Composition

Principes actifs
Docetaxelum.
Excipients
Polysorbatum 80; ethanolum anhydricum, acidum citricum anhydricum.
1 flacon de 20 mg/1 ml contient 395 mg d'éthanol anhydre.
1 flacon de 80 mg/4 ml contient 1,58 g d'éthanol anhydre.
1 flacon de 160 mg/8 ml contient 3,16 g d'éthanol anhydre.

Indications/Possibilités d’emploi

Docetaxel Accord est indiqué:
Cancer du sein
·en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire.
·en association au trastuzumab après traitement avec doxorubicine et cyclophosphamide (AC→TH) ou docétaxel en association au trastuzumab et carboplatine (TCH) pour le traitement adjuvant de patients ayant un cancer du sein opérable surexprimant HER2.
·en association à la doxorubicine dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique (chimiothérapie de 1ère ligne).
·en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure (chimiothérapie de 2ème ligne).
·en association au trastuzumab dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
·en association à la capécitabine dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure à base d'anthracycline.
Cancer bronchique non à petites cellules
·en association au cisplatine dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique (chimiothérapie de 1ère ligne).
·en monothérapie pour le traitement de patients souffrant d'un carcinome bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure (chimiothérapie de 2ème ligne).
Cancer de la prostate
En association à la prednisone/prednisolone dans le traitement des patients souffrant de cancer de la prostate métastatique hormonorésistant.
Cancer de l'estomac
En association au cisplatine et au 5-fluorouracil dans le traitement de patients souffrant d'un adénocarcinome avancé de l'estomac, incluant la jonction gastro-œsophagienne qui ont eu ou non une résection gastrique et qui n'ont pas été traités au préalable par chimiothérapie pour l'état avancé de leur maladie.
Cancer de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL
En association au cisplatine et au 5-fluorouracil pour le traitement néo adjuvant de patients souffrant d'un cancer localement avancé de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL.

Posologie/Mode d’emploi

Docetaxel Accord ne doit être administré que par des médecins expérimentés en chimiothérapie cytostatique.
Le docétaxel doit être administré en perfusion intraveineuse d'1 heure toutes les 3 semaines (voir «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).
Prémédication
Les patients doivent être surveillés plus particulièrement pendant la première et la deuxième perfusion de docétaxel en raison du risque de réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
Une prémédication par un corticoïde oral, sauf contre-indication, peut réduire aussi bien l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique que la sévérité des réactions d'hypersensibilité.
Cancer du sein, cancer bronchique non à petites cellules, cancer de l'estomac et cancer de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL: comme corticostéroïde, on peut utiliser par ex. la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion de docétaxel.
Cancer de la prostate: à cause de la prise simultanée de prednisone/prednisolone, la dose recommandée de dexaméthasone est par ex. de 8 mg p.o. 12, 3 et 1 heures avant la perfusion de docétaxel.
Posologie usuelle
Cancer du sein
Traitement adjuvant:
La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2, administrée une heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines durant 6 cycles.
La dose recommandée de docétaxel pour le traitement adjuvant des patients souffrant d'un cancer du sein opérable et surexprimant HER2 est la suivante:
·AC→TH: Doxorubicine (A) 60 mg/m2 IV en combinaison avec cyclophosphamide (C) 600 mg/m2 IV toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. 3 semaines après le dernier cycle d'AC, trastuzumab (H) 4 mg/kg est administré (en perfusion IV de 90 minutes) au jour 1 du 5ème cycle, suivi de trastuzumab 2 mg/kg (en perfusion IV de 30 minutes), toutes les semaines, en commençant le 8ème jour du 5ème cycle, et docétaxel (T) 100 mg/m2, administré (en perfusion IV de 1 heure) le 2ème jour du cycle 5, puis au 1er jour du cycle toutes les 3 semaines pour tous les cycles suivants (au total 4 cycles de docétaxel).
·TCH: Docétaxel (T) 75 mg/m2 en combinaison avec carboplatine (C) avec AUC 6 mg/ml/min toutes les 3 semaines. Trastuzumab (H) est administré toutes les semaines selon le schéma suivant: le jour 1 du 1er cycle, trastuzumab 4 mg/kg est administré comme dose de charge, suivi, le jour 2, de docétaxel 75 mg/m2 et carboplatine avec une AUC de 6 mg/ml/min. Puis, les jours 8 et 15, administration de trastuzumab 2 mg/kg. Du 2ème au 6ème cycle, docétaxel 75 mg/m2 suivi de carboplatine avec une AUC de 6 mg/ml/min et trastuzumab 2 mg/kg sont administrés le jour 1. Puis les jours 8 et 15, administration de trastuzumab 2 mg/kg.
En commençant 3 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie, trastuzumab 6 mg/kg (en perfusion IV de 30 min) est administré toutes les 3 semaines, pendant 1 an à partir de la date de première administration.
Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique
La dose recommandée de docétaxel est de 100 mg/m2 en monothérapie et de 75 mg/m2 en traitement combiné à 50 mg/m2 de doxorubicine, toutes les 3 semaines.
En association au trastuzumab administré toutes les semaines, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines. La première perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée.
Lors de traitement combiné avec la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les trois semaines. La capécitabine est administrée à la dose de 1'250 mg/m2 deux fois par jour, par voie orale (au cours des 30 minutes suivant la fin d'un repas), sur une durée de 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine.
Pour le calcul du nombre de comprimés de capécitabine, veuillez-vous référer à l'information spécialisée de la capécitabine.
Carcinome bronchique non à petites cellules
Pour les patients n'ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes, ceci toutes les 3 semaines. Les patients doivent recevoir une prémédication d'antiémétiques et une hydratation appropriée pour l'administration du cisplatine. Après échec d'une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en monothérapie toutes les 3 semaines.
Cancer de la prostate
La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. La prednisone/prednisolone est administrée à la posologie de 5 mg p.o. deux fois par jour de manière continue.
Cancer de l'estomac
La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2, suivi de 75 mg/m2 de cisplatine en 1 à 3 heures (les deux seulement le 1er jour), suivi de 750 mg/m2 par jour de 5-fluorouracil en perfusion continue durant 5 jours, commencée après la fin de la perfusion de cisplatine. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Les patients doivent recevoir une prémédication d'antiémétiques et une hydratation appropriée pour l'administration du cisplatine. Le G-CSF devrait être utilisé en prévention pour diminuer le risque de toxicité hématologique (voir «Ajustement posologique durant le traitement»).
Cancer de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL
Les patients doivent recevoir une prémédication avec des antiémétiques et une hydratation appropriée (avant et après l'administration de cisplatine). Du G-CSF en prophylaxie peut être utilisé pour atténuer le risque de toxicités hématologiques. Tous les patients dans les études ont reçu des antibiotiques en prophylaxie.
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie
La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2, suivi de 75 mg/m2 de cisplatine durant 1 heure (les deux seulement le 1er jour), suivi de 750 mg/m2 par jour de 5-fluorouracil en perfusion continue durant 5 jours, commencée après la fin de la perfusion de cisplatine. Ce traitement est administré toutes les 3 semaines sur 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients devraient recevoir un traitement chirurgical (si possible) et de la radiothérapie.
Chimiothérapie d'induction suivie de chimio radiothérapie
Pour le traitement d'induction de patients souffrant de cancer localement avancé de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL (non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d'organe), la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure, suivie de cisplatine 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes à 3 heures (les deux le 1er jour seulement), suivie de 5-fluorouracil 1'000 mg/m2/jour en perfusion continue de jour 1 à jour 4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par radiothérapie et carboplatine, dosé selon la formule de Calvert (chimio radiothérapie). Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracil, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.
Ajustement posologique durant le traitement
Le docétaxel ne doit être administré que si le nombre des neutrophiles est ≥1'500 cellules/mm3. Chez les patients qui ont développé une neutropénie et de la fièvre au cours du cycle précédent, G-CSF devrait être administré au cours de tous les cycles suivants. La neutropénie peut apparaître durant le cycle 1, c'est pourquoi le G-CSF devrait être utilisé en considérant le risque neutropénique du patient et les recommandations actuelles.
Docétaxel en monothérapie ou combiné avec la doxorubicine/(cyclophosphamide)
Pour les patients ayant présenté, pendant le traitement par docétaxel (en monothérapie ou en association avec la doxorubicine/(cyclophosphamide)) une neutropénie fébrile, une neutropénie avec un nombre de neutrophiles <500/mm3 pendant plus d'une semaine, des réactions cutanées sévères ou répétées ou des symptômes neurosensoriels sévères, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 à 75 mg/m2 respectivement de 75 à 60 mg/m2. Si ces effets secondaires persistent après une réduction à 75 mg/m2, la dose doit être réduite à 60 mg/m2. Si les effets secondaires persistent à la dose de 60 mg/m2, le traitement doit être interrompu.
Pour un second épisode de neutropénie fébrile ou infection, les patients devraient continuer à recevoir le G-CSF en prophylaxie et docétaxel sera réduit de 100 à 75 mg/m2 (pour AC→TH). Docétaxel sera réduit de 75 à 60 mg/m2 pour le traitement TCH.
Les patients présentant une stomatite de grade 3 ou 4 devraient avoir une dose de docétaxel réduite de 100 à 75 mg/m2 pour le traitement AC→TH ou de 75 à 60 mg/m2 pour le traitement TCH.
Traitement combiné avec le cisplatine
Chez les patients traités par l'association docétaxel/cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25'000/mm3, qui présentaient une neutropénie fébrile ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l'ajustement posologique du cisplatine, se reporter à l'information professionnelle correspondante.
Traitement combiné avec la capécitabine
Selon le degré de sévérité des effets indésirables (critères de toxicité 1-4 du National Cancer Institute of Canada), il est recommandé d'effectuer les modifications posologiques suivantes pour le docétaxel (pour la capécitabine, voir l'information professionnelle de la capécitabine).
Survenue d'une toxicité de grade 1: poursuivre le traitement à la dose initiale de docétaxel sans interruption.
1ère apparition d'une toxicité de grade 2: interruption du traitement jusqu'au retour à un grade 0-1. Reprendre ensuite le traitement à 100% de la dose initiale de docétaxel.
1ère apparition d'une toxicité de grade 3 ou 2ème apparition d'une même toxicité de grade 2: interrompre le traitement par le docétaxel jusqu'au retour à un grade 0-1. Reprendre ensuite le traitement avec 55 mg/m2 de docétaxel.
1ère apparition d'une toxicité de grade 4, 2ème apparition d'une même toxicité de grade 3 ou 3ème apparition d'une même toxicité de grade 2: interrompre définitivement le traitement.
Traitement combiné avec le cisplatine et le 5-fluorouracil
Le G-CSF devrait être administré afin de diminuer le risque d'une neutropénie compliquée. Dans le cas où une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection neutropénique devait apparaître malgré l'utilisation du G-CSF, la dose de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m2. Si des épisodes ultérieurs de neutropénies compliquées apparaissent, la dose de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m2. Dans le cas d'une thrombocytopénie de grade 4, la dose de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m2. Les patients ne devraient pas être traités à nouveau par des cycles de docétaxel avant que le nombre de neutrophiles ait atteint >1'500 cellules/mm3 et que le nombre des plaquettes ait atteint >100'000 cellules/mm3. Arrêter le traitement si ces toxicités persistent.
Modifications posologique recommandées pour les toxicités gastro-intestinales chez les patients traités par docétaxel en combinaison avec le cisplatine et le 5-fluorouracil (5-FU):

