Propriétés/Effets

Code ATC
A10BH01
Mécanisme d'action
La sitagliptin appartient à une classe d'antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), qui améliorent le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en augmentant les concentrations des incrétines actives. Les incrétines, y compris le GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide), sont libérées pendant toute la journée à partir des intestins. Leur concentration augmente lors de la prise de nourriture. Les incrétines font partie d'un système endogène qui intervient dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse d'insuline et la sécrétion d'insuline à partir des cellules bêta du pancréas par des signaux intracellulaires impliquant l'AMP cyclique. Le traitement du diabète de type 2 avec le GLP-1 ou des inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux a montré que la sensibilité des cellules bêta au glucose est améliorée et que la biosynthèse ainsi que la sécrétion d'insuline sont stimulées. En présence de concentrations plus élevées d'insuline, l'incorporation tissulaire du glucose augmente. Parallèlement, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha du pancréas. De faibles concentrations de glucagon associées à des concentrations d'insuline élevées diminuent la production de glucose dans le foie, ce qui entraîne à son tour une baisse de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose: lorsque la glycémie est basse, le GLP-1 ne stimule ni la sécrétion d'insuline ni la suppression de la sécrétion de glucagon. Aussi bien le GLP-1 que le GIP renforcent la sécrétion d'insuline en présence d'une glycémie supérieure à la normale. Le GLP-1 n'affecte pas la réaction normale du glucagon lors d'une hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est contrôlée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les incrétines et les transforme en substances inactives. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. Suite à l'augmentation de la concentration d'incrétines actives, la sitagliptine provoque une hausse de la sécrétion d'insuline et une baisse de la concentration de glucagon, en fonction de la concentration de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une hyperglycémie, ces modifications de la concentration d'insuline et de glucagon entraînent une baisse de la concentration de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une diminution des glycémies postprandiales et à jeun. Ce mécanisme dépendant du glucose se distingue du mécanisme d'action des sulfonylurées, lequel provoque une sécrétion d'insuline même en présence d'une glycémie basse et est donc associé à un risque d'hypoglycémie chez les patients diabétiques et chez les sujets sains. Alors que la sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4, elle n'inhibe pas les enzymes très apparentées DPP-8 et DPP-9.
Pharmacodynamique
Non pertinent.
Efficacité clinique
Études cliniques
Les sept études cliniques de phase III, randomisées, contrôlées par placebo, menées en double-aveugle, ont inclus 4700 patients adultes atteints de diabète de type 2. Elles ont été réalisées afin d'examiner l'effet de la sitagliptine sur le contrôle de la glycémie. Les co-morbidités telles que dyslipidémie et hypertension étaient fréquentes chez les patients étudiés et plus de 50% présentaient un excès pondéral (BMI ≥30 kg/m2). Les participants à ces études – Caucasiens, Latino-américains, Afro-américains, Asiatiques, et personnes appartenant à d'autres races et groupes ethniques – étaient âgés de 55 ans en moyenne.
Chez les patients adultes atteints de diabète de type 2, le traitement par sitagliptine a permis des améliorations cliniquement significatives, par rapport au placebo, des taux d'hémoglobine A1c (HbA1c), de glucose plasmatique à jeun (Fasting Plasma Glucose, FPG) et de glucose deux heures après les repas (Post-Prandial Glucose, PPG). sitagliptine en monothérapie et en association a amélioré le contrôle de la glycémie dans des études cliniques allant jusqu'à 2 ans.
Études cliniques sur la monothérapie
Au total, 1262 patients atteints de diabète de type 2 et présentant un mauvais équilibre glycémique (HbA1c de 7% à 10%) sous régime et exercice physique ont participé à deux études menées en double-aveugle, contrôlées par placebo, de 18 et de 24 semaines, destinées à évaluer l'efficacité et la sécurité de la monothérapie par sitagliptine.
Le traitement par 100 mg de sitagliptine par jour a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA1c, de FPG (Fasting Plasma Glucose), et de PPG à 2 heures (Tableaux 1 et 2) par rapport au placebo. Les améliorations du taux d'HbA1c ont été indépendantes du sexe, de l'âge, de la race, du traitement hypoglycémiant antérieur, de la valeur initiale du BMI ou du HOMA-IR (indice standard d'insulinorésistance). Les patients dont le diagnostic du diabète était plus récent (<3 ans) ou les patients présentant une valeur initiale plus élevée d'HbA1c ont présenté une réduction plus importante du taux d'HbA1c. Dans les deux études, sitagliptine a permis, par rapport au placebo, une réduction significative du FPG à 3 semaines (moment de la première mesure du FPG). L'effet de sitagliptine sur les paramètres lipidiques était similaire à celui du placebo. La fréquence des hypoglycémies observée chez les patients traités par sitagliptine était comparable à celle relevée chez les patients sous placebo.
Tableau 1:
Valeurs d'HbA1c issues d'études contrôlées* par placebo, de 18 et 24 semaines, avec sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2†, y compris stratification sur la base des valeurs initiales d'HbA1c

