Composition

Principes actifs
Cladribine.
Excipients
Hydroxypropylbétadex (2hydroxypropyl-βcyclodextrine), sorbitol (E420) 64,04 mg/comprimé, stéarate de magnésium.

Indications/Possibilités d’emploi

Mavenclad est indiqué chez les adultes dans le traitement des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente, définies par des paramètres cliniques ou l'imagerie.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Mavenclad doit être instauré et supervisé uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP.
Instructions posologiques générales
La dose cumulée recommandée de Mavenclad est de 3.5 mg/kg de poids corporel sur 2 ans, l'administration se faisant sous la forme d'un cycle de traitement de 1.75 mg/kg par an. Chaque cycle est composé de 2 semaines de traitement, une semaine au début du premier mois et une semaine au début du deuxième mois de la même année de traitement. Chaque semaine de traitement est composée de 4 ou 5 jours au cours desquels le patient reçoit 10 mg ou 20 mg (un ou deux comprimé[s]) en une prise quotidienne unique, selon son poids corporel. Pour des précisions supplémentaires, voir les tableaux 1 et 2 ci-dessous.
Après la fin des 2 cycles de traitement, aucun traitement supplémentaire par la cladribine ne sera nécessaire au cours des années 3 et 4 (voir rubrique «Efficacité clinique»). La réinstauration du traitement après l'année 4 n'a pas été étudiée.
L'administration de plus de deux cycles de traitement – donc de plus de quatre semaines de traitement au total – est déconseillée en raison des données très limitées disponibles sur le traitement à long terme (voir «Efficacité clinique»).
Conditions requises pour l'instauration et la poursuite du traitement
Le nombre de lymphocytes doit être:
·normal avant l'instauration du traitement par Mavenclad lors de l'année 1
·d'au moins 800 cellules/mm³ avant le cycle de traitement de l'année 2 par Mavenclad.
Si nécessaire, le cycle de traitement de l'année 2 pourra être retardé de 6 mois au maximum, le temps que le nombre de lymphocytes se normalise. Si le retour à la normale nécessite plus de 6 mois, le patient ne devra plus recevoir Mavenclad.
Répartition de la dose
La répartition de la dose totale sur les 2 années de traitement est présentée dans le tableau 1. Pour certaines tranches de poids, le nombre de comprimés pourra être différent d'une semaine de traitement à la suivante. L'utilisation de cladribine par voie orale chez les patients pesant moins de 40 kg n'a pas été étudiée.

Le tableau 2 montre la répartition du nombre total de comprimés par semaine de traitement au cours des différentes journées. Il est recommandé que les doses quotidiennes de cladribine, au cours de chaque semaine de traitement, soient prises à 24 heures d'intervalle, à peu près à la même heure chaque jour. Lorsque la dose quotidienne comprend deux comprimés, les deux comprimés doivent être pris simultanément.

