Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) associé au binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) a été évaluée chez dans la population de sécurité intégrée (ISP) de 372patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 et de NSCLC avec une mutation de BRAF métastatique V600E (ci-après dénomméCombo-450-ISP), Dans le cadre du Combo-450-ISP, 274 patients ont reçu la combinaison pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAFV600 dans deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et d'une étude de phase III (CMEK162B2301, partie 1) et 98 patients ont reçu la combinaison pour le traitement du NSCLC métastatique avec mutation BRAF V600E (dans une étude de phase II (ARRAY-818-202) (voir Caractéristiques/Effets).
À la dose recommandée, (n = 274) chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) survenus chez les patients traités par l'encorafenib en association au binimetinib étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, arthralgies et affection musculaire/myalgie.
La sécurité de l'encorafenib (300 mg par voie orale en une prise par jour) en association au cétuximab (posologie conformément à l'information professionnelle: dose initiale de 400 mg/m2, puis 250 mg/m2 une fois par semaine) a été évaluée chez 216 patients atteints de cancer colorectal métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600E, sur la base de l'étude de phase III ARRAY-818-302. Les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) rapportés dans cette population étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, dermatite acnéiforme, douleurs abdominales, arthralgies/douleurs musculosquelettiques, baisse de l'appétit, rash et vomissements.
Le taux d'arrêt de tous les médicaments de l'étude dû à un effet indésirable était de 1,9% chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et la convention de fréquence suivante:
«très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1 000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1 000), «très rare» (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

* noms composés qui comprenaient plusieurs termes préférés (preferred terms)
a comprend, kératoacanthome, carcinome épidermoïde de la peau et carcinome épidermoïde
b comprend sans s'y limiter, urticaire, œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité vascularite d'hypersensibilité
c comprend trouble lié au nerf facial, paralysie faciale, parésie faciale et paralysie de Bell
d y compris, mais sans s'y limiter: extrasystoles et tachycardie sinusale
e comprend: érythème, érythème généralisé, érythème plantaire
f comprend: dermatite exfoliative, exfoliation de la peau, éruption cutanée exfoliative
g comprend: myalgie, fatigue musculaire, blessure musculaire, crampe musculaire, faiblesse musculaire
h comprend: dysfonctionnement du ventricule gauche, diminution de la fraction d'éjection, insuffisance cardiaque et fraction d'éjection anormale
i comprend: Saignements à différents endroits, y compris, mais sans s'y limiter Hémorragie cérébrale, hémorragie intracrânienne, hémorragie vaginale, saignement menstruel abondant, intermenstruel Hémorragie, hématochézie, hémoptysie, hémothorax, hémorragie gastro-intestinale et hématurie
j comprend sans s'y limiter embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle, thrombose, phlébite, veine cave supérieure syndrome, thrombose veineuse mésentérique et thrombose de la veine cave inférieure
k comprend colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite
l comprend myalgie, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésion musculaire, myopathie et myosite
m comprend sans s'y limiter rétention hydrique, œdème périphérique et œdème localisé
Description de certains effets indésirables
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-, le CEC, y compris le kératoacanthome, a été observé chez 3,0% des patients (11/372). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, des CEC, y compris les kératoacanthomes, ont été observés chez 1,4% des patients (3/216). Les délais de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) étaient de 0,5, 0,6 et 3,6 mois pour ces 3 patients.
Nouveau mélanome primitif
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, des événements de nouveaux mélanomes primitifs se sont produits chez 1,9% des patients (4/216) et ont été déclarés comme étant de grade 2 chez 0,9% des patients (2/216) et de grade 3 chez 0,9% des patients (2/216).
Atteintes oculaires
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-ISP, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a été relevé chez 22,3% des patients (83/372). Le DEPR était de grade 1 (asymptomatique) chez 15,6% des patients (58/372), de grade 2 chez 5,1% des patients (19/372) et de grade 3 chez 1,6% des patients (6/372). La plupart des événements ont été rapportés comme rétinopathie (9,5%, 26/274), décollement de la rétine (6,6%, 18/274), liquide sous-rétinien (6,2%, 17/274), œdème maculaire (5,1%, 14/274) et choriorétinopathie séreuse centrale (3,3%, 9/274) et ont entraîné des interruptions du traitement ou des ajustements posologiques chez 3,8% des patients (14/372). Le DEPR était généralement réversible. Le délai médian de survenue du premier événement de DEPR (tous grades confondus) était de 1,4 mois (allant de 0,00 à 17,5 mois).
