Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) associé au binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) a été évaluée chez 274 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (ci-après désigné comme l'ensemble de la population Combo 450 mg), dans le cadre de deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et d'une étude de phase III (CMEK162B2301).
À la dose recommandée, (n = 274) chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) survenus chez les patients traités par l'encorafenib en association au binimetinib étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, vomissements, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, douleurs abdominales, arthralgies, CPK sanguines augmentées et affection musculaire/myalgie.
La sécurité de l'encorafenib (300 mg par voie orale en une prise par jour) en association au cétuximab (posologie conformément à l'information professionnelle: dose initiale de 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 une fois par semaine) a été évaluée chez 216 patients atteints de cancer colorectal métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600E, sur la base de l'étude de phase III ARRAY-818-302. Les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) rapportés dans cette population étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, dermatite acnéiforme, douleurs abdominales, arthralgies/douleurs musculosquelettiques, baisse de l'appétit, rash et vomissements.
Le taux d'arrêt de tous les médicaments de l'étude dû à un effet indésirable était de 1,9% chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et la convention de fréquence suivante:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1 000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1 000), «très rares» (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

* noms composés qui comprenaient plusieurs termes préférés (preferred terms)
a comprend sans s'y limiter, kératoacanthome et carcinome épidermoïde
b comprend sans s'y limiter, urticaire, œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité vascularite d'hypersensibilité et réaction anaphylactique
c comprend trouble lié au nerf facial, paralysie faciale et parésie faciale
d comprend sans s'y limiter dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, insuffisance cardiaque, fraction d'éjection ventriculaire anormale
e comprend hémorragies à différents sites y compris hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastro-intestinale et hématurie
f comprend sans s'y limiter embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et thrombose
g comprend colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite
h comprend myalgie, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésion musculaire, myopathie et myosite
i comprend sans s'y limiter rétention hydrique, œdème périphérique et œdème localisé
Description de certains effets indésirables
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, le CEC, y compris le kératoacanthome, a été observé chez 3,3% des patients (9/274). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, des CEC, y compris les kératoacanthomes, ont été observés chez 1,4% des patients (3/216). Les délais de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) étaient de 0,5, 0,6 et 3,6 mois pour ces 3 patients.
Nouveau mélanome primitif
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, des événements de nouveaux mélanomes primitifs se sont produits chez 1,9% des patients (4/216) et ont été déclarés comme étant de grade 2 chez 0,9% des patients (2/216) et de grade 3 chez 0,9% des patients (2/216).
Atteintes oculaires
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a été relevé chez 29,6% des patients (81/274). Le DEPR était de grade 1 (asymptomatique) chez 21,2% des patients (58/274), de grade 2 chez 6,6% des patients (18/274) et de grade 3 chez 1,8% des patients (5/274). La plupart des événements ont été rapportés comme rétinopathie (9,5%, 26/274), décollement de la rétine (6,6%, 18/274), liquide sous-rétinien (6,2%, 17/274), œdème maculaire (5,1%, 14/274) et choriorétinopathie (3,3%, 9/274) et ont entraîné des interruptions du traitement ou des ajustements posologiques chez 4,7% des patients (13/274). Le DEPR était généralement réversible. Le délai médian de survenue du premier événement de DEPR (tous grades confondus) était de 1,5 mois (allant de 0,03 à 17,5 mois).
Une uvéite a été rapportée chez 4,4% des patients (12/274) et était de grade 1 chez 0,4% des patients (1/274), de grade 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5% des patients (59/274). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.
Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une DVG a été rapportée chez 8,4% des patients atteints de mélanome (23/274). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,1% des patients (3/274). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274).
Le délai médian de première survenue d'une DVG (tous grades confondus) était de 4,4 mois (allant de 0,03 à 21,3 mois) chez les patients présentant une FEVG inférieure à 50%. La valeur moyenne de la FEVG a diminué de 5,9% dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, passant d'une moyenne de 63,9% à l'inclusion à 58,1%. La DVG était généralement réversible après une réduction de la dose ou l'interruption du traitement.
Hémorragies
Mélanome
Des événements hémorragiques ont été observés chez 17,9% des patients (49/274) dans l'ensemble de la population Combo 450 mg. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 (14,6%) et 3,3% étaient de grade 3 ou 4. Peu de patients ont nécessité une interruption du traitement ou une réduction de dose (0,7%, soit 2/274). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1,1% des patients (3/274). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient l'hématurie chez 3,3% des patients (9/274), la rectorragie chez 2,9% des patients (8/274) et l'hématochézie chez 2,9% des patients (8/274). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale est survenue chez 1,5% des patients (4/274), d'évolution fatale chez 3 patients. Tous les événements sont survenus dans le contexte de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales évolutives.