En cas d'oubli, la dose doit être prise dès que l'oubli est constaté, le jour même, suivant le calendrier de traitement.
Une dose oubliée ne doit pas être prise le lendemain avec la dose suivante prévue. Si la dose oubliée n'a pas été prise le jour de l'oubli, elle sera à prendre le lendemain et le traitement sera prolongé d'un jour en conséquence. Si deux doses consécutives sont oubliées, la même règle s'applique et la semaine de traitement devra être prolongée de deux jours.
Mode d'administration
Mavenclad est destiné à une administration par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau, sans être croqués. Les comprimés peuvent être pris indépendamment des repas.
Les comprimés n'étant pas pelliculés, ils doivent être avalés immédiatement dès qu'ils sont retirés de la plaquette thermoformée et ne doivent pas être laissés posés sur une surface, ni manipulés plus longuement que le temps nécessaire à la prise. Si un comprimé est posé sur une surface ou si un comprimé cassé ou fragmenté est sorti de la plaquette, la surface concernée en contact doit être soigneusement lavée.
Le patient doit avoir les mains sèches lors de la manipulation des comprimés et les laver soigneusement après la prise.
Utilisation concomitante d'autres médicaments par voie orale
Il est recommandé que l'administration de tout autre médicament oral soit espacée d'au moins 3 heures de la prise de Mavenclad pendant les quelques jours de traitement (voir rubrique «Interactions»).
Suivi des patients
Au terme du traitement, il est conseillé de surveiller la sécurité des patients pendant les 2 années qui suivent les 2 années de traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions») et d'observer l'évolution de la maladie conformément à la pratique clinique locale et aux directives établies.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Bien que le rôle de la fonction hépatique dans l'élimination de la cladribine soit considéré comme négligeable (voir rubrique «Pharmacocinétique»), en l'absence d'expérience suffisante, l'utilisation de Mavenclad n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 6).
Fonction hépatique
Les taux sériques d'aminotransférase, de phosphatase alcaline, de bilirubine totale et les paramètres de coagulation (par ex. aPTT et INR) doivent être déterminés avant le début de la première et de la deuxième semaine de traitement de l'année 1, deux mois après le début du traitement de l'année 1 et avant la première semaine de traitement de l'année 2 (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min), aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
La sécurité et l'efficacité du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère n'ont pas été établies. Par conséquent, Mavenclad est contre-indiqué chez ces patients (voir «Contre-indications»).
Patients âgés
Les études cliniques sur la cladribine par voie orale n'ont pas inclus de patients âgés de plus de 65 ans. On ignore donc si leur réponse au traitement est différente de celle des patients plus jeunes.
En cas d'utilisation de Mavenclad chez des patients âgés, il est recommandé de procéder avec prudence, compte tenu de la fréquence potentiellement plus élevée des altérations de la fonction hépatique ou rénale, des comorbidités et de la prise d'autres médicaments.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Mavenclad dans le traitement de la SEP chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Mavenclad n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique «Contre-indications»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la cladribine ou à l'un des excipients du comprimé.
Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
Infection sévère active, infection chronique active (p.ex. tuberculose ou hépatite).
Instauration du traitement par la cladribine chez les patients immunodéprimés, y compris les patients recevant actuellement un traitement immunosuppresseur ou myélosuppresseur (voir rubriques «Interactions» et «Posologie/Mode d'emploi – Conditions requises pour l'instauration et la poursuite du traitement»).
Affection maligne évolutive.
Antécédent de leucoencéphalopathie multifocale progressive.
Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
Grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Généralités
La cladribine n'est pas recommandée chez les patients dont la maladie est inactive ou stabilisée par un traitement établi.
À ce jour, le suivi à long terme des patients traités par la cladribine n'indique pas si le risque de tumeurs malignes est accru. Les patients doivent être informés avant l'instauration d'un traitement de ses risques et de l'incertitude existant quant au choix d'un traitement ultérieur adéquat, et doivent donner leur accord.
La cladribine est administrée en monothérapie.
On ne dispose pas encore de données suffisantes concernant un traitement de plus de 2 cycles de cladribine. Il ne faut pas administrer plus de 2 cycles annuels au cours d'une période de 4 ans. Après 2 cycles de traitement (années 1 et 2) par la cladribine à raison de 3.5 mg/kg de poids corporel, la taille de l'effet en ce qui concerne la réduction de la fréquence des poussées et le ralentissement de la progression du handicap semble se maintenir au cours des années 3 et 4. L'éventualité d'un effet additif sur le système immunitaire doit également être prise en compte lorsque des médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs sont utilisés après le traitement par Mavenclad (voir «Passage d'un autre traitement à la cladribine et inversement»).
Les patients traités par la cladribine doivent recevoir la notice d'emballage, la carte de patient et le guide du patient.
Surveillance hématologique
Le mécanisme d'action de la cladribine entraîne directement une réduction du nombre de lymphocytes. Cet effet sur le nombre de lymphocytes est dose-dépendant. Des réductions du nombre de neutrophiles, du nombre de globules rouges, de l'hématocrite, du taux d'hémoglobine ou de la numération plaquettaire par rapport aux valeurs initiales ont également été observées lors des études cliniques, bien que ces paramètres soient généralement restés dans les limites de la normale.
On peut s'attendre à des effets indésirables hématologiques additionnels si la cladribine est administrée avant ou simultanément à d'autres principes actifs ayant un effet sur le bilan hématologique (voir rubrique «Interactions»).
Le nombre de lymphocytes doit être déterminé
·avant l'instauration du traitement par Mavenclad lors de l'année 1
·avant l'instauration du traitement par Mavenclad lors de l'année 2
·2 et 6 mois après le début du traitement au cours de chaque année de traitement. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm3, il convient de procéder à un suivi attentif de la numération jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes augmente à nouveau.
Pour les décisions thérapeutiques à prendre en fonction du nombre de lymphocytes du patient, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et la sous-rubrique «Infections» ci-dessous.
Infections
La cladribine peut affaiblir les défenses immunitaires de l'organisme et augmenter le risque d'infection. Des infections opportunistes, sévères et graves, y compris des événements à issue fatale, ont été observées sous traitement par Mavenclad (voir rubrique «Effets indésirables»).
Il convient d'exclure la présence d'une infection par le VIH, d'une tuberculose active et d'une hépatite active avant d'instaurer le traitement par la cladribine (voir rubrique «Contre-indications»).