Une uvéite a été rapportée chez 3,5% des patients (13/372) et était de grade 1 chez 0,5% des patients (2/372), de grade 2 chez 2,7% des patients (10/372) et de grade 3 chez 0,3% des patients (1/372). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 23,1% des patients (86/372). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.
Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-ISP, une DVG a été rapportée chez 9,4% des patients atteints de mélanome (35/372). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,3% des patients (5/372). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,8% des patients (3/372).
Le délai médian de première survenue d'une DVG (tous grades confondus) était de 5,2 mois (allant de 0,00 à 25.7 mois) chez les patients présentant une FEVG inférieure à 50%. La valeur moyenne de la FEVG a diminué de 5,3% dans Combo-450-ISP, passant d'une moyenne de 63,3% à l'inclusion à 58,0%. La DVG était généralement réversible après une réduction de la dose ou l'interruption du traitement.
Hémorragies
Mélanome et NSCLC
Des événements hémorragiques ont été observés chez 16,7% des patients (49/274) dans Combo-450-ISP. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 13,2% (49/372) et 3,5% (13/372) étaient de grade ≥3. Peu de patients ont nécessité une interruption du traitement ou une réduction de dose (2,4%, soit 9/372). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients (3/372). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient l'hématurie chez 2,7% des patients (10/372), l'hématurie 2,7% (10/372), la rectorragie chez 2,2% des patients (8/372). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale est survenue chez 1,6% des patients (5/372), d'évolution fatale chez 4 patients.
Cancer colorectal
Des événements hémorragiques ont été observés chez 21,3% des patients (46/216) traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab; 1,4% des événements (3/216) étaient de grade 3 et un cas fatal a été rapporté. Des interruptions ou des réductions de dose ont été nécessaires chez 1,9% des patients (4/216). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1 patient (0,5%).
Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient une épistaxis chez 6,9% des patients (15/216), une hématochézie chez 2,8% des patients (6/216), une rectorragie chez 2,8% des patients (6/216) et une hématurie chez 2,8% des patients (6/216).
Hypertension
Mélanome et NSCLC
L'apparition d'une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportées chez 11,0% des patients atteints de mélanome traités avec Combo-450-ISP(41/372). Les effets indésirables à type d'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,3% [1/372]), étaient de grade 3 chez 5,1% des patients (19/372). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,2% des patients. Les effets indésirables à type d'hypertension ont nécessité un traitement complémentaire chez 7,5% des patients (28/372).
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Mélanome et NSCLC
Chez les patients traités par Combo-450-ISP, une MTEV est survenue chez 4,8% des patients atteints de mélanome (18/372), dont 1,9% des patients (7/372) ayant développé une embolie pulmonaire. Une METV était de grade 1 ou 2 chez 4,0% des patients (15/372) et de grade 3 ou 4 chez 0,8% des patients (3/372). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (4/372) et 4,6% des patients (17/372) ont nécessité un traitement complémentaire.
Pancréatite
Mélanome
Dans Combo-450-ISP, une augmentation des enzymes pancréatiques, dans la plupart des cas asymptomatique, a été rapportée. Une augmentation de l'amylase et de la lipase a été observée respectivement chez 4,0% (15/372) et 7,8% (29/372) des patients. Des effets indésirables liés à la pancréatite ont été rapportés chez 0,8% des patients (3/372). Chez ces trois patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 0,3% des patients (1/372).
Cancer colorectal
Dans la population traitée par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une pancréatite de grade 3 avec événements de lipase et amylase augmentées a été rapportée chez 1 patient (0,5%) et a conduit à l'interruption du traitement.