Pour les ajustements concernant les dosages de cisplatine et 5-FU, voir aussi les informations professionnelles correspondantes.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m2 administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la limite supérieure à la normale (LSN) ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m2. Chez les patients avec une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des transaminases (ALAT et ASAT) supérieures à 3.5 fois la limite supérieure de la normale et dont le taux de phosphatases alcalines est supérieur à 6 fois la limite supérieure de la normale, une monothérapie avec le docétaxel ne doit être envisagée que si elle est strictement indiquée. Il n'y a pas de données quant à l'administration de docétaxel en association chez les patients en insuffisance hépatique. Le docétaxel est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère car il n'y pas de donnée clinique pour cette catégorie de patients (voir «Pharmacocinétique», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n'existe aucune donnée pour ce groupe de patients.
Patients âgés
Au vu des données pharmacocinétiques obtenues à partir d'un collectif important, une adaptation de la dose n'est pas nécessaire lors du traitement des patients âgés. Mais parce que les effets indésirables sont plus fréquents, les patients âgés traités par Docetaxel Accord en combinaison avec cisplatine et 5-fluorouracil devraient être suivis de près (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité du docétaxel n'ont pas été établies en pédiatrie.

Contre-indications

Hypersensibilité sévère connue aux taxoïdes (docétaxel) ou au polysorbate 80.
Patients dont le nombre de neutrophiles <1'500/mm3.
Grossesse, allaitement.
Sévère insuffisance hépatique.
Tenir également compte des contre-indications des autres médicaments auxquels le docétaxel est associé.