* 456 des 1262 patients randomisés de ces études ont reçu 200 mg de sitagliptine une fois par jour. Cette dose n'a pas été plus efficace que celle de 100 mg.
† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
§ p<0.001 par rapport au placebo.
Tableau 2:
Autres paramètres glycémiques et poids corporel issus d'études contrôlées par placebo, de 18 et 24 semaines, avec sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2†

* 456 des 1262 patients randomisés de ces études ont reçu 200 mg de sitagliptine une fois par jour. Cette dose n'a pas été plus efficace que celle de 100 mg.
† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
§ p<0.001 par rapport au placebo.
** Pas de données disponibles
¶ «All Patients as Treated» (APaT) Population à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
#Statistiquement non significatif (p≥0.05) par rapport au placebo.
†† p<0.01 par rapport au placebo.
Autres études sur la monothérapie
Une étude multinationale, randomisée, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, a également été réalisée afin de déterminer la sécurité et l'innocuité de sitagliptine chez 91 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ont reçu 50 mg de sitagliptine par jour, tandis que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale (ESRD, End-Stage Renal Disease) traitée par hémodialyse ou dialyse péritonéale ont reçu 25 mg de sitagliptine par jour. Dans le cadre de cette étude, la sécurité et l'innocuité de sitagliptine se sont avérées comparables à celles du placebo. En outre, les réductions par rapport au placebo au niveau de l'HbA1C et du FPG obtenues grâce à sitagliptine étaient comparables aux valeurs observées lors d'autres études sur la monothérapie (voir sous «Pharmacocinétique», Trouble de la fonction rénale).
Association avec la metformine
1091 patients souffrant de diabète de type 2 et n'ayant pas atteint un contrôle suffisant de l'équilibre glycémique lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique ont été inclus dans une étude factorielle randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle de placebo, pour une évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement initial à la sitagliptine en association avec la metformine.
Par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule, l'association de sitagliptine et de metformine a permis des améliorations significatives (p <0.001; Tableau 3) des taux d'HbA1c, de FPG et de PPG à 2 heures chez les patients dont l'équilibre glycémique était mal contrôlé lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique. Après 3 semaines (moment de la première détermination après l'instauration du traitement), il a été observé une amélioration du FPG, avec une réduction presque maximale du FPG qui s'est maintenue sur toute la durée de l'étude de 24 semaines. L'association de sitagliptine et de metformine a également permis, en comparaison avec chacune des substances utilisées seules, une amélioration plus importante du rapport pro-insuline/insuline et de l'indice HOMA-β de la fonction des cellules bêta. Les effets sur les lipides sont restés neutres d'une manière générale. Les réductions moyennes des taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo ont été plus fortes chez les patients dont les valeurs initiales d'HbA1C étaient plus élevées. L'amélioration des taux d'HbA1C a été cohérente à travers tous les sous-groupes définis en fonction des catégories de sexe, d'âge, de race ou de BMI initial. Les réductions moyennes du taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales ont été les suivantes dans le sous-groupe des patients n'ayant pas reçu de traitement hypoglycémiant antérieur: sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 88), -1.06%; metformine 500 mg 2×/j (n = 90), -1.09%; metformine 1000 mg 2×/j (n = 87), -1.24%; sitagliptine 50 mg 2×/j avec metformine 500 mg 2×/j (n = 100), -1.59%; sitagliptine 50 mg 2×/j avec metformine 1000 mg 2×/j (n = 86), -1.94%; placebo (n = 83), -0.17%.
Tableau 3:
Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final après administration de sitagliptine, de metformine ou d'une association des deux médicaments (étude de 24 semaines) chez des patients n'ayant pas atteint un contrôle suffisant de l'équilibre glycémique par un régime alimentaire et de l'exercice physique†