Réactions cutanées
Rash
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-ISP, un rash est survenu chez 20,4% des patients (76/372). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 1,1% des patients (4/372). Le rash a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 2,4% des patients (9/372).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, un rash est survenu chez 30,6% des patients (66/216). La plupart des événements étaient sans sévérité, un événement de grade 3 ayant été rapporté chez 0,5% des patients (1/216). Le rash a conduit à une interruption du traitement chez 0,5% des patients (1/216).
Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
Mélanome et NSCLC
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une EPP a été rapportée chez 5,1% des patients (19/372). Tous les effets indésirables de type EPP étaient de grade 1 (2,7%) ou 2 (2,4%). Le traitement a été interrompu ou un ajustement posologique a été effectué chez 1,1% des patients (4/372).
Cancer colorectal
Dans la population traitée par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une EPP a été rapportée chez 5,1% des patients (11/216). La plupart des effets de type EPP étaient de grade 1 chez 3,7% des patients (8/216). Des événements de grade 2 ont été rapportés chez 0,9% des patients (2/216) et de grade 3 chez 0,5% des patients (1/216). Aucune interruption du traitement, aucun ajustement posologique, ni aucun arrêt définitif du traitement n'a été nécessaire.
Dermatite acnéiforme
Mélanome et NSCLC
Chez le Combo-450-ISP, une dermatite acnéiforme est survenue chez 4,0% des patients (15/372). Une dermatite acnéiforme de grade 1 ou 2 chez 3,8% (14/372) des patients de grade 3 chez 0,3 % (1/372) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Un ajustement posologique a été effectué chez 0,5% des patients (2/372).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une dermatite acnéiforme a été rapportée chez 33,3% des patients (72/216) et était, dans la plupart des cas, de grade 1 (25,5% des patients (55/216)), ou de grade 2 [6,9% des patients (15/216]). Une réduction ou une interruption du traitement a été rapportée chez 2,3% des patients (5/216). Aucun arrêt définitif du traitement n'a été rapporté. La dermatite acnéiforme a été réversible chez 71% (51/72) des patients.
Photosensibilité
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-ISP, une photosensibilité a été observée chez 4,3% des patients (16/372). La plupart des événements étaient de grade 1 à 2, et de grade 3 chez 0,3% des patients (1/237274) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,3% des patients (1/372).
Parésie faciale
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-ISP, une parésie faciale est survenue chez 0,8% des patients (3/372), dont des événements de grade 3 chez 0,3% des patients (1/372). Les événements étaient réversibles et aucun n'a conduit à l'arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,3% des patients (1/372).
Élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)/Rhabdomyolyse
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-ISP, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 23,9% des patients atteints de mélanome (89/372). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,1% (19/372). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,8 mois (allant de 0,5 à 26 mois).
Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients atteints de mélanome (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.
Troubles de la fonction rénale
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-ISP, une augmentation du taux de créatinine sanguine, principalement de grade 1, a été observée chez 9,4% des patients (35/372). La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,7% (2/274). Une défaillance rénale, dont une atteinte rénale aiguë et une insuffisance rénale ont été signalées chez 3,5% des patients (13/372) ayant reçu de l'encorafenib et du binimetinib; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 1,9% des patients (3/372). Les cas de défaillance rénale dans le bras Combo 450 étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation bien que d'autres facteurs tels que le diabète, l'hypertension et la rhabdomyolyse aient été présents dans quelques cas. La défaillance rénale était généralement réversible après interruption du traitement, réhydratation et autres mesures thérapeutiques d'appoint.
Cancer colorectal
Une augmentation de la créatinine sanguine a été rapportée chez 2,8% des patients (6/216) traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab. Tous les événements étaient sans sévérité, à l'exception d'un événement de grade 4. Des événements de type d'insuffisance rénale étaient de grade 3 ou 4 et ont été rapportés comme une atteinte rénale aiguë chez 1,9% des patients (4/216) et comme une insuffisance rénale chez 0,5% des patients (1/216).
Valeurs hépatiques anormales
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-ISP, une augmentation des transaminases a été rapportée chez 16,4% des patients (61/372), dont 6,5% (24/372) de grade 3. Une augmentation de la gamma-glutamyltransférase a été observée chez 11,3% des patients (42/372), dont 6,7% (25/372) de grade 3.
