Propriétés/Effets

Code ATC
R03AL08
Mécanisme d'action
Le furoate de fluticasone, l'uméclidinium et le vilantérol sont des représentants de trois classes différentes de médicaments: un corticostéroïde synthétique, un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d'action (appelé aussi LAMA ou anticholinergique) et un agoniste bêta-2 adrénergique sélectif de longue durée d'action.
Furoate de fluticasone (FF)
Le FF est un corticostéroïde aux effets anti-inflammatoires puissants. On ignore quel est exactement le mécanisme d'action par lequel le FF influence les symptômes de la BPCO. Il est démontré que les corticostéroïdes ont un large spectre d'action influençant différents types de cellules (p.ex. éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et différents médiateurs (p.ex. les cytokines et chimiokines impliquées dans les processus inflammatoires).
Uméclidinium (UMEC)
L'uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (un anticholinergique) de longue durée d'action. L'uméclidinium exerce une action bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l'acétylcholine aux récepteurs muscariniques au niveau des muscles lisses bronchiques. Il présente in vitro une réversibilité lente au niveau du récepteur muscarinique M3 humain et – dans les modèles précliniques – une durée d'action prolongée in vivo lors d'une administration directement dans les poumons.
Vilantérol (VI)
Le VI est un agoniste bêta-2 adrénergique sélectif de longue durée d'action (LABA).
Les effets pharmacologiques des agonistes bêta-2 adrénergiques tels que le VI reposent du moins partiellement sur la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, l'enzyme catalysant la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine-3′,5′-monophosphate cyclique (AMPc). Les concentrations accrues d'AMPc provoquent une relaxation de la musculature lisse bronchique et inhibent la libération cellulaire (en particulier par les mastocytes) de médiateurs impliqués dans les réactions d'hypersensibilité immédiate.
Pharmacodynamique
Effets cardiovasculaires
Les effets du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol sur l'intervalle QT n'ont pas été examinés dans une étude spécifique («thorough») sur le QT (TQT). Les études TQT menées avec FF/VI et UMEC/VI n'ont pas montré d'effets cliniquement significatifs sur l'intervalle QT aux doses cliniques de FF, UMEC et VI (voir ci-dessous).
Les effets de l'uméclidinium/vilantérol sur l'intervalle QT ont été examinés dans une étude sur le QT, contrôlée contre placebo et contre la moxifloxacine, menée auprès de 103 volontaires sains traités par 125/25 µg ou 500/100 µg d'uméclidinium/vilantérol une fois par jour pendant 10 jours. En comparaison avec le placebo, la différence moyenne maximale de l'allongement de l'intervalle QT (corrigé selon la formule de Fridericia, QTcF) après ajustement par rapport à la valeur initiale était de 4,3 (IC à 90%= 2,2 à 6,4) millisecondes 10 minutes après l'administration de 125/25 µg d'uméclidinium/vilantérol et de 8,2 [IC à 90%= 6,2 à 10,2) millisecondes 30 minutes après l'administration de 500/100 µg d'uméclidinium/vilantérol. À la dose de 125/25 µg d'uméclidinium/vilantérol, aucun effet cliniquement significatif sur l'allongement de l'intervalle QT (corrigé selon la formule de Fridericia) n'a été observé. Par ailleurs, aucun effet cliniquement significatif d'uméclidinium/vilantérol sur le rythme cardiaque n'a été observé sur un enregistrement Holter sur 24 heures, réalisé chez 281 patients traités par 125/25 µg d'uméclidinium/vilantérol une fois par jour pendant 12 mois.
Les effets du furoate de fluticasone/vilantérol sur l'intervalle QT ont été examinés dans une étude croisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et traitement actif, menée auprès de 85 volontaires sains ayant reçu plusieurs doses. La différence moyenne maximale (borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) du QTcF versus placebo après ajustement par rapport à la valeur initiale était respectivement de 4,9 (7,5) millisecondes et 9,6 (12,2) millisecondes 30 minutes après l'administration de 200/25 µg de furoate de fluticasone/vilantérol et de 800/100 µg de furoate de fluticasone/vilantérol. Une élévation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a également été observée. La différence moyenne maximale (borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de la fréquence cardiaque versus placebo après ajustement par rapport à la valeur initiale était respectivement de 7,8 (9,4) battements/min et 17,1 (18,7) battements/min. 10 minutes après l'administration de 200/25 µg de furoate de fluticasone/vilantérol et de 800/100 µg de furoate de fluticasone/vilantérol.
L'évaluation centralisée des ECG de 911 patients atteints de BPCO et traités par le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol pendant jusqu'à 24 semaines et d'un sous-groupe de 210 patients exposés pendant jusqu'à 52 semaines n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Étude 1
L'efficacité du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) administré une fois par jour à des patients avec un diagnostic clinique de BPCO a été examinée dans un sous-groupe de patients inclus dans une étude de 24 semaines contrôlée contre traitement actif, avec une extension jusqu'à 52 semaines (CTT116853, FULFIL).
L'administration une fois par jour de FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg a entraîné une amélioration statistiquement significative de la fonction pulmonaire (définie comme la variation du VEMS résiduel à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale; co-critère d'évaluation principal) par rapport au budésonide/formotérol (BUD/FOR) 400/12 µg administré deux fois par jour (voir Tableau 2). Les effets bronchodilatateurs de FF/UMEC/VI ont été observés à partir du premier jour de traitement et ont été maintenus pendant les 24 semaines de traitement.
À la semaine 24, le FF/UMEC/VI a entraîné, par rapport au BUD/FOR, une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL), mesurée sur le score total du St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) (co-critère d'évaluation principal), sur l'analyse des répondeurs au score SGRQ, sur le score du COPD Assessment Test (CAT), sur l'analyse des répondeurs au score CAT, sur le score des symptômes respiratoires de la BPCO et ses scores annexes (Evaluating Respiratory Symptoms, E-RSTM: BPCO) au cours des semaines 21 à 24, sur le score focal de dyspnée (Transitional Dyspnoea Index, TDI) à la semaine 24, ainsi que sur la consommation de médicaments de secours, mesurée par le nombre moyen quotidien d'utilisations au cours des semaines 1 à 24 (voir Tableau 1).
FF/UMEC/VI a entraîné une réduction statistiquement significative du taux annuel d'exacerbations modérées/sévères (p.ex. nécessitant un traitement par des antibiotiques ou des corticostéroïdes, ou une hospitalisation; extrapolé à partir des données jusqu'à la semaine 24) par rapport au BUD/FOR. Sous FF/UMEC/FI, une réduction du risque d'exacerbation modérée/sévère a été observée par rapport au BUD/FOR (sur la base de l'analyse du délai de survenue de la première exacerbation) (voir Tableau 1).
Tableau 1: Principaux critères d'efficacité jusqu'à la semaine 24 (étude CTT116853)