Mises en garde et précautions

Une prémédication par un corticoïde oral, sauf contre-indication, est conseillée pour prévenir la rétention hydrique et les réactions d'hypersensibilité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être surveillés plus particulièrement pendant la première et la deuxième perfusion de docétaxel en raison du risque de réactions d'hypersensibilité. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion de docétaxel. Pour cette raison le matériel médical doit être disponible pour traiter l'hypotension et le bronchospasme.
Des réactions d'hypersensibilité étaient généralement de nature légère à modérée. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre due au médicament ou des frissons.
Les manifestations mineures, comme des rougeurs ou des réactions cutanées localisées, ne justifient pas l'interruption du traitement.
Les réactions sévères, telles qu'un rash/érythème généralisé, une hypotension avec chute de la pression artérielle de plus de 20 mmHg, un bronchospasme ou très rarement, une anaphylaxie fatale, ont été rapportés chez les patients ayant eu une prémédication. Ces réactions imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement symptomatique.
De graves réactions d'hypersensibilités ont été observées chez 5,3% des patients traités par docétaxel ayant reçu une prémédication et chez 22,4% des patients traités par docétaxel n'ayant pas reçu de prémédications. Ces réactions ont disparu après l'arrêt de la perfusion et un traitement approprié. Le docétaxel ne doit pas être ré-administré aux patients ayant présenté des réactions sévères d'hypersensibilité.
Les patients qui ont déjà subi une réaction d'hypersensibilité au paclitaxel peuvent développer une réaction d'hypersensibilité potentiellement fatale au docétaxel.
Réactions cutanées
Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR) telles que le Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la Nécrolyse Epidermique Toxique (NET) et la pustulose exanthémateuse généralisée aiguë (PEAG) ont été rapportés avec le traitement par le docétaxel.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes de manifestations cutanées graves et surveillés de près. Si des SCAR sont observés et le docétaxel est suspecté d'être à l'origine, le traitement par docétaxel doit être interrompu.
Rétention hydrique
Chez les patients traités par le docétaxel en monothérapie, à 100 mg/m², la dose cumulative médiane à l'arrêt du traitement était de plus de 1'000 mg/m2 et le temps médian de réversibilité de la rétention hydrique était de 16,4 semaines (extrêmes de 0 à 42 semaines). L'apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane: 818,9 mg/m2) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas reçu (dose cumulative médiane: 489,7 mg/m2); toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement. Les rétentions hydriques ne se sont pas accompagnées d'épisodes aigus d'oligurie ou d'hypotension. Un œdème pulmonaire dû à une rétention hydrique a rarement été rapporté. Les patients présentant une rétention hydrique sévère telle que pleurésie, péricardite et ascite devront être particulièrement surveillés.
Hématologie
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous docétaxel. Une surveillance étroite de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n'est pas remonté à ≥1'500 cellules/mm3. Concernant une réduction de la dose pour les cures suivantes et les mesures symptomatiques appropriées voir «Posologie/Mode d'emploi».
Chez les patients traités par le docétaxel en combinaison avec le cisplatine et le 5-fluorouracil (TCF), une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique sont apparues à des taux plus faibles lorsque les patients ont reçu du G-CSF en prophylaxie.
Des tumeurs malignes primitives secondaires ont été rapportées lorsque le docétaxel était donnée en combinaison à des traitements anticancéreux connus pour être associés à des tumeurs malignes primitives secondaires. Les cancers primitifs secondaires ont été définis comme un nouveau cancer primitif chez une personne qui a eu un cancer dans le passé. Les tumeurs malignes primitives secondaires (notamment leucémie myéloïde aiguë ou AML, syndrome myélodysplasique, lymphome non hodgkinien et cancer du rein) peuvent survenir plusieurs mois ou années après le traitement par docétaxel. Les patients doivent être surveillés pour les tumeurs malignes primitives secondaires.
Après un temps médian de suivi de 83 mois, l'AML est apparue chez 3 patients sur 744 (0,4%) qui ont été traités par TAC, et chez 1 patient sur 736 (0,1%) traités par 5-FU/doxorubicine/cyclophosphamide.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'utilisation concomitante de Docetaxel Accord et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole devrait être évitée.
Patients âgés
Parmi les 221 patients traités par le docétaxel en combinaison avec cisplatine et 5-fluorouracil (TCF) dans l'étude clinique du cancer gastrique, 54 avaient 65 ans ou plus et 2 avaient plus de 75 ans. Dans cette étude, le nombre de patients ayant 65 ans ou plus était insuffisant pour déterminer s'ils répondaient différemment des patients plus jeunes. Cependant, la fréquence des effets indésirables graves était plus importante chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. La fréquence des effets indésirables suivants (tous grades confondus): léthargie, stomatite, diarrhée, neutropénie fébrile/infection neutropénique sont apparus à un taux d'au moins 10% supérieur chez les patients de 65 ans ou plus comparé aux patients plus jeunes. Les patients plus âgés traités par TCF devraient être suivis de près.
La proportion de patients âgés était de 5,5% et 6,6% pour les traitements AC→TH et TCH respectivement, et trop limitée pour pouvoir émettre des conclusions sur les effets indésirables survenant en fonction de l'âge (<65 ans versus ≥65 ans).
Insuffisance hépatique
Chez les patients traités par 100 mg/m2 de docétaxel en monothérapie et dont les transaminases (ALAT et/ou ASAT) sont supérieures à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et les phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables graves tels que décès toxiques incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropénies fébriles, infections, thrombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée est de 75 mg/m2 de docétaxel chez de tels patients. Chez les patients avec une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des transaminases (ALAT et ASAT) supérieures à 3,5 fois la LSN et dont le taux de phosphatases alcalines est 6 fois supérieur à la LSN, une monothérapie par docétaxel n'est recommandée qu'en cas d'indication absolue. Un bilan complet de la fonction hépatique doit être effectué avant le début de chaque cycle de traitement.
On ne dispose d'aucune donnée relative aux patients qui souffrent d'une insuffisance hépatique et qui sont traités par le docétaxel en association. Docétaxel est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Il faut tenir compte de la quantité d'éthanol dans le flacon de Docetaxel Accord lors de l'administration aux patients souffrants d'insuffisance hépatique (voir «Composition»).
Système nerveux
L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des douleurs, les sensations de brûlures inclus. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse. Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par le docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m2. Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois. De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de l'administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.
Réactions gastro-intestinales
Des précautions sont recommandées pour les patients neutropéniques qui risquent plus particulièrement de développer des complications gastro-intestinales. Une entérocolite peut se développer à tout moment et peut engendrer le décès dès le premier jour de son apparition. Les patients devraient être étroitement surveillés pour des manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale grave, telles que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie. Ces symptômes doivent être évalués et traités rapidement.
Toxicité cardiaque
Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (voir «Effets indésirables»).
Des arythmies ventriculaires y compris des tachycardies (parfois fatales) ont été rapportées chez les patients traités avec du docétaxel en combinaison avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir section «Effets indésirables»).
Une évaluation cardiaque de base est recommandée.
Veuillez indiquer aux patients de signaler tout rythme cardiaque irrégulier et/ou rapide, essoufflement sévère, vertige et/ou évanouissement.
Troubles oculaires
Des œdèmes maculaires cystoïdes (OMC) ont été rapportés chez les patients traités avec docétaxel, ainsi qu'avec d'autres taxanes. Les patients qui ont une vision altérée devraient effectuer rapidement un examen ophtalmologique complet. Dans le cas oú une OMC est diagnostiquée, le traitement par docétaxel devrait être arrêté et un traitement plus approprié devrait être initié.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés avec le docétaxel (voir section «Effets indésirables»). Les patients à risques de syndrome de lyse tumorale (c'est-à-dire avec une insuffisance rénale, une hyperuricémie ou une tumeur étendue) doivent être étroitement suivis afin de bien contrôler ce syndrome. La déshydratation et l'hyperuricémie doivent être corrigés avant la mise en place du traitement.
Autres
Les femmes doivent prendre des mesures contraceptives pendant le traitement par Docetaxel Accord et pendant les 2 mois qui suivent l'arrêt du traitement par Docetaxel Accord. Les hommes doivent prendre des mesures contraceptives pendant le traitement par Docetaxel Accord et pendant les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement par Docetaxel Accord (voir «Grossesse, Allaitement»).
Excipients
Ce médicament contient 0,395 g, 1,58 g ou 3,16 g d'alcool (éthanol) par flacon. La quantité contenue dans une perfusion de la dose la plus courante (dose de 75 mg/m2) de ce médicament est équivalente à moins de 71 ml de bière ou 29 ml de vin. Pour les patients recevant une dose de 100 mg/m2, la quantité est équivalente à moins de 94 ml de bière ou 38 ml de vin.
Une dose maximale de 100 mg/m2 de ce médicament administrée à un adulte de 70 kg entraînerait une exposition à 54 mg/kg d'éthanol susceptible de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 9,4 mg/100 ml.
A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml. La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylène glycol ou de l'éthanol peut entraîner une accumulation d'éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants dont la capacité métabolique est faible ou immature.
Le médicament étant généralement administré lentement sur une durée de plusieurs heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.
La quantité d'éthanol dans Docetaxel Accord solution à diluer pour perfusion peut être néfaste pour les patients souffrant d'alcoolisme et chez les enfants et les groupes de patients à risque élevé tels que les patients souffrant d'une maladie du foie ou épileptiques.
Il faut tenir compte des effets possibles sur le système nerveux central.