Cancer colorectal
L'incidence de l'augmentation des transaminases chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab était de 8,8% des patients (19/216), avec des événements de grade 3 chez 1,4% des patients (3/216).
Affections gastro-intestinales
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-ISP, une diarrhée a été observée chez 41,7% des patients (155/372) et était de grade 3 à 4 chez 3,8% des patients (14/372). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 8,1% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,7% des patients (92/372). Des douleurs abdominales ont été observées chez 28,5% des patients (106/372) et étaient de grade 3 chez 2,2% des patients (8/372). Des nausées sont survenues chez 46,0% des patients (171/372) avec un grade 3 ou 4 observé chez 3,0% des patients (11/372). Des vomissements sont survenus chez 31,2% des patients (116/372) avec un grade 3 rapporté chez 1,9% des patients (7/372).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, une diarrhée a été rapportée chez 38,4% des patients (83/216) et était de grade 3-4 chez 2,8% des patients (6/216). La diarrhée a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 0,5% des patients (1/216) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 3,7% des patients (8/216).
Une douleur abdominale a été rapportée chez 36,6% des patients (79/216) et était de grade 3 chez 5,1% des patients (11/216). Des nausées sont survenues chez 38% des patients (82/216) avec un grade 3 observé chez 0,5% des patients (1/216). Des vomissements sont survenus chez 27,3% des patients (59/216) avec un grade 3 rapporté chez 1,4% des patients (3/216). Une constipation de grade 1 ou 2 est survenue chez 18,1% des patients (39/216).
Anémie
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-ISP, une anémie a été observée chez 23,1% des patients (86/372); 7,0% des patients (26/372) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement; une interruption du traitement ou un ajustement posologique a été nécessaire chez 3,2% des patients (12/372).
Céphalées
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-ISP, des céphalées sont survenues chez 18,8% des patients (70/372) et étaient de grade 3 chez 1,1% des patients (4/372).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, des céphalées se sont produites chez 20,4% des patients (44/216) et était de grade 1 ou 2.
Fatigue
Mélanome et NSCLC
Dans Combo-450-ISP, une fatigue est survenue chez 48,1% des patients (179/372); cet événement était de grade 3 ou 4 chez 4,3% des patients (16/372).
Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab, la fatigue a été rapportée chez 56,9% des patients (123/216), dont 7,9% (17/216) ont signalé une fatigue de grade 3.
Populations particulières
Patients âgés
Mélanome et NSCLC
Parmi les patients traités par Combo-450-ISPmg (n = 372), 230 patients 61,8%) étaient âgés de moins de 65 ans, 107 patients (28,8%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 35 patients (9,4%) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes à l'exception de la diarrhée et du prurit qui ont été plus fréquemment rapportés chez les patients âgés.
Dans le sous-groupe de patients âgés de ≥75 ans, des effets indésirables de grade ≥3 (62,9 % versus 47,5 %), des effets indésirables (tous les grades) nécessitant une modification de la dose d'un médicament à l'étude (60,0 % versus 48,1 %) ou conduisant à l'arrêt du traitement (25,7 % versus 7,4 %) ont été plus fréquemment rapportés que chez les patients âgés de < 75 ans. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés de ≥75 ans par rapport aux patients âgés de < 75 ans comprenaient la fatigue, les nausées, la diarrhée, les vomissements et l'anémie.
Cancer colorectal
Parmi les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cétuximab (n = 216), 134 patients (62%) étaient âgés de moins de 65 ans, 62 patients (28,7%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 20 patients (9,3%) étaient âgés de 75 ans et plus. Les événements indésirables les plus fréquents rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés de 65 ans ou plus comparés aux patients âgés de moins de 65 ans comprenaient: fatigue, baisse de l'appétit et hémorragie.
Dans les populations atteintes de cancer colorectal, étant donné le très faible nombre de patients traités dans le sous-groupe d'âge 75 ans et plus, les différences d'incidence des événements indésirables entre ce groupe et le groupe de patients âgés de moins de 75 ans n'ont pu être évaluées.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.