Pharmacocinétique

Lors de l'administration concomitante par voie inhalée de furoate de fluticasone (FF), d'uméclidinium (UMEC) et de vilantérol (VI) à des volontaires sains par un seul inhalateur, les propriétés pharmacocinétiques de chaque composant étaient similaires à celles observées lorsque chaque principe actif a été administré dans l'association furoate de fluticasone/vilantérol ou dans l'association uméclidinium/vilantérol ou lorsque chaque composant a été administré en monothérapie.
Les analyses pharmacocinétiques de population avec FF/UMEC/VI ont été réalisées à partir des données pharmacocinétiques regroupées de 821 patients atteints de BPCO provenant des 3 études de phase III. Les concentrations systémiques (Cmax et AUC à l'état d'équilibre) de FF, UMEC et VI observées après l'administration de FF/UMEC/VI dans un inhalateur (triple association) étaient comprises dans un intervalle similaire à celui observé après l'administration de FF/VI plus UMEC dans deux inhalateurs, après l'administration des doubles associations (FF/VI et UMEC/VI) ainsi qu'après l'administration dans des inhalateurs séparés (FF, UMEC et VI).
Une analyse pharmacocinétique de population a montré une clairance apparente (CL/F) du FF plus élevée lors de l'administration de FF/VI que lors de l'administration de FF/UMEC/VI (1,42, IC à 95% 1,38, 1,45); mais cela est habituellement considéré comme ayant une pertinence clinique minime.
Absorption
Furoate de fluticasone
Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la Cmax du furoate de fluticasone a été atteinte en 15 minutes. La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone lorsqu'il est administré par voie inhalée avec le vilantérol était en moyenne de 15,2%, principalement en raison de la résorption de la partie inhalée de la dose administrée, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée par voie inhalée de furoate de fluticasone/vilantérol, l'état d'équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,6.
Uméclidinium
Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la Cmax de l'uméclidinium a été atteinte en 5 minutes. La biodisponibilité absolue de l'uméclidinium inhalé était en moyenne de 13%, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée par voie inhalée d'uméclidinium, l'état d'équilibre a été atteint en 7 à 10 jours, avec une accumulation d'un facteur de 2 au maximum.
Vilantérol
Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la Cmax du vilantérol a été atteinte en 7 minutes. La biodisponibilité absolue du vilantérol administré par voie inhalée était en moyenne de 27%, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée par voie inhalée de furoate de fluticasone/vilantérol, l'état d'équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,5 au maximum.
Distribution
Furoate de fluticasone
Après administration intraveineuse de furoate de fluticasone à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 661 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était >99,6%.
Uméclidinium
Après administration intraveineuse d'uméclidinium à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 89%.
Vilantérol
Après administration intraveineuse de vilantérol à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 165 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 94%.
Métabolisme
Furoate de fluticasone
Des études in vitro ont montré que le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par le CYP3A4 et qu'il est un substrat du transporteur glycoprotéine P (P-gp). Le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par hydrolyse du groupe S-fluorométhyl carbothioate en métabolites ayant une activité corticoïde significativement réduite. L'exposition systémique aux métabolites est faible.
Uméclidinium
Des études in vitro ont montré que l'uméclidinium est principalement métabolisé par le CYP2D6 et est un substrat du transporteur P-gp. L'uméclidinium est principalement métabolisé par oxydation (hydroxylation, O-désalkylation), puis par conjugaison (glucuronidation, etc.), en divers métabolites dont l'activité pharmacologique est réduite ou n'a pas été évaluée. L'exposition systémique aux métabolites est faible.
Vilantérol
Des études in vitro ont montré que le vilantérol est principalement métabolisé par le CYP3A4 et est un substrat du transporteur P-gp. Le vilantérol est principalement métabolisé par O-désalkylation, en divers métabolites dont l'activité agoniste bêta1 et bêta-2 adrénergique est significativement réduite. Dans une étude menée chez l'homme avec le vilantérol radiomarqué administré par voie orale, les profils métaboliques plasmatiques ont mis en évidence un effet de premier passage important. L'exposition systémique aux métabolites est faible.