Interactions

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration concomitante de composés qui induisent/inhibent le CYP3A, (par ex. le kétoconazole, l'érythromycine) ou sont métabolisés par celui-ci (par ex. la ciclosporine qui peut provoquer une inhibition compétitive).
Traitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP3A4
Dans le cas d'un traitement combiné avec un inhibiteur du CYP3A4, l'occurrence des effets indésirables liés à docétaxel peut augmenter, en conséquence d'un métabolisme réduit. Dans le cas où une utilisation concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est inévitable (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole), une surveillance clinique étroite doit être faite et un ajustement de la dose de Docetaxel Accord est recommandé durant le traitement avec l'inhibiteur puissant du CYP3A4.
Dans une étude de pharmacocinétique menée avec 7 patients, la co-administration de docétaxel avec l'inhibiteur puissant du CYP3A4 kétoconazole a entrainé une diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.
Capécitabine
Une étude de phase I n'a montré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et vice-versa.
Des interactions ultérieures du docétaxel avec d'autres médicaments n'ont pas été formellement étudiées dans le cadre d'études cliniques.
Autres interactions
Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Des études d'interaction in vitro avec des agents fortement liés aux protéines plasmatiques (comme l'érythromycine, la diphénhydramine, le propranolol, la propaphénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium) n'ont pas mis en évidence d'effet sur la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques et le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.
Aucune interaction entre le docétaxel et le cisplatine n'a pu être mise en évidence.
Les données de la littérature et les résultats d'une étude pharmacocinétique spécifique n'ont mis en évidence aucune influence de la doxorubicine sur le profil pharmacocinétique du docétaxel.
On n'a pu observer aucune influence de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel.
Le docétaxel doit être administré avec prudence chez les patients recevant en parallèle des inhibiteurs de protéase (par ex. ritonavir) qui sont des inhibiteurs et substrats du cytochrome P450.
La quantité d'éthanol peut altérer les effets d'autres médicaments.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Le docétaxel est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Il a été démontré que le docétaxel est génotoxique par un mécanisme aneugène.
Il n'existe pas d'études sur l'utilisation du docétaxel chez la femme enceinte. Comme d'autres agents cytotoxiques, le docétaxel pourrait entraîner des lésions fœtales chez la femme enceinte; par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré chez la femme enceinte.
Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du docétaxel doivent éviter toute grossesse. Les hommes traités par Docetaxel Accord ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement par Docetexel Accord et utiliser une méthode de contraception efficace pendant les 4 mois après l'arrêt de Docetaxel Accord. En cas de grossesse, il est nécessaire d'informer immédiatement le médecin traitant. Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Docetaxel Accord et pendant les 2 mois qui suivent l'arrêt du traitement par Docetaxel Accord.
Allaitement
Le docétaxel est une substance lipophile mais son passage dans le lait maternel n'est pas connu. Etant donné les risques d'effets indésirables sur le nourrisson, l'allaitement doit être proscrit durant le traitement au docétaxel.
Fertilité
Dans les études précliniques, le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir «Données précliniques»). Par conséquent, les hommes traités par Docetaxel Accord doivent demander conseil pour une conservation de sperme avant le traitement par Docetaxel Accord.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Docetaxel Accord peut avoir une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Vu ses effets indésirables, le docétaxel peut influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines après son administration. Les patients doivent donc être avertis de l'impact potentiel des effets indésirables du traitement par docétaxel et de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines en cas de survenue de ces effets indésirables. La quantité d'éthanol dans le flacon de Docetaxel Accord peut altérer les capacités à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Parmi les patients ayant reçu le docétaxel en monothérapie, 1'312 patients ont reçu docétaxel à la dose de 100 mg/m2 et 121 à la dose de 75 mg/m2. En association au docétaxel (75 mg/m2), 258 patients ont reçu de la doxorubicine, 406 du cisplatine, 92 du trastuzumab, 255 de la capécitabine, 332 de la prednisone/prednisolone, 744 de la doxorubicine/du cyclophosphamide et 395 du cisplatine/5-fluorouracil. 859 patients (tête et cou) ont reçu du cisplatine/5-fluorouracil.
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous docétaxel. Cette neutropénie est réversible et cette toxicité est non cumulative. Le nadir des neutrophiles est atteint après une durée moyenne de 7 jours mais cet intervalle peut être plus court chez les patients fortement prétraités par des cytostatiques. La durée moyenne des neutropénies sévères (<500 neutrophiles/mm3) est de 7 jours.
Les effets indésirables sont rangés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (< 1/10 000) et «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: infections (11-20%; G3/4; 5-6%, sepsis et pneumonie inclues: fatal: 2%).
En association au trastuzumab:
Très fréquents: rhinopharyngite (15%).
En association à la capécitabine:
Fréquents: candidose buccale, infection du haut appareil respiratoire, infection de l'appareil uro-génital, septicémie neutropénique.
<2%: infections de l'appareil respiratoire inférieur, pharyngite, otite moyenne, septicémie, bronchopneumonie.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquence inconnue: tumeurs malignes primitives secondaires (voir «Description de certains effets indésirables»).
En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Occasionnels: leucémie myéloïde aigüe (AML), syndrome myélodysplasique.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Monothérapie:
Très fréquents: neutropénie (81-97%; G3/4: 54-76%), anémie (90-93%; G3/4: 3,2-11%), neutropénie fébrile (8-12%), thrombocytopénie (8-10%; G3/4: 0,2-2%).
Fréquents: épisodes hémorragiques.
Rares: épisodes hémorragiques associés à une thrombocytopénie G3/4.
Très rares: coagulation intravasculaire disséminée (DIC).
En association à la capécitabine, au cisplatine/5FU ou AC→TH:
Très fréquents: thrombocytopénie (26-38%; G3/4: 1,2-7,7%).
Fréquents: diminution du taux de prothrombine.
TCH:
Très fréquents: leucocytopénie (83%; G3/4: 48%), thrombocytopénie (63,2%; G3/4: 5,4%).
Affections du système immunitaire
Très fréquents: réactions d'hypersensibilité (3-26%; G3/4: 1,4-5%).
Rares: choc anaphylactique.
Très rares: choc anaphylactique fatal chez les patients ayant reçu une prémédication.
AC→TH ou TCH:
Fréquents: rhinite.
En combinaison avec la capécitabine:
Fréquents: mal de dos 7% (G>3/4: 1%).
En combinaison avec le trastuzumab:
Très fréquents: mal de dos 10% (tout grade).
Cas isolés: réaction d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie (17-19%; G3/4: 2%).
Cas isolés: hyponatrémie, hypokaliémie, hypomagnésiémie, hypocalcémie.
Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale.
En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Très fréquents: prise ou perte de poids (6,6-15%; G3/4: 0,1-0,3%).
En association à la capécitabine:
Très fréquents: hyperglycémie (58%; G3/4: 6%).
Fréquents: déshydratation, perte de poids.
En association au cisplatine et au 5fluorouracil:
Très fréquents: anorexie (15-45%; G3/4: 0,6-10,4%).
Affections psychiatriques
En association au trastuzumab:
Très fréquents: insomnie (11%), anorexie (AC→TH: 19%; G3/4: 0,5%; TCH: 21%; G3/4: 0,5%).
En association à la capécitabine:
Fréquents: dépression.
Affections du système nerveux
Très fréquents: troubles neurosensoriels (24-50%; G3: 1-4%), troubles neuromoteurs (4-14%; G3/4: jusqu'à 4%).
Fréquents: dysgueusie.
En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Fréquents: troubles neurocorticaux et neurocérébraux.
Occasionnels: syncope, somnolence.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: céphalée (21%), dysgueusie (14%).
En association à la capécitabine:
Très fréquents: altérations du goût (18%; G3/4: 1%).
Fréquents: vertiges, étourdissements (sans vertige), céphalées, neuropathie périphérique, insomnie, poly neuropathie.
<2%: parosmie, sédation, ataxie, migraine, syncope, névralgie.
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: neuropathie sensorielle (30-45%; G3/4: 0,6-1,9%), altérations du goût (27-30%) maux de tête (15-16%; G3/4: 0,3-0,6%).
Fréquents: vertiges, neuropathie moteur.
Affections oculaires
Rares: larmoiements avec ou sans conjonctivite, obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif. Des cas d'œdème maculaire cystoïdes (CMO) ont été rapportés chez les patients traités avec docétaxel ainsi qu'avec d'autres taxanes.
Très rares: troubles visuels réversibles (flashs de lumière, scotomes) pendant la perfusion en relation avec une réaction d'hypersensibilité.
En association à la prednisone/prednisolone, à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Fréquents: larmoiements, conjonctivite avec la doxorubicine/le cyclophosphamide.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: larmoiement (21%), conjonctivite (12%).
En association à la capécitabine:
Très fréquents: larmoiement (12%).
Fréquents: conjonctivite, irritation oculaire.