Dans un sous-groupe de patients (n=430), les résultats de la fonction pulmonaire, la qualité de vie liée à la santé (HRQoL), les symptômes et exacerbations jusqu'à 52 semaines de traitement étaient similaires aux résultats obtenus à 24 semaines.
Étude 2 (CTT116855, IMPACT)
L'efficacité à long terme du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) une fois par jour a été évaluée chez des patients atteints de BPCO avec des antécédents connus d'exacerbations modérées ou sévères dans les 12 mois précédents, dans le cadre d'une étude de 52 semaines contrôlée contre traitement actif, par rapport aux associations fixes de furoate de fluticasone/vilantérol (FF/VI 100/25 µg) et d'uméclidinium/vilantérol (UMEC/VI 62,5/25 µg) (randomisation selon un ratio 2:2:1) (étude CTT116855, IMPACT).
Les patients traités par FF/UMEC/VI ont présenté une réduction statistiquement significative du taux annuel d'exacerbations modérées/sévères sous le traitement (critère d'évaluation principal) par rapport au FF/VI et au UMEC/VI. Les résultats concernant le critère d'efficacité sont présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2: Principaux critères d'efficacité (étude CTT116855)

Par rapport au FF/VI et au UMEC/VI, les effets du FF/UMEC/VI sur la fonction pulmonaire, rapportés au VEMS résiduel (variation du VEMS résiduel par rapport à la valeur initiale), ont été observés à tous les points de mesure au cours de l'étude de 52 semaines (voir Figure 1).
Figure 1: Variation de la moyenne des moindres carrés du VEMS résiduel par rapport à la valeur initiale (l)

Résultats d'efficacité d'autres études complémentaires
L'étude de non-infériorité 200812, d'une durée de 24 semaines (n = 1055), a comparé l'association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) administrée une fois par jour avec un inhalateur unique avec l'association furoate de fluticasone/vilantérol (100/25 µg) + uméclidinium (62,5 µg) administrés une fois par jour avec plusieurs inhalateurs, chez des patients ayant des antécédents connus d'exacerbations modérées à sévères au cours des 12 derniers mois. Dans cette étude, FF/UMEC/VI était non-inférieur à FF/VI + UMEC en ce qui concerne l'amélioration du VEMS résiduel à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. La marge prédéfinie de non-infériorité était de 50 ml.
Uméclidinium avec furoate de fluticasone/vilantérol
Dans deux études de 12 semaines, contrôlées contre placebo (200109 et 200110), menées auprès de patients adultes avec un diagnostic clinique de BPCO, l'ajout de l'uméclidinium (62,5 µg) au furoate de fluticasone/vilantérol (FF/VI) (100/25 µg) une fois par jour a entraîné des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du critère d'évaluation principal, le VEMS résiduel au jour 85 (124 ml [IC à 95%: 93; 154]; p<0,001) dans l'étude 200109 et 122 ml [IC à 95%: 91, 152, p<0,001] dans l'étude 200110), par rapport au placebo plus FF/VI.
Étude de 12 mois avec le furoate de fluticasone/vilantérol
Deux études de 52 semaines, randomisées, en double aveugle et en groupes parallèles (HZC102970 et HZC102871), menées auprès de patients avec un diagnostic clinique de BPCO, ont comparé les taux annuels d'exacerbations modérées à sévères sous le traitement par FF/VI et sous le traitement par vilantérol, administrés une fois par jour. Les résultats d'une analyse intégrée de ces deux études ont montré que le traitement par FF/VI 100/25 µg une fois par jour a entraîné une réduction de 27% du taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de BPCO par rapport au vilantérol (IC à 95%: 16, 37 [p<0,001]). Des réductions du risque d'exacerbations modérées/sévères (basées sur l'analyse du délai de survenue de la première exacerbation) et du taux d'exacerbations nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes ont également été observées sous FF/VI 100/25 µg versus vilantérol, administrés une fois par jour.