Propriétés/Effets

Code ATC
L01CE01
Mécanisme d’action
L'effet cytostatique du topotécan repose sur l'inhibition de la topo-isomérase I. Cette enzyme joue un rôle important dans la cellule, au niveau de la réplication de l'ADN, en diminuant la tension de torsion du brin d'ADN devant la fourche de réplication qui se déplace vers l'avant. Lors d'une étape intermédiaire, il se forme une liaison covalente transitoire entre la topo-isomérase I et les simples brins de l'ADN. Le topotécan inhibe la topo-isomérase I en stabilisant cette liaison covalente. Au niveau cellulaire, l'inhibition de la topo-isomérase I par le topotécan entraîne la formation de fragments d'ADN à un seul brin.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Cancer de l'ovaire
Dans le cadre d'une étude comparant le topotécan et le paclitaxel chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, le topotécan a permis d'obtenir un taux de réponse numériquement plus élevé (21% [IC à 95%; 18, 28] contre 14% [IC à 95%; 8, 21] sous le paclitaxel), associé à une durée médiane de réponse plus longue (26 semaines [IC à 95%; 22, 33] contre 22 semaines [IC à 95%; 16, 34]) (risque relatif: 0,77) et le délai écoulé jusqu'à la progression était plus long chez les femmes traitées par le topotécan que chez celles traitées par le paclitaxel (19 semaines [IC à 95%; 12, 24] contre 15 semaines [IC à 95%; 12, 18]). La durée médiane de survie totale était de 63 semaines sous le topotécan (IC à 95%; 47, 72) contre 53 semaines sous le paclitaxel (IC à 95%; 42, 69) (risque relatif: 0.97 [0.7; 1.3]). Le délai médian jusqu'à la réponse est de 9 semaines. C'est pourquoi il faut attendre suffisamment longtemps avant d'évaluer l'effet du traitement.
Une analyse rétrospective supplémentaire a été réalisée chez 523 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, afin d'évaluer l'utilité d'un traitement prolongé par le topotécan. 18% de ces patientes ayant répondu au traitement ont fourni une réponse initiale après 5 cycles thérapeutiques ou davantage. De plus, le taux de survie des patientes ayant montré des résultats positifs (réponse complète, réponse partielle et évolution stable de la maladie), qui avaient fini leur traitement après 6 cycles sans avoir développé d'effet secondaire indésirable ou connu de progression de la maladie, a été comparé au taux de survie des patientes traitées avec 7 cycles ou plus. Le taux de survie moyen chez les patientes ayant fini leur traitement après exactement 6 cycles de traitement était de 84 semaines, et de 107 semaines chez les patientes dont le traitement avait été prolongé.
Cancer du col de l'utérus
Dans une étude comparative de phase III randomisée réalisée par le Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), le traitement du cancer du col de l'utérus attesté, récidivant, persistant ou de stade IV-B, qui ne répond pas à un traitement consistant en une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie le traitement par le topotécan plus le cisplatine (n=147) a été comparé au traitement par le cisplatine seul (n=146). Aucune des patientes n'avait subi auparavant de chimiothérapie primaire par le cisplatine ou un autre médicament cytotoxique. Le taux de réponse total dans le groupe topotécan plus cisplatine, avec 24%, était significativement supérieur à celui observé dans le groupe cisplatine seul (12%, p=0.01).
Dans le groupe topotécan plus cisplatine, la durée de survie sans progression de la maladie était prolongée à 4.6 contre 2.9 mois; (p=0.03), ainsi que la durée de survie totale à 9.4 contre 6.5 mois; (p=0.03).
Cancer bronchique à petites cellules
Lors d'une étude comparative portant sur l'administration du topotécan selon le schéma de traitement CAV (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine administrés tous les 21 jours) à des patients (n=107 et n=104) atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, le taux de réponse était de 22% (IC à 95%; 15, 30) sous le topotécan contre 15% (IC à 95%; 8, 22) sous CAV. La durée médiane jusqu'à la progression était de 13 semaines contre 12 semaines (risque relatif 0,86 [0.6; 1.2]), et la durée médiane de réponse de 14 semaines sous topotécan contre 15 semaines sous CAV (risque relatif 1.3 [0.6; 2.9]). La durée médiane de survie totale était de 25 semaines sous le topotécan contre 22 sous CAV (risque relatif 1,17 [0.8; 1.6]). Dans le cadre d'une étude portant spécifiquement sur les symptômes, les patients ayant été traités par le topotécan indiquaient une amélioration plus marquée pour les symptômes suivants: dyspnée*, toux, douleurs thoraciques, perte de l'appétit, troubles du sommeil, enrouement*, fatigue* et diminution des activités quotidiennes*. Une hémoptysie s'est atténuée dans une proportion plus importante (mais non significative du point de vue statistique) chez les patients traités par CAV. Chez les patients traités par le topotécan, le temps écoulé jusqu'à l'aggravation des symptômes ci-après était numériquement plus long que chez les patients traités par CAV: dyspnée*, anorexie*, troubles du sommeil, toux, diminution des activités quotidiennes, enrouement et fatigue. Les délais jusqu'à l'aggravation du symptôme douleurs thoraciques étaient équivalents; pour l'hémoptysie, il était numériquement plus long sous CAV (* = p ≤0.05).
Dans le cadre de trois études de phase II avec des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient sensibles à un traitement de première intention (sans traitement pendant 3 mois), le taux de réponse au topotécan variait entre 11 et 31%. Une réponse complète a été obtenue chez 4 à 11% des patients, et une stabilisation de la maladie chez 13 à 25% des patients. Dans le cadre de trois études de phase II chez des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient réfractaires à un traitement de première intention (échec immédiat du traitement ou en l'espace de 3 mois), le taux de réponse variait entre 2 et 7%. Dans deux cas, les patients ont obtenu une réponse complète. Une stabilisation de la maladie a été observée chez 4 à 23% des patients. Toutes les données radiologiques de réponse ont été recueillies par des experts indépendants.
Lors d'une étude réalisée chez des patients non traités au préalable, atteints d'un cancer bronchique à petites cellules au stade «extensive disease», 48 patients ont été traités par le topotécan à une dose de 2.0 mg/m²/jour, administré durant cinq jours consécutifs à des intervalles de 21 jours. Conformément au modèle du design «window of opportunity», les patients n'ayant pas répondu après 2 cycles, n'ayant pas atteint de rémission complète après 4 cycles ou chez lesquels une progression de la maladie a été notée à un moment quelconque ont été traités par le cisplatine et l'étoposide ou par le carboplatine et l'étoposide. Le taux de rémission partielle après un traitement par le topotécan était de 40% et la durée totale moyenne de survie était de 10 mois (après un traitement de type «salvage» par cisplatine/carboplatine et par étoposide).
Une activité sur les métastases cérébrales a été constatée chez les patients (sensibles et réfractaires) atteints de ce type de métastases. Dans le cadre de trois études, 9 patients présentant des métastases cérébrales mesurables sur 35 ont répondu au traitement de manière objective (26%).