En association au cisplatine et 5fluorouracil:
Fréquents: conjonctivite.
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: larmoiements (10-21%; G3/4:0,3%).
Fréquents: conjonctivite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: ototoxicité, troubles auditifs, perte de l'ouïe.
En association au cisplatine et 5fluorouracil:
Fréquents: altération de l'ouïe.
Affections cardiaques
Des événements tels qu'un œdème périphérique et moins fréquemment une pleurésie, une péricardite, une ascite et une prise de poids ont été rapportés. L'œdème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. L'incidence et la sévérité de la rétention hydrique est dépendante de la dose de docétaxel cumulée et de la prémédication (voir «Mises en garde et précautions»). Au total, 26 patients dans le groupe TAC ont développé des évènements CHF (Congestive Heart Failure) durant la période de l'étude, dont la plupart des cas dans la période de suivi. Les évènements CHF ont entrainé 2 décès parmi les patients du groupe TAC et 4 décès parmi les patients du groupe FAC.
Le risque de développer du CHF est plus élevé dans le groupe TAC durant la première année.
Très fréquents: œdème (25-64%; sévère: 1-7%).
Fréquents: arythmie cardiaque/tachycardie, hypotension, hypertension.
Occasionnels: insuffisance cardiaque.
Rares: manifestations thromboemboliques veineuses, infarctus du myocarde.
En association à la doxorubicine, capécitabine, prednisone/prednisolone, à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Très fréquents: insuffisance cardiaque (14%; G3/4: 3%; fatal: 0,5%) avec la doxorubicine; vasodilatation (20%; G3/4: 0,9%) avec la doxorubicine/le cyclophosphamide.
Fréquents: insuffisance cardiaque avec la prednisone/prednisolone et la doxorubicine/le cyclophosphamide; flush, thrombophlébite avec la capécitabine.
Occasionnels: phlébite, lymphœdèmes avec la doxorubicine/le cyclophosphamide.
En association avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide:
Fréquence inconnue: arythmies ventriculaires y compris des tachycardies, parfois fatales.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: lymphœdèmes (11%).
Fréquents: insuffisance cardiaque symptomatique.
AC→TH ou TCH:
Fréquents: troubles de la fonction cardiaque ventriculaire gauche palpitations tachycardie sinusale), hypotension.
L'incidence cumulée sur 3 ans de tous les évènements cardiaques symptomatiques est de 2,36% et 1,16% dans les bras AC→TH et TCH respectivement (versus 0,52 dans le bras contrôle AC-T).
L'incidence cumulée sur 3 ans des évènements CHF de grade 3 ou 4 est de 1,9% et 0,4% dans les bras AC→TH et TCH respectivement (versus 0,3 dans le bras contrôle AC-T).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (16%; G3/4: 3%).
Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumopathie interstitielle, maladie interstitielle des poumons, défaillance respiratoire, fibrose pulmonaire, pneumonie, phénomènes de réactivation de réaction radique, peuvent être associés à une issue fatale. Pneumonie d'irradiation chez les patients recevant en parallèle de la radiothérapie.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: épistaxis (18%); douleur pharyngolaryngée (16%); toux (13%); rhinorrhée (12%).
En association à la capécitabine:
Très fréquents: inflammation de la gorge (11%; G3/4: 2%).
Fréquents: toux, épistaxis, rhinorrhée, douleurs thoraciques.
AC→TH ou TCH:
Fréquents: toux (3-6%; G3/4: 0,2%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: stomatite (25-42%; G3/4: 2-5%), diarrhée (12-41%; G3/4: 2-4%), nausée (30-41%; G3/4: 3-4%), vomissement (17-25%; G3/4: 1-3%).
Fréquents: constipation, douleurs abdominales, hémorragies gastro-intestinales.
Rares: iléus, obstruction intestinale, déshydratation faisant suite à des manifestations gastro-intestinales (y compris perforation gastro-intestinale et entérocolite), entérocolite (y compris colite, colite ischémique et entérocolite neutropénique), parfois fatale.
En association à la doxorubicine, cisplatine, à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Très fréquents: vomissements (43-53%; G3/4: 4-8%).
En association au trastuzumab:
Très fréquents: constipation (27%), dyspepsie (14%), douleurs abdominales (12%).
En association à la capécitabine:
Très fréquents: stomatite (67%; G3/4: 18%).
Fréquents: sécheresse buccale, flatulences, douleurs buccales, dysphagie.
<2%: iléus, entérocolite nécrosante, ulcère de l'œsophage, diarrhée hémorragique, hémorroïdes.
En association au cisplatine et 5fluorouracil:
Très fréquents: diarrhée (75%; G3/4: 20%), nausées (72%; G3/4: 15%), vomissements (61%; G3/4:15%), stomatite (59%; G3/4: 21%).
Fréquents: œsophagite/dysphagie/odynophagie.
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: stomatite/pharyngite (52-65%; G3/4: 1,4-3%), vomissements (39-55%; G3/4:3,0-6,4%), nausées (49-57%; G3/4: 4,6-5,3%), diarrhée (45-56%; G3/4: 4,9-5,1%), constipation (22-27%; G3/4: 0,6-0,9%), dyspepsie (19-20%; G3/4:0,4-1,5%), douleurs abdominales ou crampes (12-13%; G3/4: 0,4-0,5%).
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des taux de la bilirubine (G3/4), de la phosphates alcaline, des transaminases ASAT et ALAT.
Très rares: cas d'hépatite, quelques fois fatale surtout chez les patients ayant des troubles hépatiques préexistants.
En association à la capécitabine:
Très fréquents: augmentation de la bilirubine (22%; G3/4: 8%), augmentation des ASAT (SGOT; 22%; G3/4: 2%), augmentation des ALAT (SGPT; 19%; G3/4: 1%), augmentation des phosphatases alcalines (26%).
<2%: ictère, insuffisance hépatique, coma hépatique, hépato toxicité.
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: augmentation des ALAT (53-54%; G3/4: 1,8-2,4%), des ASAT (38-43%; G3/4: 0,8-1,0%), des phosphatases alcalines (19-20%; G3/4: 0,3%).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (38-79%), érythème localisé (éruptions localisées au niveau des mains, des pieds [dont syndrome main-pied], mais également au niveau des bras, du visage et du thorax) et démangeaisons (2,7-57%; G3/4: 1-6%), altérations des ongles incluant hypo- ou hyperpigmentation, oncholyse, douleurs des ongles (10-28%; G3/4: 1-3%). 73% de ces effets étaient légers à modérés et réversibles dans les 21 jours. Les réactions apparaissaient généralement après une semaine de traitement de docétaxel par perfusion.
Très rares: érythème exsudatif multiforme, réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthémateuse généralisée aiguë et réactions de type sclérodermique.
Fréquence inconnue: Des cas d'alopécie permanente ont été rapportés.
En association à la prednisone/prednisolone:
Fréquents: rash, desquamation.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: éruption (24%).
En association à la capécitabine:
Très fréquents: syndrome main-pied (63%; G3/4: 24%).
Fréquents: érythème, sécheresse cutanée, troubles de la pigmentation, prurit, œdème du visage.
<2%: dermatite atopique, rougeur du visage, cellulite, kératose solaire.
En association au cisplatine et 5fluorouracil:
Fréquents: peau sèche.
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: modification des ongles (23-40%), desquamation, rash (23-26%, G3/4: 0,4-1,3%), rougeur du visage (18-22%).
Fréquents: peau sèche.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: myalgie (6-20%; G3/4: jusqu'à 1%).
Fréquents: arthralgie.
Fréquence inconnue: myosite.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: arthralgie (27%).
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: myalgie (33-51%; G3/4: 1,4-4,9%), arthralgie (22-40%; G3/4: 1,0-3,0%).
Affections du rein et des voies urinaires
<2%: insuffisance rénale.
En association au cisplatine et 5fluorouracil:
Très fréquents: rétention d'urine (15%).
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: rétention de fluides (51-52%; G3/4: 1,4-1,5%).
Fréquents: augmentation de la créatinine.
Affections des organes de reproduction et du sein
En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Très fréquents: aménorrhée (58%).
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: menstruations irrégulières (29%; G3/4: 19,9%), rétention de fluides (32%; G3/4: 21,4%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: asthénie/fatigue (49-62%; G3/4: 11-12%), douleurs (11-17%; G3/4: 1-3%).
Fréquents: réactions au site d'injection comme une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine; douleur au niveau de la poitrine sans complication cardiaque ou respiratoire.
Rares: phénomènes de réactivation de réaction radique (Radiation-Recall-Phenomenon).
Fréquence inconnue: réaction de rappel au niveau du site d'injection.
En association à la doxorubicine, cisplatine, capécitabine, à la doxorubicine/au cyclophosphamide, à la cisplatine/5fluorouracil:
Très fréquents: fièvre (17-43%; G3/4: ≤1%), augmentation du poids (12,5%).
Fréquents: perte de poids.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: fièvre (29%), syndrome pseudo grippal (12%); douleur thoracique (11%), frissons (11%).
Fréquents: léthargie.
En association au cisplatine et 5fluorouracil:
Très fréquents: léthargie (56%; G3/4: 19%).
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: fatigue (80-81%; G3/4: 6,6-6,9%), fièvre (7-11%; G3/4: 0,3-0,4%).
Fréquents: douleurs osseuses (6,3-9,7%; G3/4: 0,1-0,4%), douleurs (5,4-8,1%; G3/4: 0,4%), épistaxis (G3/4: 0,6%), réaction au site d'injection (4,7-5,8%; G3/4: 0,1-0,2%), bouche sèche (2,7-4%), tremblements/frissons (5,1-5,9%).
Autres réactions persistantes:
Dans l'étude TAX316 (Voir propriétés/effets), les effets indésirables les plus fréquents commençant en début de traitement et ayant persisté dans la période de suivi chez les patients TAC sont décrits ci-dessous (période de suivi médian de 8 ans). La majorité de ces évènements persistants ont été résolus durant la période de suivi.