Élimination
Furoate de fluticasone
La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du furoate de fluticasone administré par inhalation était en moyenne de 24 heures. Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination était en moyenne de 15,1 heures. La clairance plasmatique après administration intraveineuse était de 65,4 litres/heure. L'excrétion urinaire représentait environ 2% de la dose administrée par voie intraveineuse. Après administration orale, le furoate de fluticasone était éliminé chez l'homme principalement par métabolisation, les métabolites ayant été excrétés presque exclusivement dans les fèces, avec <1% de la dose radioactive éliminée dans l'urine.
Uméclidinium
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'uméclidinium était en moyenne de 19 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours. À l'état d'équilibre, 3 à 4% du principe actif étaient éliminés sous forme inchangée dans l'urine. La clairance plasmatique, après administration intraveineuse, était de 151 litres/heure. Après administration intraveineuse, environ 58% de la dose radiomarquée administrée étaient excrétés dans les fèces et environ 22% de la dose radiomarquée administrée étaient excrétés dans l'urine. Après administration intraveineuse, l'élimination de substances dérivées du principe actif dans les selles a permis de conclure à une sécrétion dans la bile. Après administration orale, 92% de la dose radiomarquée administrée étaient essentiellement excrétés dans les fèces. Moins de 1% de la dose administrée par voie orale (1% de la radioactivité retrouvée) était éliminé dans l'urine, ce qui suggère une absorption négligeable après administration orale.
Vilantérol
La demi-vie d'élimination plasmatique du vilantérol était en moyenne de 11 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours. La clairance plasmatique du vilantérol après administration intraveineuse était de 108 litres/heure. Après administration orale de vilantérol radiomarqué, 70% de la dose radiomarquée étaient excrétés dans l'urine et 30% dans les fèces. Le vilantérol était éliminé principalement par métabolisation. Les métabolites étaient éliminés dans les fèces et dans l'urine.
Interactions avec d'autres médicaments
Une étude a été effectuée auprès de volontaires sains avec administration répétée de l'association de furoate de fluticasone/vilantérol (200/25 µg) et de kétoconazole (400 mg), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp. L'administration concomitante a augmenté l'AUC (0-24) et la Cmax moyennes du furoate de fluticasone de respectivement 36% et 33%. L'augmentation de l'exposition au furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27% de la valeur moyenne pondérée de cortisol sérique de 0 à 24 heures. L'administration concomitante a augmenté l'AUC (0-24) et la Cmax moyennes du vilantérol de respectivement 65% et 22%. L'augmentation de l'exposition systémique au vilantérol n'a pas été associée à une augmentation des effets systémiques typiques des agonistes bêta-2 adrénergiques sur la fréquence cardiaque ou la kaliémie.
Le furoate de fluticasone, l'uméclidinium et le vilantérol sont des substrats de la P-gp. Une étude d'interactions avec administration répétée à des volontaires sains ayant reçu l'uméclidinium/vilantérol ou l'uméclidinium ainsi que du vérapamil (240 mg), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur modéré du CYP3A4, n'a révélé aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vilantérol ou de l'uméclidinium.
L'effet d'un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium à l'état d'équilibre a été évalué chez des volontaires sains (métaboliseurs normaux du CYP2D6 et métaboliseurs lents du CYP2D6). Aucune différence cliniquement significative d'exposition systémique à l'uméclidinium (500 µg, ce qui correspond à 8 fois la dose thérapeutique) n'a été observée après administration répétée par voie inhalée à des métaboliseurs normaux et lents du CYP2D6.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population (n = 821) a évalué l'influence de co-variables démographiques (couleur de la peau/origine ethnique, âge, sexe, poids) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium et du vilantérol. Les altérations de la fonction rénale et de la fonction hépatique ont été évaluées dans des études séparées.