Les infections latentes, notamment la tuberculose ou l'hépatite, peuvent être activées. Par conséquent, un dépistage des infections latentes, en particulier de la tuberculose et des hépatites B et C, doit être effectué avant d'instaurer le traitement lors de l'année 1 et de l'année 2. L'instauration du traitement par Mavenclad doit être reportée jusqu'à ce que l'infection soit correctement traitée.
Chez les patients présentant une infection aiguë, le traitement par la cladribine doit également être reporté jusqu'à ce que l'infection ait été totalement contrôlée.
Il est recommandé de porter une attention particulière aux patients qui n'ont jamais été exposés au virus varicelle-zona. En l'absence d'anticorps, il est recommandé de vacciner les patients selon la pratique standard locale avant d'instaurer le traitement par la cladribine. L'instauration du traitement par Mavenclad doit être reportée de 4 à 6 semaines, le temps que la vaccination soit pleinement efficace. L'incidence du zona a été accrue chez les patients sous cladribine. Si le nombre de lymphocytes chute en dessous de 200 cellules/mm3, une prophylaxie anti-herpétique conforme aux pratiques locales habituelles devra être envisagée pendant la durée de la lymphopénie de grade 4 (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm3 doivent être surveillés attentivement quant à la présence d'éventuels signes et symptômes évocateurs d'une infection, en particulier du zona. Si des signes et symptômes de ce type apparaissent, un traitement anti-infectieux doit être instauré selon les indications cliniques. L'interruption ou le report du traitement par Mavenclad peuvent être envisagés jusqu'à la résolution de l'infection.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés après l'administration parentérale de cladribine chez des patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes selon un schéma thérapeutique différent.
Aucun cas de LEMP n'a été signalé dans les études cliniques sur la cladribine dans le traitement de la SEP (1976 patients, 8650 patient-années). Cependant, il convient de procéder à la réalisation d'un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) de référence avant d'instaurer le traitement par Mavenclad (en général dans les 3 mois). Ceci est particulièrement recommandé chez les patients passant d'un autre traitement de la SEP à Mavenclad.
Affections malignes
La cladribine interfère avec la synthèse de l'ADN et exerce un effet immunosuppresseur. Le risque de malignités peut donc être accru. Dans les études cliniques, le nombre d'affections malignes était plus élevé chez les patients traités par la cladribine que chez les patients ayant reçu un placebo. Il s'agissait entre autres de carcinomes de la peau, de l'ovaire, de la glande thyroïde, du sein ou du pancréas (voir «Effets indésirables»).
L'utilisation de Mavenclad est contre-indiquée chez les patients atteints de SEP et présentant une affection maligne évolutive (voir «Contre-indications»). Une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant l'instauration d'un traitement par Mavenclad chez des patients ayant des antécédents d'affection maligne. Il convient de conseiller aux patients traités par Mavenclad de respecter les directives standard de dépistage des cancers.
Fonction hépatique
Des lésions hépatiques, y compris des cas graves, ont été rapportées chez des patients traités par Mavenclad, en particulier en cas d'antécédents de tests hépatiques anormaux et/ou de traitement concomitant ou antérieur par des médicaments présentant une toxicité hépatique connue, tels que l'isoniazide ou la méthylprednisolone. L'intervalle de temps entre la détérioration de la fonction hépatique et le début du traitement par Mavenclad était variable, mais dans la plupart des cas, les changements sont apparus dans les quatre à huit semaines suivant le début du traitement.
Il est donc recommandé de déterminer les taux sériques d'aminotransférase, de phosphatase alcaline, de bilirubine totale et les paramètres de coagulation (par ex. aPTT et INR) des patients avant le début de la première et de la deuxième semaine de traitement de l'année 1, deux mois après le début du traitement de l'année 1 et avant la première semaine de traitement de l'année 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Si un patient présente des signes cliniques, y compris des élévations inexpliquées des enzymes hépatiques ou des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique (par ex. nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou ictère et/ou urine foncée), il convient de procéder rapidement à des examens cliniques et analyses de laboratoire plus poussés à la recherche d'un dysfonctionnement hépatique et, le cas échéant, d'interrompre ou arrêter le traitement par Mavenclad.
Patients présentant des maladies hépatiques
Aucune étude n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques.
Bien que la fonction hépatique ait une importance considérée comme négligeable dans l'élimination de la cladribine (voir «Pharmacocinétique»), l'utilisation de Mavenclad n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 6) en raison du manque d'expérience dans cette population. Les patients ayant des antécédents connus de valeurs hépatiques anormales doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et de laboratoire renforcée pendant le traitement par Mavenclad, car un risque accru d'effets indésirables hépatiques a été observé dans ces cas.
Contraception
Avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 et de l'année 2, les femmes en âge de procréer et les hommes susceptibles de procréer doivent être informés qu'il existe un risque grave pour le fœtus et qu'il est nécessaire d'utiliser une contraception efficace (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
Pour éviter une grossesse, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
Les patients de sexe masculin doivent prendre des précautions pour éviter toute grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise.
Transfusions sanguines
Chez les patients devant recevoir des transfusions sanguines, il est recommandé d'irradier les produits sanguins cellulaires avant l'administration afin d'éviter toute réaction du greffon contre l'hôte liée à la transfusion. Il est conseillé de consulter un hématologue.
Passage d'un autre traitement à cladribine et inversement
Chez les patients ayant été précédemment traités par des médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, le mécanisme d'action et la durée des effets de ces autres médicaments doivent être pris en compte avant d'instaurer le traitement par Mavenclad (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'éventualité d'un effet additif sur le système immunitaire doit également être prise en compte lorsque des médicaments de ce type sont utilisés après le traitement par Mavenclad (voir rubrique «Interactions»).
Lors du passage à Mavenclad après un autre traitement médicamenteux contre la SEP, une IRM de référence doit être réalisée (voir la sous-rubrique «Infections» ci-dessus).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min), aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
La sécurité et l'efficacité du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère n'ont pas été établies. Par conséquent, Mavenclad est contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).
Intolérance au fructose
Mavenclad contient du sorbitol. Son utilisation est donc déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose.