Cancer colorectal
Des événements hémorragiques ont été observés chez 21,3% des patients (46/216) traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab; 1,4% des événements (3/216) étaient de grade 3 et un cas fatal a été rapporté. Des interruptions ou des réductions de dose ont été nécessaires chez 1,9% des patients (4/216). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1 patient (0,5%).
Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient une épistaxis chez 6,9% des patients (15/216), une hématochézie chez 2,8% des patients (6/216), une rectorragie chez 2,8% des patients (6/216) et une hématurie chez 2,8% des patients (6/216).
Hypertension
Mélanome
L'apparition d'une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportées chez 11,7% des patients atteints de mélanome traités avec Combo 450 mg (32/274). Les effets indésirables à type d'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,4% [1/274]), étaient de grade 3 chez 5,5% des patients (15/274). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,9% des patients. Les effets indésirables à type d'hypertension ont nécessité un traitement complémentaire chez 8,4% des patients (22/274).
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Mélanome
Chez les patients traités par Combo 450 mg, une MTEV est survenue chez 4,7% des patients atteints de mélanome (13/274), dont 2,2% des patients (6/274) ayant développé une embolie pulmonaire. Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, la METV était de grade 1 ou 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 ou 4 chez 1,1% des patients (3/274). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (3/274) et 4,7% des patients (13/274) ont nécessité un traitement complémentaire.
Pancréatite
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des enzymes pancréatiques, dans la plupart des cas asymptomatique, a été rapportée. Une augmentation de l'amylase et de la lipase a été observée respectivement chez 3,3% (9/274) et 5,1% (14/274) des patients. Des effets indésirables liés à la pancréatite ont été rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Chez ces deux patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 0,4% des patients (1/274).
Cancer colorectal
Dans la population traitée par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une pancréatite de grade 3 avec événements de lipase et amylase augmentées a été rapportée chez 1 patient (0,5%) et a conduit à l'interruption du traitement.
Réactions cutanées
Rash
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un rash est survenu chez 19,7% des patients (54/274). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Le rash a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 1,1% des patients (3/274).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, un rash est survenu chez 30,6% des patients (66/216). La plupart des événements étaient sans sévérité, un événement de grade 3 ayant été rapporté chez 0,5% des patients (1/216). Le rash a conduit à une interruption du traitement chez 0,5% des patients (1/216).
Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une EPP a été rapportée chez 6,2% des patients (17/274). Tous les effets indésirables de type EPP étaient de grade 1 (3,3%) ou 2 (2,9%). Le traitement a été interrompu ou un ajustement posologique a été effectué chez 1,1% des patients (3/274).
Cancer colorectal
Dans la population traitée par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une EPP a été rapportée chez 5,1% des patients (11/216). La plupart des effets de type EPP étaient de grade 1 chez 3,7% des patients (8/216). Des événements de grade 2 ont été rapportés chez 0,9% des patients (2/216) et de grade 3 chez 0,5% des patients (1/216). Aucune interruption du traitement, aucun ajustement posologique, ni aucun arrêt définitif du traitement n'a été nécessaire.
Dermatite acnéiforme
Mélanome
Chez les patients traités par Combo 450 mg, une dermatite acnéiforme de grade 1 et 2 est survenue chez 4,4% des patients (12/274) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Un ajustement posologique a été effectué chez 0,7% des patients (2/274).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une dermatite acnéiforme a été rapportée chez 33,3% des patients (72/216) et était, dans la plupart des cas, de grade 1 (25,5% des patients (55/216)), ou de grade 2 [6,9% des patients (15/216]). Une réduction ou une interruption du traitement a été rapportée chez 2,3% des patients (5/216). Aucun arrêt définitif du traitement n'a été rapporté. La dermatite acnéiforme a été réversible chez 71% (51/72) des patients.
Photosensibilité
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une photosensibilité a été observée chez 4,0% des patients (11/274). La plupart des événements étaient de grade 1 à 2, et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).
Parésie faciale
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une parésie faciale est survenue chez 0,7% des patients (2/274), dont des événements de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Les événements étaient réversibles et aucun n'a conduit à l'arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).
Élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)/Rhabdomyolyse
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 27,0% des patients atteints de mélanome (74/274). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,8% (16/274). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,7 mois (allant de 0,5 à 17,5 mois).
Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients atteints de mélanome (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.
