Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études de toxicité chez le rat d'une durée de 4 et 13 semaines, des signes cliniques, une diminution du poids corporel, une diminution du poids des épididymes et de la prostate et des anomalies microscopiques au niveau des testicules, des épididymes, de l'estomac et de la peau ont été constatés. Une réversibilité partielle de ces anomalies a été observée après une période sans traitement de 4 semaines. De plus, dans l'étude de toxicité chez le rat d'une durée de 13 semaines, des modifications pathologiques cliniques réversibles ont été constatées à des doses ≥100 mg/kg/j. Aucune dose sans effet nocif observable (DSENO) n'a pu être établie pour l'étude de 4 semaines. La DSENO dans l'étude de 13 semaines était de plus de 10 fois supérieure à l'exposition à la dose thérapeutique chez l'homme.
Dans les études de toxicité chez le singe d'une durée de 4 et 13 semaines, des épisodes isolés/sporadiques de vomissements et de diarrhée ainsi que des lésions ophtalmiques ont été observés à un niveau légèrement supérieur à l'exposition à la dose thérapeutique chez l'homme. Les lésions ophtalmiques étaient partiellement réversibles et consistaient en une séparation ou un décollement de la rétine entre la couche externe, constituée par les bâtonnets et les cônes, et l'épithélium pigmentaire de la rétine au niveau de la fovéa, la zone centrale de la macula. Cette observation était semblable à celle décrite chez les humains sous les termes de choriorétinopathie de type séreuse centrale ou rétinopathie séreuse centrale.
Mutagénicité
L'encorafenib ne s'est pas révélé génotoxique lors des tests suivants: in vitro dans l'épreuve de rétromutation bactérienne jusqu'à une concentration de 5 000 µg/plaque (avec et sans activation métabolique), in vitro dans le test d'aberration chromosomique avec des lymphocytes humains jusqu'à 400 µg/ml (sans activation métabolique) et jusqu'à 550 µg/ml (avec activation métabolique), et in vivo dans le test du micronoyau chez le rat à une dose orale allant jusqu'à 2 000 mg/kg.
Carcinogénicité
Aucune étude du potentiel cancérogène n'a été effectuée.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec l'encorafenib. Dans une étude de toxicité d'une durée de 13 semaines chez le rat, le traitement par l'encorafenib à une dose de 6 mg/kg/j (niveau de dose équivalant à plus de 5 fois l'exposition humaine à la dose thérapeutique) a entraîné une dégénérescence tubulaire et une oligospermie ou une aspermie. Après une pause thérapeutique de 4 semaines, une réversibilité partielle a été observée au niveau de dose le plus élevé (60 mg/kg/j).
L'étude sur le développement embryo-foetal menée chez des rats a indiqué que l'encorafenib administré à la dose de 20 mg/kg/j induisait une toxicité fœtale avec des fœtus de poids moins élevés et des retards de développement du squelette. Quelle que soit la dose, aucun signe d'embryolétalité ou de tératogénicité n'a été mis en évidence.
L'étude sur le développement embryo-foetal menée chez les lapins a indiqué que l'encorafenib administré à la dose de 75 mg/kg/j induisait une toxicité fœtale avec des fœtus de poids moins élevés et des changements temporaires au niveau du développement du squelette. Une dilatation de l'arc aortique, supérieure aux données de contrôle historiques, a été observée chez certains fœtus.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
L'encorafenib s'est révélé phototoxique lors du test de phototoxicité in vitro 3T3 NRU (Neutral Red Uptake). L'encorafenib ne s'est pas révélé sensibilisant lors du test de sensibilisation in vivo réalisé chez la souris.