Mises en garde et précautions

Système cardiovasculaire
Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique de sécurité»). Chez les patients présentant simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que de l'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
Avant de débuter un traitement par voriconazole et pendant un traitement par voriconazole, l'équilibre électrolytique doit être surveillé et les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie doivent être compensés si nécessaire.
Phototoxicité
Le voriconazole peut entraîner des réactions de photosensibilité et en particulier de phototoxicité. C'est pourquoi il convient d'indiquer à tous les patients qu'ils doivent éviter l'exposition au soleil et à d'autres UV (tels que des solariums) et adopter des mesures de protection appropriées (telles que l'utilisation d'écrans solaires avec un indice de protection élevé et le port de vêtements couvrants) pendant le traitement par voriconazole. Les patients qui développent des modifications cutanées sous voriconazole, telles que des lentigines, doivent éviter toute exposition solaire et il y a lieu de poursuivre une surveillance dermatologique, même après l'arrêt du traitement.
Toutes les mesures susmentionnées sont particulièrement importantes dans le cas des enfants et des adolescents et elles doivent, en particulier dans cette population, être mises en œuvre de manière systématique. Outre des réactions de phototoxicité aiguës, d'autres modifications cutanées susceptibles d'être des signes d'une phototoxicité, telles que la chéilite, le lupus érythémateux cutané ou la pseudoporphyrie, ont également été observées.
Lors de l'utilisation de certains médicaments, en particulier le méthotrexate (mais aussi certains antibiotiques photosensibilisants et médicaments antinéoplasiques), des érythèmes induits par les UV (tels que des coups de soleil ou une dermatite provoquée par une radiothérapie) peuvent réapparaître telle une «réaction de rappel». L'utilisation concomitante de tels médicaments avec le voriconazole pourrait augmenter le risque de réactions de phototoxicité. Des cas ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de méthotrexate.
Carcinomes épidermoïdes cutanés
L'utilisation du voriconazole est associée à un risque accru de carcinomes épidermoïdes cutanés. Des cas ont également été observés chez les enfants et les adolescents. Ces tumeurs étaient généralement précédées de réactions phototoxiques aiguës et de lésions précancéreuses, telles que des kératoses actiniques ou une maladie de Bowen. Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes cutanés multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, ainsi qu'une tendance aux récidives, avec une issue fatale dans de rares cas. Tandis que les kératoses actiniques étaient en partie réversibles à l'arrêt du voriconazole, les carcinomes épidermoïdes cutanés déjà manifestes ont, en partie, encore donné lieu à d'autres récidives après l'arrêt du traitement.
On retrouve une forte augmentation du risque en particulier chez les patients transplantés sous traitement immunosuppresseur (par ex. après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches). De plus, le risque augmente avec la dose et la durée d'utilisation du voriconazole.
Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, outre les facteurs de risque mentionnés, il faut également tenir compte des antécédents de tumeurs cutanées malignes et précancéreuses, ainsi que de lésions précancéreuses préexistantes.
Aussi à cause du risque de tumeurs cutanées, il faut veiller à respecter des mesures strictes de protection contre les UV lors de l'utilisation du voriconazole, et ce en particulier chez les enfants et les adolescents (voir ci-dessus).
Tous les patients suivant un traitement par voriconazole doivent faire l'objet d'une surveillance dermatologique afin de permettre le dépistage précoce de réactions phototoxiques et en particulier de modifications précancéreuses. Cela s'applique particulièrement en présence d'autres facteurs de risque (par ex. une forte immunosuppression après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches) ainsi que dès les premiers signes de phototoxicité. La nature et la fréquence de ces examens doivent alors être déterminées en fonction de l'évaluation individuelle du risque encouru par le patient.
Étant donné que le risque dépend de la durée d'utilisation, la durée du traitement par le voriconazole doit toujours être la plus courte possible, en particulier en présence d'autres facteurs de risque. En cas de survenue d'une phototoxicité aiguë, mais surtout en cas de manifestation de kératoses actiniques ou en cas de suspicion de carcinome épidermoïde, il convient d'envisager l'arrêt du voriconazole et le remplacement par un autre antifongique.
De plus, des cas isolés de mélanome malin ont été rapportés.
Autres réactions cutanées graves
Tant lors des études cliniques qu'après l'autorisation de mise sur le marché, des cas de réactions cutanées et des muqueuses sévères (par ex. bulleuses ou exfoliatives) ont été rapportées sous traitement par voriconazole, telles que le syndrome de Stevens-Johnson (Stevens-Johnson-Syndrome, SJS), la nécrolyse épidermique toxique (toxic epidermal necrolysis, TEN) ou le syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques). Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital. Les patients qui développent des lésions cutanées doivent être étroitement surveillés. Le traitement par voriconazole doit être interrompu en cas de réaction cutanée sévère ou d'une aggravation des lésions cutanées ou d'une vésication.
Yeux
Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique de sécurité»). Au cours des études cliniques, jusqu'à 26% des patients ont signalé des troubles visuels (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux, oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle ou scotomes) ou une photophobie. Ces troubles visuels ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.
Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et œdème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n'est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique doit être entrepris.
En cas de traitement prolongé (c'estàdire plus de 28 jours), il convient de surveiller les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs.
Hépatotoxicité
Au cours d'études cliniques sur le voriconazole, l'incidence globale des augmentations des transaminases a été de 18% (319/1'768) chez les adultes et de 25.8% (73/283) chez les enfants traités par voriconazole pour un traitement thérapeutique ou prophylactique d'infections fongiques invasives, des valeurs plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure (LSN). Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques augmentées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques se sont normalisées au cours du traitement, spontanément ou après une réduction posologique, voire après l'arrêt du traitement.
Une augmentation des enzymes hépatiques a été observée plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (voir «Effets indésirables»).
Des réactions hépatiques sévères (y compris hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) ont également été rapportées, lesquelles ont parfois eu une issue fatale. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant des affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable.
Surveillance des paramètres de la fonction hépatique
Au début d'un traitement par voriconazole, les paramètres de la fonction hépatique (y compris bilirubine) doivent être examinés. Si une élévation des valeurs hépatiques est constatée, une surveillance systématique doit être effectuée au cours du traitement par voriconazole, afin d'identifier toute aggravation des troubles de la fonction hépatique. L'arrêt du traitement par voriconazole doit être envisagé dès la survenue de symptômes compatibles avec le développement d'une hépatopathie.
Fonction rénale
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par voriconazole. Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter la survenue de troubles de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique). Comme les patients sous voriconazole sont fréquemment traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n'est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.
Fonction pancréatique
Les patients (en particulier les enfants) présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par ex. en raison d'une chimiothérapie antérieure ou d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction pancréatique (compte tenu du risque de survenue d'une pancréatite) pendant le traitement par voriconazole.
Fonction surrénalienne
Les antifongiques azolés inhibent la synthèse des stéroïdes dans les glandes corticosurrénales. Des cas d'insuffisance corticosurrénale ont été rapportés lors de l'utilisation systémique d'antifongiques azolés (en particulier sous kétoconazole, mais aussi sous voriconazole). Chez les cas observés sous voriconazole, ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.
Une insuffisance corticosurrénale (ainsi que des cas de syndrome de Cushing, accompagnés ou non d'une insuffisance corticosurrénale) a été observée en particulier chez des patients traités simultanément par des corticostéroïdes. Dans ces cas, le développement d'une insuffisance corticosurrénale peut être favorisé par l'inhibition du métabolisme des corticostéroïdes (voir «Interactions») avec exposition accrue en conséquence et suppression consécutive de la fonction corticosurrénale.
Les patients sous traitement à long terme par des corticostéroïdes (y compris les corticostéroïdes inhalés tels que le budésonide) doivent donc faire l'objet d'une surveillance attentive permettant de détecter tout dysfonctionnement corticosurrénalien, tant pendant le traitement par voriconazole qu'après l'arrêt de Voriconazol Accord. Les patients doivent être informés des symptômes possibles d'un syndrome de Cushing et d'une insuffisance corticosurrénale et doivent être priés de consulter immédiatement un médecin si de tels symptômes apparaissent.
Système musculosquelettique
Chez des patients transplantés sous traitement prolongé par voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs osseuses et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l'arrêt du voriconazole.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions, principalement flush et nausées, ont été observées en cas d'administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Hypersensibilité aux composés azolés
Il convient d'être prudent en cas d'administration de voriconazole à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés.
Utilisation chez les enfants
Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans.
Comme chez les adultes, la fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants.
Interactions significatives (voir aussi «Interactions»)
Ritonavir
L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir «Interactions»). Pour des doses plus élevées, voir «Contre-indications».
Phénytoïne
L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.
Évérolimus
Il faut s'attendre à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d'évérolimus par le voriconazole. Comme les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques appropriées, l'administration concomitante n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de tyrosine kinase (substrats du CYP3A4)
En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), il faut s'attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques d'ITK et, par conséquent, à un risque accru d'effets indésirables associés. L'intensité de l'interaction n'est pas identique pour toutes les substances actives concernées, de sorte que l'information professionnelle de chaque ITK doit être prise en compte. En général, l'utilisation concomitante doit être évitée. Si elle est inévitable, une réduction de la dose de l'ITK et une surveillance étroite sont recommandées.
Éfavirenz
En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir «Interactions»). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose précédente d'éfavirenz sera rétablie.
Opiacés
En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que le fentanyl, l'alfentanil et le sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (par ex. surveillance prolongée de la fonction respiratoire) peut s'avérer nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que l'hydrocodone ou l'oxycodone).
Méthadone
En cas d'administration concomitante avec le voriconazole, les taux plasmatiques de méthadone sont augmentés (voir «Interactions»). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables ainsi que des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l'allongement de l'intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s'avérer nécessaire.
Fluconazole
L'administration concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir «Interactions»). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.