poids corporel
Selon une analyse pharmacocinétique de population, il s'avère que le poids corporel est une covariable importante sur la clairance et le volume de distribution. Cependant, étant donné la faible amplitude du changement au niveau de la clairance et la grande variabilité du volume de distribution prédit dans le modèle, il est peu probable que le poids ait une influence considérable du point de vue clinique sur l'exposition à l'encorafenib.
Origine ethnique
Il n'existe pas de différences cliniquement pertinentes de pharmacocinétique de l'encorafenib entre les patients asiatiques et les patients non asiatiques. Les données ne sont pas suffisantes pour évaluer les différences éventuelles au niveau de l'exposition à l'encorafenib pour d'autres origines ethniques ou dans d'autres groupes.
Troubles de la fonction hépatique
Les résultats provenant d'une étude clinique spécifique indiquent des expositions à l'encorafenib 25% plus élevées chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh) comparés aux sujets dont la fonction hépatique est normale. Cela se traduit par une augmentation de 55% de l'exposition à l'encorafenib libre. La pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) à sévères (classe C de Child-Pugh). Comme l'encorafenib est principalement métabolisé et éliminé par le foie, les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés à sévères peuvent être confrontés à des augmentations plus importantes de l'exposition que les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers. Il n'est pas possible de recommander une dose chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
L'élimination rénale de l'encorafenib est minime. Aucune étude clinique officielle n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'encorafenib.
Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune tendance évidente au niveau de la CL/F de l'encorafenib n'a été observée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers (DFGe de 60 à 90 ml/min/1,73 m2) ou modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) comparés aux sujets dont la fonction rénale est normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). Une légère baisse de la CL/F (≤5%) a été prédite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés, ce qui n'est probablement pas significatif du point de vue clinique. La pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères.
Patients âgés
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique de l'encorafenib associé au binimetinib est semblable chez les patients âgés et les patients plus jeunes.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études de toxicité chez le rat d'une durée de 4 et 13 semaines, des signes cliniques, une diminution du poids corporel, une diminution du poids des épididymes et de la prostate et des anomalies microscopiques au niveau des testicules, des épididymes, de l'estomac et de la peau ont été constatés. Une réversibilité partielle de ces anomalies a été observée après une période sans traitement de 4 semaines. De plus, dans l'étude de toxicité chez le rat d'une durée de 13 semaines, des modifications pathologiques cliniques réversibles ont été constatées à des doses ≥100 mg/kg/j. Aucune dose sans effet nocif observable (DSENO) n'a pu être établie pour l'étude de 4 semaines. La DSENO dans l'étude de 13 semaines était de plus de 10 fois supérieure à l'exposition à la dose thérapeutique chez l'homme.
Dans les études de toxicité chez le singe d'une durée de 4 et 13 semaines, des épisodes isolés/sporadiques de vomissements et de diarrhée ainsi que des lésions ophtalmiques ont été observés à un niveau légèrement supérieur à l'exposition à la dose thérapeutique chez l'homme. Les lésions ophtalmiques étaient partiellement réversibles et consistaient en une séparation ou un décollement de la rétine entre la couche externe, constituée par les bâtonnets et les cônes, et l'épithélium pigmentaire de la rétine au niveau de la fovéa, la zone centrale de la macula. Cette observation était semblable à celle décrite chez les humains sous les termes de choriorétinopathie de type séreuse centrale ou rétinopathie séreuse centrale.
Mutagénicité
L'encorafenib ne s'est pas révélé génotoxique lors des tests suivants: in vitro dans l'épreuve de rétromutation bactérienne jusqu'à une concentration de 5 000 µg/plaque (avec et sans activation métabolique), in vitro dans le test d'aberration chromosomique avec des lymphocytes humains jusqu'à 400 µg/ml (sans activation métabolique) et jusqu'à 550 µg/ml (avec activation métabolique), et in vivo dans le test du micronoyau chez le rat à une dose orale allant jusqu'à 2 000 mg/kg.
Carcinogénicité
Aucune étude du potentiel cancérogène n'a été effectuée.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec l'encorafenib. Dans une étude de toxicité d'une durée de 13 semaines chez le rat, le traitement par l'encorafenib à une dose de 6 mg/kg/j (niveau de dose équivalant à plus de 5 fois l'exposition humaine à la dose thérapeutique) a entraîné une dégénérescence tubulaire et une oligospermie ou une aspermie. Après une pause thérapeutique de 4 semaines, une réversibilité partielle a été observée au niveau de dose le plus élevé (60 mg/kg/j).
L'étude sur le développement embryo-foetal menée chez des rats a indiqué que l'encorafenib administré à la dose de 20 mg/kg/j induisait une toxicité fœtale avec des fœtus de poids moins élevés et des retards de développement du squelette. Quelle que soit la dose, aucun signe d'embryolétalité ou de tératogénicité n'a été mis en évidence.
L'étude sur le développement embryo-foetal menée chez les lapins a indiqué que l'encorafenib administré à la dose de 75 mg/kg/j induisait une toxicité fœtale avec des fœtus de poids moins élevés et des changements temporaires au niveau du développement du squelette. Une dilatation de l'arc aortique, supérieure aux données de contrôle historiques, a été observée chez certains fœtus.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
L'encorafenib s'est révélé phototoxique lors du test de phototoxicité in vitro 3T3 NRU (Neutral Red Uptake). L'encorafenib ne s'est pas révélé sensibilisant lors du test de sensibilisation in vivo réalisé chez la souris.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66795 (Swissmedic).

Présentation

Braftovi 50 mg gélules
Plaquette thermoformée en polyamide/aluminium/PVC-aluminium contenant 4 gélules.
Chaque emballage contient 28 ou 112 gélules. (A)
Braftovi 75 mg gélules
Plaquette thermoformée en polyamide/aluminium/PVC-aluminium contenant 6 gélules.
Chaque emballage contient 42 ou 168 gélules. (A)

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.

Mise à jour de l’information

Juillet 2024