† Population «All-Patients-Treated» (analyse ITT).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
§ p <0.001 versus placebo.
** Population «All-Patients-as-Treated» (APaT) à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
¶ p = 0.005 versus placebo.
# Non significatif statistiquement (p ≥0.05) versus placebo.
En outre, cette étude a inclus 117 patients présentant une hyperglycémie plus prononcée (HbA1c >11% ou glycémie >15.56 mmol/l) qui avaient reçu un traitement ouvert de 50 mg de sitagliptine et 1000 mg de metformine deux fois par jour. Ce groupe de patients avait les valeurs initiales suivantes: HbA1c 11.15% en moyenne, FPG 17.47 mmol/l et PPG à 2 h 24.50 mmol/l. Au bout de 24 semaines, on a enregistré les réductions suivantes: HbA1c -2.94%, FPG -7.04 mmol/l et PPG à 2 h –11.55 mmol/l par rapport aux valeurs initiales. Dans cette cohorte sous traitement ouvert, on a également constaté à 24 semaines une légère augmentation de 1.3 kg du poids corporel.
Ajout à un traitement en cours à la metformine
Une étude randomisée de 24 semaines a été effectuée en double aveugle, avec contrôle de placebo, pour évaluer l'efficacité de sitagliptine administré en plus d'un traitement déjà en cours à la metformine, chez un total de 701 patients atteints de diabète de type 2. Tous les patients ont commencé par la metformine en monothérapie, avec augmentation de la dose à 1500 mg par jour au moins.
En association avec la metformine, sitagliptine a permis des améliorations significatives en termes de HbA1C, de FPG et de PPG à 2 heures par rapport au placebo avec metformine (Tableau 4). L'amélioration au niveau de HbA1C était indépendante du taux initial de HbA1C, du traitement antidiabétique antérieur, du sexe, de l'âge, du BMI initial, du temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, de l'indice standard de résistance à l'insuline (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMA-β). En comparaison avec les patients sous placebo, les patients sous sitagliptine ont présenté une légère réduction des taux de cholestérol total, de cholestérol non-HDL et de triglycérides.
Tableau 4:
Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine traitement adjuvant combiné à la metformine†

† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
§ p<0.001 par rapport au placebo + metformine.
** All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des patients ayant reçu un traitement glycémique d'urgence.
¶ Statistiquement non significatif (p≥0.05) par rapport au placebo + metformine.
Étude sur le traitement associé à la metformine, avec contrôle par rapport au glipizide
L'effet à long terme a été examiné au cours d'une étude de 52 semaines, randomisée, menée en double-aveugle, contrôlée par le glipizide, chez des patients atteints de diabète de type 2. Les patients présentant une diminution insuffisante de la glycémie sous la metformine (≥1500 mg/jour) ont reçu soit 100 mg de sitagliptine par jour (N=588) soit le glipizide (N=584) durant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu 5 mg/jour à titre de dose initiale et leur dose a ensuite été augmentée individuellement en l'espace de 18 semaines jusqu'à une dose maximale de 20 mg/jour pour obtenir un contrôle optimal de leur glycémie. Ensuite, une dose constante de glipizide a été administrée. La dose moyenne de glipizide était de 10.3 mg.
Les deux traitements ont permis une amélioration statistiquement significative du contrôle de la glycémie par rapport à la valeur initiale. Après 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0.67% pour sitagliptine 100 mg/jour et de 0.67% pour le glipizide, ce qui a confirmé la non-infériorité de sitagliptine par rapport au glipizide. La réduction du glucose plasmatique à jeun (FPG) était de 0.56 mmol/l pour sitagliptine et de 0.41 mmol/l pour le glipizide. Dans une analyse post-hoc, les patients présentant une valeur initiale plus élevée du taux d'HbA1c (≥9%) ont manifesté, dans les deux groupes, une réduction plus importante par rapport à la valeur initiale du taux d'HbA1c (sitagliptine –1.68%, glipizide –1.76%). L'incidence des hypoglycémies dans le groupe sous sitagliptine (4.9%) a été significativement plus faible que dans le groupe sous glipizide (32%). Chez les patients traités par sitagliptine, le poids corporel a diminué de manière significative, alors que les patients sous glipizide ont présenté une augmentation significative du poids corporel (-1.5 kg par rapport à +1.1kg).
Traitement adjuvant combiné à la pioglitazone
En association avec la pioglitazone, sitagliptine a permis, par rapport à l'association d'un placebo et de pioglitazone, des améliorations significatives des taux d'HbA1c et de FPG (Tableau 5). Les améliorations du taux d'HbA1c en comparaison avec le placebo n'ont pas été influencées par le taux initial d'HbA1c, les traitements antidiabétiques antérieurs, le sexe, l'âge, la race, le BMI initial, le temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, la présence d'un syndrome métabolique, l'indice standard de résistance à l'insuline (HOMA-IR) ou de sécrétion d'insuline (HOMA-β). Par rapport aux patients sous placebo, les patients sous sitagliptine ont présenté une légère chute des triglycérides. On ne dispose à l'heure actuelle d'aucune donnée sur le traitement adjuvant associé à la pioglitazone sur plus de 24 semaines.
Tableau 5:
Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en traitement adjuvant combiné à la pioglitazone†

† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
§ p<0.001 par rapport au placebo + pioglitazone.
** All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
¶ Statistiquement non significatif (p≥0.05) par rapport au placebo + pioglitazone.
Traitement adjuvant combiné au glimépiride ou au glimépiride plus metformine
441 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle de placebo, dans le cadre de laquelle on a évalué l'efficacité de sitagliptine en association avec le glimépiride (≥4 mg par jour) ou en association avec le glimépiride et la metformine (≥1500 mg par jour). Les patients ont été assignés de façon randomisée à l'administration supplémentaire de sitagliptine 100 mg ou d'un placebo.
En association avec le glimépiride ou avec le glimépiride et la metformine, sitagliptine a induit des améliorations significatives des taux d'HbA1c et de FPG par rapport au placebo (Tableau 6). Pour l'ensemble de la population de l'étude, on a observé par rapport au placebo une réduction de 0,74% du taux d'HbA1c et une réduction de 1.12 mmol/l du taux de FPG par rapport aux valeurs initiales. Les améliorations des taux d'HbA1c par rapport aux résultats observés sous placebo ont été cohérentes à travers tous les sous-groupes définis selon le sexe, l'âge, la race, le BMI initial, le temps écoulé depuis l'identification du diabète, la présence d'un syndrome métabolique, les indices standard de l'insulinorésistance (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMA-β).
Les patients sous sitagliptine ont présenté une légère prise de poids en comparaison avec les patients sous placebo.
Tableau 6:
Paramètres glycémiques* et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en traitement adjuvant combiné au glimépiride ou au glimépiride plus metformine†

*Paramètres glycémiques primaires et secondaires: HbA1c et glucose à jeun
† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction de l'état du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
§ p<0.001 versus placebo.
** All Patients as Treated (APaT) Population,à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
¶ p=0.003 versus placebo.
# p=0.016 versus placebo.
††p=0.007 versus placebo.
Traitement adjuvant combiné à une insulinothérapie (avec ou sans metformine)
641 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, réalisée en double aveugle avec contrôle par placebo, dans laquelle on a évalué l'efficacité de sitagliptine en tant que traitement adjuvant combiné à une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine). Les patients sous insulinothérapie (insuline prête à l'emploi avec une durée d'action intermédiaire ou longue) en association ou non avec de la metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés pour recevoir un traitement adjuvant de sitagliptine 100 mg par jour ou un placebo. Les critères glycémiques évalués ont inclus le taux de HbA1c, la glycémie à jeun (FPG) et la glycémie postprandiale (PPG) au bout de 2 heures.
En tant que traitement adjuvant d'une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), sitagliptine a permis en comparaison avec le placebo une amélioration significative du taux de HbA1c, de la FPG et du PPG au bout de 2 heures (Tableau 7). L'amélioration du taux de HbA1c versus placebo a été concordante dans tous les sous-groupes. Ces sous-groupes étaient définis en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du BMI initial, du temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, de la présence ou non d'un syndrome métabolique et des indices standard d'insulinorésistance (HOMA-IR) et d'insulinosécrétion (HOMA-β). Les patients sous sitagliptine n'ont pas présenté de changements significatifs du poids corporel en comparaison avec les patients sous placebo.
Tableau 7:
Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en traitement adjuvant combiné à une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine) †

† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement à la metformine lors de la visite 1 (oui/non), de l'insulinothérapie lors de la visite 1 (insuline prête à l'emploi ou non [de durée d'action intermédiaire ou longue]) et de la valeur initiale.
§ Stratification par traitements; l'interaction n'était pas significative (p>0.10) dans les sous-groupes sous metformine et sous insulinothérapie.
** p<0.001 versus placebo.
¶ All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
# Statistiquement non significatif (p≥0.05) par rapport au placebo.
Dans une autre étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo, destinée à analyser l'effet de sitagliptine en traitement adjuvant combiné sur les économies d'insuline, 660 patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés en deux groupes: 100 mg sitagliptine (N=330) ou placebo (N=330). L'administration avait lieu une fois par jour parallèlement à une intensification du traitement par insuline. Le taux initial d'HbA1c était de 8.74% et la dose initiale d'insuline de 37 UI/jour. Les patients devaient titrer leur dose d'insuline glargine selon la glycémie à jeun obtenue après piqûre du doigt. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude comprenaient l'HbA1c et la glycémie à jeun (FPG).
Chez les patients sous sitagliptine, la hausse de la dose quotidienne d'insuline à semaine 24 était plus faible (19 UI/jour) que chez les patients sous placebo (24 UI/jour). Cette différence était statistiquement significative (p=0.009).
Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1.31% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) contre -0.87% chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0.45% [IC à 95%: -0.60; -0.29]. La réduction du FPG chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) était de -3.1 mmol/l contre -2.5 mmol/l chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0.6 mmol/l [IC à 95%: -1.0; -0.2].
Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS
L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6.5 à 8.0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit sitagliptine 100 mg par jour (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1.73 m2) soit un placebo (7339), en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1.73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1.73 m2).
Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins d'antihyperglycémiants que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0.72; IC à 95%, 0.68-0.77; p ≤0.001). Par ailleurs, les patients ne recevant pas d'insuline au début de l'étude étaient moins susceptibles de démarrer une insulinothérapie chronique (Hazard Ratio 0.70; IC à 95%, 0.63-0.79; p <0.001).
Le critère d'évaluation cardiovasculaire primaire était composé de la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal, d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal ou d'une hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable. Les critères d'évaluation cardiovasculaires secondaires étaient la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal ou d'un AVC non fatal; la première survenue d'un des composants du critère d'évaluation primaire; la mortalité totale; et les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque.
Après une période d'observation médiane de trois ans, le risque d'événements cardiovasculaires indésirables sévères ou d'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque n'a pas augmenté lorsque sitagliptine était administré chez les patients diabétiques de type 2 en complément du traitement conventionnel (tableau 8).
Tableau 8:
Taux d'événements cardiovasculaires et événements secondaires importants

* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé selon la formule 100× (nombre total de patients présentant ≥1 événement pendant la période d'exposition décisive sur le nombre total de patients-années de l'observation).
† D'après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l'objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1.3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.
‡ L'analyse des hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque a été ajustée pour l'antécédent d'insuffisance cardiaque à l'inclusion dans l'étude.
Population pédiatrique
Une étude de 54 semaines, en double aveugle, visant à évaluer l'effacité et la sécurité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour a été menée chez 190 patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2 qui n'avaient reçu aucun traitement hypoglycémiant pendant au moins 12 semaines (avec une HbA1c comprise entre 6.5% et 10%) ou pendant au moins 12 semaines avec une dose stable d'insuline (avec une HbA1c comprise entre 7% et 10%). Durant la phase A de 20 semaines, les patients ont été randomisés pour recevoir soit la sitagliptine à la dose de 100 mg (N=95) une fois par jour soit un placebo (N=95). Durant la phase B de 34 semaines qui a suivi, les patients du groupe sitagliptine ont poursuivi le traitement de la phase A, tandis que les patients du groupe placebo sont passés à un traitement par la metformine.
Au début de l'étude, le taux moyen d'HbA1c était de 7.5%. Le critère d'évaluation principal était la variation de l'HbA1c à la semaine 20. L'effet antihyperglycémique de la sitagliptine 100 mg n'était pas supérieur à celui du placebo (différence moyenne de variation de l'HbA1c [IC à 95%]: -0.2% [-0.7; 0.3]).