Description de certains effets indésirables
Tumeurs bénignes,malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Des tumeurs malignes primitives secondaires (fréquence inconnue), y compris un lymphome non-Hodgkinien et un cancer rénal, ont été rapportées lorsque le docétaxel était administré en combinaison avec d'autres traitements anticancéreux connus pour être associés avec des tumeurs primitives secondaires.
Après 10 ans de suivi dans l'étude TAX316, une leucémie myéloïde aiguë (AML) est apparue dans 3 cas sur 744 (0,4%) chez les patients ayant reçu docétaxel avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), et chez 1 patient sur 736 (0,1%) ayant reçu fluorouracil avec doxorubicine et cyclophosphamide. Un patient TAC a succombé à une AML durant la période de suivi (temps médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique est apparu dans 2 cas sur 744 (0,3%) chez les patients ayant reçu docétaxel avec doxorubicine et cyclophosphamide, et chez un patient sur 736 (0,1%) qui ont reçu fluorouracil avec doxorubicine et cyclophosphamide.
Affections du système immunitaire
Des réactions d'hypersensibilité potentiellement fatales ont été rapportées avec le docétaxel chez les patients ayant expérimenté auparavant une réaction d'hypersensibilité au paclitaxel.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés, essentiellement associés à une déshydratation, à des vomissements ou, à une pneumonie. Des cas d'hypokaliémie, d'hypomagnésémie et d'hypocalcémie ont été observés, en général associés à des désordres gastro-intestinaux et en particulier la diarrhée. Des cas de syndrome de lyse tumorale (fréquence inconnue), parfois fatals, ont été rapportés.
Affections gastro-intestinales
De rares cas d'entérocolites, incluant des colites, des colites ischémiques et des entérocolites neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue).
De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux incluant des entérocolites et des perforations intestinales. De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont été rapportés.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
La réaction de rappel au niveau du site d'injection (Injection site recall reaction) est une récidive de la réaction cutanée sur un site d'extravasation antérieure suite à l'administration de docétaxel sur un site différent). Cette réaction a été observée sur le site d'une extravasation précédente.
Troubles musculosquelettiques
Des cas de myosites ont été rapportés avec le docétaxel.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée et ses fonctions vitales doivent être surveillées étroitement. Les principales complications prévisibles en cas de surdosage sont une myélodépression, une neuropathie périphérique et une mucite. En cas de surdosage, il faut administrer le plus rapidement possible du G-CSF au patient en dosage thérapeutique. Prendre d'autres mesures appropriées si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01CD02
Mécanisme d'action
La substance active de Docetaxel Accord, le docétaxel, appartient à la classe de substances des taxoïdes. C'est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant la polymérisation de la tubuline en microtubules stables. Simultanément, leur dépolymérisation est inhibée, ce qui conduit à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
Des études in vitro montrent que le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
Pharmacodynamique
Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales animales et humaines, ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors d'essais clonogéniques.
Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur certaines mais pas sur toutes les lignées cellulaires codée par le gène multidrug resistance.
In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et les expérimentations ont révélé un large spectre anti tumoral vis-à-vis des tumeurs greffées avancées, d'origine murine ou humaine.
Efficacité clinique
Données cliniques sur le traitement du cancer du sein
Docétaxel en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide (traitement adjuvant)
Dans une étude ouverte de phase III, 1'491 femmes atteintes de cancer du sein avec atteinte ganglionnaire opérable ont été traitées soit par docétaxel 75 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2 et cyclophosphamide 500 mg/m2 (TAC) soit par 5-fluorouracil 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2 et cyclophosphamide 500 mg/m2 (FAC). Le traitement a été instauré dans les 60 jours suivant l'opération et comprenait 6 cycles TAC ou FAC, suivis de tamoxifène prévu durant 5 ans. Les patientes ayant subi une lumpectomie (15,9%) ou une résection de quadrant (24,9%) ont subi une radiothérapie après la chimiothérapie. La moitié des patientes ayant subi une mastectomie ont suivi une radiothérapie. 5 ans après randomisation, 23,1% des femmes dans le groupe TAC (n=745) et 30,4% des femmes dans le groupe FAC (n=746) présentaient une rechute ou une seconde tumeur (11,5% du taux de rechute, dont n=7 versus 8 avec tumeur dans l'autre sein). Dans la majorité des cas, il s'agissait de métastases éloignées, hasard ratio 0,72 (95% CI 0,59, 0,88), p=0,001. Lors de l'analyse de sous-groupes, le hasard ratio était de 0,61 (0,46, 0,82) pour 1-3 ganglions positifs et de 0,83 (0,66, 1,08) pour ≥4 ganglions positifs. Les femmes pré ménopausées présentaient de meilleurs résultats que les femmes post ménopausées; les patientes présentant un index de performance de 100% (Karnofsky) et ayant reçu une radiothérapie adjuvante présentaient également un avantage. Deux analyses intermédiaires et 1 analyse finale ont été effectuées. L'analyse finale a été effectuée quand tous les patients ont passé leur visite de suivi à 10 ans (à l'exception de la survenue d'un évènement DFS ou perdus de vue avant). La survie sans maladie (DFS) était le critère primaire d'efficacité et la survie globale (OS) était le critère secondaire d'efficacité. L'analyse finale a été effectuée avec un suivi médian de 96 mois. Une DFS significativement plus longue a été démontrée dans le groupe TAC en comparaison avec le groupe FAC. L'incidence des rechutes à 10 ans était réduite dans le bras TAC en comparaison avec le groupe FAC (39% vs 45%), à savoir une réduction du risque absolu de 6% (p=0.0043).
L'OS à 10 ans était également significativement plus longue dans le bras TAC en comparaison avec le bras FAC (76% vs 68%), à savoir une réduction du risque absolu de décès de 7% (p=0,002).
Docétaxel en association au trastuzumab après traitement avec doxorubicine et cyclophosphamide (AC→TH) ou docétaxel en association au trastuzumab et carboplatine (TCH) (traitement adjuvant de patients ayant un cancer du sein opérable surexprimant HER2).
L'efficacité et la sécurité de docétaxel en combinaison avec trastuzumab a été étudié pour le traitement adjuvant de patients avec un cancer opérable dont les tumeurs surexpriment HER2 (node positive et high risk node negative). Au total, 3'222 patientes ont été randomisées et 3'174 ont été traitées avec AC-T vs AC→TH ou TCH.
·AC→TH: Doxorubicine 60 mg/m2 IV en combinaison avec cyclophosphamide 600 mg/m2 IV toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. 3 semaines après le dernier cycle d'AC, trastuzumab 4 mg/kg est administré (en perfusion IV de 90 minutes) au jour 1 du 5ème cycle, suivi de trastuzumab 2 mg/kg (en perfusion IV de 30 minutes), toutes les semaines, en commençant le 8ème jour du 5ème cycle, et docétaxel 100 mg/m2, administré (en perfusion IV de 1 heure) le 2ème jour du cycle 5, puis au 1er jour du cycle toutes les 3 semaines pour tous les cycles suivants (au total 4 cycles de docétaxel).
·En commençant 3 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie, trastuzumab 6 mg/kg (en perfusion IV de 30 min) est administré toutes les 3 semaines, pendant 1 an à partir de la date de première administration.
·TCH: trastuzumab 4 mg/kg en dose de charge en perfusion IV de 90 min, le 1er jour du cycle 1, suivi de trastuzumab 2 mg/kg en perfusion IV de 30 min toutes les semaines à partir du 8ème jour jusqu'à 3 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie.
·Docétaxel 75 mg/m2 est administré le 2ème jour du 1er cycle, puis au 1er jour des cycles suivants, par perfusion IV de 1 heure, suivi de carboplatine (AUC 6 mg/ml/min) en perfusion IV de 30 à 60 min, pour un total de 6 cycles de docétaxel et carboplatine. En commençant 3 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie, trastuzumab 6 mg/kg en perfusion IV de 30 min est administré toutes les 3 semaines, pendant 1 an à partir de la date de première administration.
·AC-T (bras contrôle): doxorubicine 60 mg/m2 IV en combinaison avec cyclophosphamide 600 mg/m2 IV toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, suivi de docétaxel 100 mg/m2 en perfusion IV d'1 heure toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
Les résultats de la deuxième analyse intermédiaire, établie avec un suivi médian de 36 mois, démontrent que le schéma AC→TH respectivement TCH appliqué comme traitement adjuvant, à des patients avec un cancer du sein opérable HER-2 positifs, prolonge statistiquement DFS et OS, en comparaison avec le bras contrôle (AC-T); DFS: HR 0,61 (0,49-0,77) p<0,001 respectivement 0,67 (0,54-0,83) p=0.0003; OS: HR 0,58 (0,40-0,83) p=0,0024 respectivement 0,66 (0,47-0,93) p=0,0182.
Le bénéfice observé pour la population globale est indépendant du statut ganglionnaire et maintenu dans le sous-groupe.
Docétaxel en association avec la doxorubicine
Une grande étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour maladie métastatique, a comparé l'association doxorubicine 50 mg/m2 docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines à l'association doxorubicine 60 mg/m2 - cyclophosphamide 600 mg/m2 toutes les 3 semaines.
·Le temps jusqu'à progression était significativement plus long dans le bras contenant docétaxel (37,3 semaines) que dans le bras de contrôle (31,9 semaines), p = 0,0138.
·Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras contenant docétaxel (59,3%) que dans le bras de contrôle (46,5%), p = 0,009.
·La médiane du temps moyen jusqu'à la progression était significativement plus longue dans le bras contenant docétaxel (25,6 semaines) que dans le bras de contrôle (23,7 semaines), p = 0,0479.
Docétaxel en monothérapie
Deux études randomisées de phase III ont été conduites chez 326 patientes atteintes de cancer du sein métastatique en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Les patientes en échec d'un agent alkylant ont reçu soit le docétaxel (100 mg/m2 toutes les 3 semaines) soit la doxorubicine (75 mg/m2 toutes les 3 semaines).
Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois vs doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines vs doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% vs 37%, p= 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines vs 23 semaines, p = 0,007).
Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel (100 mg/m2 toutes les 3 semaines) a été comparé à une association à base de mitomycine et vinblastine (12 mg/m2 toutes les 6 semaines et 6 mg/m2 toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroît le taux de réponse (33% vs 12%, p <0,0001), la survie sans progression (19 semaines vs 11 semaines, p = 0,0004 et la survie globale (11 mois vs 9 mois, p = 0,01).
Au cours de ces études de phase III, le profil de tolérance du docétaxel a été semblable à celui observé dans les études de phase II (voir «Effets indésirables»).
Docétaxel en association au trastuzumab
Voir l'information du trastuzumab destinée aux professionnels.
Docétaxel en association avec la capécitabine
Dans une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III, l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine a été étudié dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patientes ont été randomisées pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines et 1'250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patientes ont été randomisées pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines; 7-8 cycles).
·Le temps médian jusqu'à la progression (objectif principal) était de 186 jours pour l'association docétaxel/capécitabine vs 128 jours pour le docétaxel en monothérapie (p<0,0001).
·La survie médiane était de 418 jours pour l'association docétaxel/capécitabine vs 338 jours pour le docétaxel en monothérapie.
·Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur), était de 41,6% pour l'association docétaxel/capécitabine vs 29,7% pour le docétaxel en monothérapie. Ceci a été confirmé par un comité de révision indépendant (32,2% versus 23,1%, (p=0,025)).
Données cliniques sur le traitement du carcinome bronchique non à petites cellules
Docétaxel en association aux dérivés du platine
Lors d'une étude de phase III randomisée, 1'218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras Tax/Cis (docétaxel 75 mg/m² en perfusion d'1 heure suivi par cisplatine 75 mg/m² en 30-60 min. toutes les 3 semaines), soit dans le bras Tax/Carbo (docétaxel 75 mg/m² en perfusion d'1 heure en association au carboplatine (AUC 6 mg/ml × min) en 30-60 min. toutes les 3 semaines), soit dans le bras contrôle Vin/Cis (vinorelbine 25 mg/m² administrée en 6-10 min. à J 1, J 8, J 15 et J 22 suivi par cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines).
La survie, l'objectif principal d'efficacité, était plus longue dans le bras Tax/Cis que dans le bras contrôle (11,3 vs 10,1 mois, p = 0,044). Le taux de survie était de 46% vs 41% à 1 an et de 21% vs 14% à 2 ans. Le taux de réponse était significativement plus élevé dans le bras Tax/Cis que dans le bras de contrôle (31,6% vs 24,5%, p = 0,029). La différence entre les 2 groupes pour le temps médian jusqu'à la progression n'était pas statistiquement significative (22 vs 23 semaines, p = 0,617).
La qualité de vie globale (p = 0,064) est améliorée dans le bras Tax/Cis par rapport au bras de contrôle. Les patients ont utilisé dans les 2 bras la même quantité d'analgésiques mais ont atteint, dans le bras Tax/Cis, un meilleur contrôle de la douleur (p = 0,033), ont perdu moins de poids (p <0,001) et avaient un meilleur indice de performance de Karnofsky (p = 0,028).
L'efficacité dans le bras Tax/Carbo était inférieure à celle enregistrée dans le bras Tax/Cis.
Docétaxel en monothérapie
Une étude ouverte avec 373 patients souffrant de CBNPC métastatique après échec d'une chimiothérapie antérieure a comparé docétaxel 75 mg/m², docétaxel 100 mg/m² et la vinorelbine (ou l'ifosfamide si les patients avaient été traités précédemment avec la vinorelbine). En ce qui concerne les objectifs d'efficacité fixés, la survie (5,5 vs 5,7 vs 5,6 mois) et le taux de réponse (10,5% vs 6,5% vs 0,8%), une différence significative par rapport à la substance de référence n'est apparue que dans le taux de réponse. De même, il n'y a pas eu de différences significatives dans la survie à un an, dans la durée de la réponse et dans le temps jusqu'à progression (analyse ITT). Une différence significative a néanmoins pu être relevée dans la survie à un an après censure des patients qui sont passés à un autre traitement, avec 32% vs 10%. Dans la survie globale des patients ainsi censurés, une tendance à une meilleure survie a été observée avec 6,5 vs 5,4 mois. Il n'est pas apparu de différence d'efficacité significative dans cette étude entre les deux doses de docétaxel de 100 mg/m2 et 75 mg/m² mais une incidence plus forte d'effets secondaires sévères pour la dose de 100 mg/m², qui a même occasionné plus fréquemment un arrêt prématuré de l'étude. Avec cette dose, le G-CSF a été bien plus fréquemment utilisé.
Données cliniques sur le traitement du cancer de la prostate
Dans une étude de phase III, 1'006 patients souffrant d'un cancer de la prostate métastatique hormonorésistant ont été randomisés et traités soit par du docétaxel 75 mg/m2 (i.v. toutes les 3 semaines pour 10 cycles), soit par du docétaxel 30 mg/m2 (i.v. toutes les semaines pendant les 5 premières semaines de 5 cycles de 6 semaines), soit par de la mitoxantrone 12 mg/m2 (i.v. toutes les 3 semaines pour 10 cycles). Les 3 groupes ont reçu, en plus, 5 mg de prednisone/prednisolone p.o. deux fois par jour de manière continue. Les patients traités par le docétaxel toutes les 3 semaines ont montré une amélioration significative de la durée de survie, comparés à ceux qui avaient été traités par la mitoxantrone (18,9 vs 16,5 mois, p=0,009). Aucun avantage de survie significatif n'a été observé dans le groupe recevant le docétaxel chaque semaine (17,4 vs 16,5 mois, p = 0,362).
Données cliniques sur le traitement du cancer de l'estomac
Une étude ouverte, multicentrique randomisée a été conduite pour évaluer la sécurité et l'efficacité du docétaxel pour le traitement de patients avec un adénocarcinome gastrique avancé, incluant l'adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne, qui ont eu ou non une résection gastrique et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie préalable pour l'état avancé de leur maladie. Un total de 445 patients avec un KPS >70 (KPS: index de performances selon Karnofsky) ont été traités avec soit docétaxel (T) (75 mg/m2 le premier jour) en combinaison avec cisplatine (C) (75 mg/m2 le premier jour) et 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 par jour pendant 5 jours) soit cisplatine (100 mg/m2 le premier jour) et 5-fluorouracil (1000 mg/m2 par jour pendant 5 jours).
La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et de 4 semaines pour le bras CF. Le nombre moyen de cycles administrés aux patients était de 6 (variant de 1 à 16 cycles) pour le bras TCF comparé à une moyenne de 4 cycles (variant de 1 à 12 cycles) pour le bras CF. Le temps de progression (TTP: time to progression) était l'objectif principal (end point).
Le temps de progression était prolongé de 3,7 à 5,6 mois en faveur du bras TCF, HR 1,47 (CI 95% 1,19, 1,83; p<0,001). La survie globale était aussi significativement prolongée de 8,6 à 9,2 mois en faveur du bras TCF, HR 1,29 (CI 95% 1,04, 1,60; p=0,02). Les taux de réponse globale étaient 36,7% pour le bras TCF vs. 25,4% pour le bras CF (p=0,01).
Données cliniques sur le traitement du carcinome de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie
Dans une étude de phase III (Tax 323), 358 patients souffrant d'un cancer de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL localement avancé et inopérable, avec un statut de performance WHO 0 ou 1, ont été randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les patients dans le bras du docétaxel ont reçu docétaxel (T) 75 mg/m2 le premier jour, suivi de cisplatine (P) 75 mg/m2 le premier jour, suivi de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 par jour en perfusion continue pendant 5 jours. Les patients dans le bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 le premier jour, suivi de 5-fluorouracil (F) 1'000 mg/m2 par jour pendant 5 jours (CF). Ce traitement a été administré toutes les 3 semaines durant 4 cycles, dans ce cas de réponse. A la fin de la chimiothérapie, avec un intervalle minimal de 4 semaines et maximal de 7 semaines, les patients dont la maladie n'a pas progressé reçoivent de la radiothérapie (RT) durant 7 semaines (PF/RT).
Un total de 70 Gy a été recommandé pour un régime accéléré et 74 Gy pour le schéma hyper fractionné.
La résection chirurgicale a été autorisée suite à la chimiothérapie, avant et après la radiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu des antibiotiques en prophylaxie avec ciprofloxacine 500 mg oralement, 2 fois par jour durant 10 jours. En commençant au jour 5 de chaque cycle ou équivalent.
Le critère d'évaluation primaire de cette étude, la survie sans progression (PFS), a été plus longue dans le bras TCF en comparaison avec le bras CF, p = 0,0042 (PFS médian: 11,4 versus 8,3 mois respectivement), avec une durée globale médiane de suivi de 33,7 mois. La survie globale médiane fut aussi significativement plus longue en faveur du bras TCF en comparaison avec le bras CF (survie globale médiane: 18,6 vs 14,5 mois respectivement), avec une réduction du risque de mortalité de 28%, p = 0,0128. Le taux de réponse à la chimiothérapie était de 67,8% pour TCF vs 53,6% pour CF (p = 0,006).
Chimiothérapie d'induction suivie de chimio radiothérapie
Dans l'étude Tax324, 501 patients présentant un carcinome de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL localement avancé et un statut de performance (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. La population de l'étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d'organe. Le critère d'évaluation primaire était la survie globale. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracil (F) 1'000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après un intervalle minimal de 3 semaines et inférieur à 8 semaines, tous les patients n'ayant pas présenté de progressions devaient recevoir une radiothérapie de 70 Gy pour 7 semaines. Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heure pour un maximum de 7 doses. Tous les patients du bras docétaxel de l'étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale, critère d'évaluation primaire, était significativement plus longue dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (70,6 mois versus 30,1 mois, p = 0,006, RR = 0,70, intervalle de confiance à 95% (95% IC) = 0,54-0,90) et une suivie global médian de 41,9 mois. La survie sans progression, critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71; 95% IC 0,56-0,90; p = 0,004.