Patients âgés
Aucun effet cliniquement significatif nécessitant un ajustement posologique n'a été observé en fonction de l'âge.
Troubles de la fonction rénale
Le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol n'a pas été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, des études ont été réalisées avec le furoate de fluticasone/vilantérol et avec l'uméclidinium/vilantérol.
Une étude sur la pharmacologie clinique de FF/VI suggère qu'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) n'entraîne pas une exposition significativement accrue au FF ou au VI en comparaison avec les personnes sans insuffisance rénale et qu'elle ne provoque pas d'effets systémiques plus marqués du corticostéroïde ou de l'agoniste bêta-2 adrénergique.
Une étude menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère ayant reçu l'uméclidinium/vilantérol n'a pas montré d'élévation de l'exposition systémique à l'uméclidinium ou au vilantérol (Cmax et AUC). Des études in vitro de liaison aux protéines, réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère et chez des volontaires sains n'ont montré aucune modification cliniquement significative de la liaison aux protéines plasmatiques.
Les effets de l'hémodialyse n'ont pas été étudiés.
Troubles de la fonction hépatique
Le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol n'a pas été évalué chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, des études ont été réalisées avec le furoate de fluticasone/vilantérol et avec l'uméclidinium/vilantérol.
Après l'administration répétée de FF/VI pendant 7 jours, les personnes avec une insuffisance hépatique (stades Child-Pugh A, B ou C) ont présenté une exposition systémique accrue au FF, pouvant aller, d'après l'AUC(0-24), jusqu'au triple de l'exposition observée chez les personnes sans insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B), l'augmentation de l'exposition systémique au FF sous FF/VI 200/25 µg était associée à une réduction de 34% en moyenne des concentrations sériques de cortisol par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), ayant reçu la dose faible de FF/VI 100/12,5 µg, aucune réduction du taux sérique de cortisol (augmentation de 10% de la concentration sérique de cortisol) n'a été observée.
Après l'administration répétée de FF/VI pendant 7 jours, aucune augmentation significative de l'exposition systémique au VI (Cmax et AUC) n'a été observée chez les personnes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (stades Child-Pugh A, B ou C).
En comparaison avec les personnes sans insuffisance hépatique, on n'a pas constaté d'effets agonistes β-adrénergiques systémiques (fréquence cardiaque ou taux sériques de potassium) cliniquement significatifs chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (VI 25 µg) ou sévère (VI 12,5 µg).
Aucune augmentation de l'exposition systémique à l'uméclidinium ou au vilantérol (Cmax et AUC) n'a été constatée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Des études in vitro de liaison aux protéines, réalisées chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée et chez des volontaires sains, n'ont montré aucune modification cliniquement significative de la liaison aux protéines.
L'uméclidinium n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Sexe, poids et IMC des patients
Aucune différence cliniquement significative nécessitant un ajustement posologique n'a été observée en fonction du sexe, du poids ou de l'indice de masse corporelle.
Ethnicité
Chez les patients d'Asie de l'Est (origine japonaise et d'Asie de l'Est) atteints de BPCO (n=113) et ayant reçu FF/UMEC/VI, les estimations de l'AUCss du furoate de fluticasone étaient en moyenne de 30% supérieures à celles observées chez les sujets caucasiens. Aucun indice n'a toutefois suggéré que cette augmentation de l'exposition systémique ait des effets cliniquement significatifs sur la concentration sérique de cortisol et l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. Chez les patients atteints de BPCO, aucune influence de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium ou du vilantérol n'a été mise en évidence.
Aucune différence cliniquement significative de l'exposition au furoate de fluticasone, à l'uméclidinium et au vilantérol nécessitant un ajustement posologique n'a été observée en fonction de l'origine ethnique.
Autres groupes particuliers de patients
Concernant les autres caractéristiques des patients, une étude menée auprès des métaboliseurs lents du CYP2D6 n'a montré aucun effet cliniquement significatif du polymorphisme génétique du CYP2D6 sur l'exposition systémique à l'uméclidinium.