Troubles de la fonction rénale
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation du taux de créatinine sanguine, principalement de grade 1, a été observée chez 6,2% des patients (17/274). La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,7% (2/274). Une défaillance rénale, dont une atteinte rénale aiguë et une insuffisance rénale ont été signalées chez 3,3% des patients (9/274) ayant reçu de l'encorafenib et du binimetinib; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 2,2% des patients (6/274). Les cas de défaillance rénale dans la population Combo 450 mg étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation bien que d'autres facteurs tels que le diabète, l'hypertension et la rhabdomyolyse aient été présents dans quelques cas. La défaillance rénale était généralement réversible après interruption du traitement, réhydratation et autres mesures thérapeutiques d'appoint.
Cancer colorectal
Une augmentation de la créatinine sanguine a été rapportée chez 2,8% des patients (6/216) traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab. Tous les événements étaient sans sévérité, à l'exception d'un événement de grade 4. Des événements de type d'insuffisance rénale étaient de grade 3 ou 4 et ont été rapportés comme une atteinte rénale aiguë chez 1,9% des patients (4/216) et comme une insuffisance rénale chez 0,5% des patients (1/216).
Valeurs hépatiques anormales
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des transaminases a été rapportée chez 15,7% des patients (43/274), dont 5,5% (15/274) de grade 3 ou 4. Une augmentation de la gamma-glutamyltransférase a été observée chez 14,6% des patients (40/274), dont 8,4% (23/274) de grade 3 ou 4.
Cancer colorectal
L'incidence de l'augmentation des transaminases chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab était de 8,8% des patients (19/216), avec des événements de grade 3 chez 1,4% des patients (3/216).
Affections gastro-intestinales
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une diarrhée a été observée chez 38,0% des patients (104/274) et était de grade 3 à 4 chez 3,3% des patients (9/274). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 4,4% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,1% des patients (66/274). Des douleurs abdominales ont été observées chez 27,4% des patients (75/274) et étaient de grade 3 chez 2,6% des patients (7/274). Des nausées sont survenues chez 41,6% des patients (114/274) avec un grade 3 ou 4 observé chez 2,6% des patients (7/274). Des vomissements sont survenus chez 28,1% des patients (77/274) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 2,2% des patients (6/274).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une diarrhée a été rapportée chez 38,4% des patients (83/216) et était de grade 3-4 chez 2,8% des patients (6/216). La diarrhée a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 0,5% des patients (1/216) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 3,7% des patients (8/216).
Une douleur abdominale a été rapportée chez 36,6% des patients (79/216) et était de grade 3 chez 5,1% des patients (11/216). Des nausées sont survenues chez 38% des patients (82/216) avec un grade 3 observé chez 0,5% des patients (1/216). Des vomissements sont survenus chez 27,3% des patients (59/216) avec un grade 3 rapporté chez 1,4% des patients (3/216). Une constipation de grade 1 ou 2 est survenue chez 18,1% des patients (39/216).
Anémie
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une anémie a été observée chez 19,7% des patients (54/274); 4,7% des patients (13/274) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement; une interruption du traitement ou un ajustement posologique a été nécessaire chez 1,5% des patients (4/274).
Céphalées
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, des céphalées sont survenues chez 21,5% des patients (59/274) et étaient de grade 3 chez 1,5% des patients (4/274).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, des céphalées se sont produites chez 20,4% des patients (44/216) et était de grade 1 ou 2.
Fatigue
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une fatigue est survenue chez 43,8% des patients (120/274); cet événement était de grade 3 chez 2,9% des patients (8/274).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, la fatigue a été rapportée chez 56,9% des patients (123/216), dont 7,9% (17/216) ont signalé une fatigue de grade 3.
Populations particulières
Patients âgés
Mélanome
Parmi les patients traités par Combo 450 mg (n = 274), 194 patients (70,8%) étaient âgés de moins de 65 ans, 65 patients (23,7%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 15 patients (5,5%) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes.
Cancer colorectal
Parmi les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab (n = 216), 134 patients (62%) étaient âgés de moins de 65 ans, 62 patients (28,7%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 20 patients (9,3%) étaient âgés de 75 ans et plus. Les événements indésirables les plus fréquents rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés de 65 ans ou plus comparés aux patients âgés de moins de 65 ans comprenaient: anémie, asthénie, baisse de l'appétit et dyspnée.
Dans les populations atteintes de mélanome et de cancer colorectal, étant donné le très faible nombre de patients traités dans le sous-groupe d'âge 75 ans et plus, les différences d'incidence des événements indésirables entre ce groupe et le groupe de patients âgés de moins de 75 ans n'ont pu être évaluées.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.