Pharmacocinétique

Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été déterminés chez des patients cancéreux après administration d'une dose de 20-115 mg/m2, dans des essais de phase I. L'évolution des taux plasmatiques est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments.
Distribution
Après administration d'une dose de 100 mg/m2, sous forme d'une perfusion d'une heure, la valeur de Cmax est de 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h × µg/ml. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. La valeur moyenne du volume de distribution à l'équilibre est de 113 l. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Le docétaxel est métabolisé par oxydation du groupement ester tertiaire butylique. Dans les 7 jours suivant la perfusion de docétaxel, 6% de la dose sont retrouvés dans les urines et 75% dans les fèces. 80% de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des premières 48 heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé (environ 8%). Des essais in vitro suggèrent que des isoenzymes de la sous-famille du cytochrome P450-3A sont impliqués dans le métabolisme du docétaxel.
Élimination
La cinétique du docétaxel correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 min, 36 min et 11,1 heures pour les phases α, β et γ (terminale), respectivement, pour des prélèvements jusqu'à 24 heures. Une étude supplémentaire évaluant la pharmacocinétique du docétaxel à des doses similaires (35-100 mg/m²) chez des patients, mais sur un intervalle de temps plus long (plus de 22 jours) a montré une demi-vie d'élimination terminale moyenne plus longue de 91 heures (intervalle de moyenne de 61 à 120 heures).
La valeur moyenne de la clairance corporelle totale pour une dose de 100 mg/m2 de docétaxel est égale à 21 l/h/m2 (avec des variations interindividuelles d'environ 50%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients (n = 23) présentant des valeurs de laboratoire élevées (ALAT, ASAT ≥1,5 fois la limite supérieure de la normale et phosphatase alcaline ≥2,5 fois la limite supérieure de la normale), la clairance a diminué en moyenne de 27% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Les expériences manquent dans ce domaine.
La clairance du docétaxel n'est pas modifiée chez les patients présentant une rétention hydrique faible à modérée. Il n'y a pas de données disponibles chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
Patients âgés
Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel sont indépendants de l'âge et du sexe.

Données précliniques

Génotoxicité
Le docétaxel s'est révélé génotoxique par un mécanisme aneugène dans les tests du micronoyau et d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO-K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d'Ames ni l'essai de mutation génique CHO/HGPRT n'ont mis en évidence un effet mutagène du produit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique du docétaxel.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.
Toxicité sur la reproduction
Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune incompatibilité n'est connue à ce jour. Il est néanmoins préférable de ne pas mélanger Docetaxel Accord avec d'autres médicaments.
Stabilité
Docetaxel Accord ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Stabilité après ouverture
Après ouverture du flacon, celui-ci doit être utilisé immédiatement pour préparer la solution pour perfusion.
D'un point de vue microbiologique, la dilution doit être réalisée dans des conditions aseptiques.
Plusieurs flacons perforables de Docetaxel Accord, solution à diluer pour perfusion, peuvent être nécessaires pour préparer la dose utile au patient.
Préparation de la solution pour perfusion:
A l'aide d'une aiguille de calibre 21 (21G), prenez la quantité nécessaire de Docetaxel Accord solution à diluer pour perfusion 20 mg/ml sous conditions aseptiques et à l'aide d'une seringue graduée. Eliminer ce qui reste du flacon, ne pas conserver le liquide restant.
Injectez en une seule fois le volume nécessaire de la solution à diluer pour perfusion dans une poche pour perfusion sans PVC (PE/PP) ou bouteille en polyéthylène de 250 ml, contenant soit une solution de glucose à 5%, soit une solution de NaCl à 0,9%.
Dans les cas où une dose de docétaxel supérieure à 190 mg est nécessaire, utiliser un plus grand volume de perfusion de base, de sorte qu'une concentration de 0,74 mg/ml de docétaxel ne soit pas dépassée.
Mélanger le contenu de la poche ou de la bouteille de perfusion manuellement en agitant d'avant en arrière.
Stabilité après dilution
Une fois ajoutée dans la poche de perfusion comme recommandé, la solution est stable pendant 6 heures (si conservé en-dessous de 25 °C). Elle devrait être utilisée dans les 6 heures comprenant l'heure d'administration de la perfusion i.v. sous des conditions d'éclairage normal.
La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion, préparée comme recommandé, a été démontrée pendant 48 h à 2-8 °C dans des poches de perfusion qui ne contiennent pas de PVC (PE/PP).
La solution de perfusion de docétaxel est super saturée, c'est pourquoi elle peut cristalliser au fil du temps.
Comme pour tout produit prévu pour une administration parentérale, la solution de perfusion de Docetaxel Accord doit être vérifiée visuellement avant l'administration, de sorte que les solutions présentant un précipité puissent être éliminées.
Remarque particulières concernant le stockage
Docetaxel Accord doit être conservé à température ambiante (15-25°C) et à l'abri de la lumière.
Tenir hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Manipulation de cytostatiques:
Concernant la manipulation de Docetaxel Accord, la préparation de la solution pour perfusion et l'élimination des déchets toxiques, les recommandations pour l'utilisation des cytostatiques sont à suivre.

Numéro d’autorisation

66815 (Swissmedic).

Présentation

Flacon perforable à 20 mg/1 ml: 1 (A)
Flacon perforable à 80 mg/4 ml: 1 (A)
Flacon perforable à 160 mg/8 ml: 1 (A)

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Février 2023.