Interactions

Mavenclad contient de l'hydroxypropylbétadex, qui est susceptible de former des complexes avec d'autres médicaments, ce qui peut conduire à une augmentation de la biodisponibilité de ces produits (en particulier lorsqu'il s'agit de médicaments à faible solubilité; voir rubrique «Pharmacocinétique»). Par conséquent, il est recommandé que l'administration de tout autre médicament oral soit espacée d'au moins 3 heures de la prise de Mavenclad pendant les quelques jours de traitement.
Médicaments hématotoxiques ou immunosuppresseurs
En raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire, l'instauration d'un traitement par la cladribine est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés, notamment les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou myélosuppresseur tel que le méthotrexate, le cyclophosphamide, la ciclosporine ou l'azathioprine, ou en cas d'utilisation chronique de corticoïdes (voir rubrique «Contre-indications»).
L'administration d'un traitement aigu de courte durée par des corticoïdes à usage systémique est permise pendant le traitement par la cladribine. Surveiller les effets indésirables hépatiques en cas de corticothérapie (voir Mises en garde et précautions - Fonction hépatique).
Autres traitements de fond
L'utilisation concomitante de Mavenclad avec l'interféron bêta induit un risque accru de lymphopénie.
La sécurité et l'efficacité de Mavenclad en association avec d'autres traitements de fond de la SEP n'ont pas été établies. Un traitement concomitant n'est pas recommandé.
Médicaments hématotoxiques
En raison de la baisse du nombre de lymphocytes induit par la cladribine, on ne peut pas exclure la possibilité d'effets indésirables hématologiques additifs lors de l'administration préalable ou concomitante de Mavenclad et d'autres principes actifs modifiant le bilan hématologique (p.ex. la carbamazépine). Dans ce cas, une étroite surveillance des paramètres hématologiques est recommandée.
Vaccins vivants ou vivants atténués
En raison du risque d'infection active due aux vaccins, le traitement par Mavenclad ne doit pas être instauré dans les 4 à 6 semaines suivant l'administration de vaccins vivants ou vivants atténués. L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués doit être évitée pendant et après le traitement par Mavenclad tant que la numération leucocytaire du patient n'est pas revenue dans les limites de la normale.
Données in vitro
La distribution de cladribine à travers les membranes biologiques est facilitée par diverses protéines de transport, notamment ENT1, CNT3 et BCRP.
Les études in vitro indiquent que l'efflux de cladribine n'est lié à la P-gp que de façon minime. Aucune interaction cliniquement pertinente avec les inhibiteurs de la P-gp n'est attendue. Les conséquences potentielles de l'induction de la P-gp sur la biodisponibilité de cladribine n'ont pas été formellement étudiées.
La cladribine n'est pas un substrat important des enzymes du cytochrome P450 et ne présente aucun potentiel significatif d'inhibition des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4. L'inhibition de ces enzymes ou des variants liés à un polymorphisme génétique (p.ex. CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2C19) ne devrait pas avoir d'effets cliniquement significatifs sur les propriétés pharmacocinétiques de cladribine ou sur l'exposition à cette substance. La cladribine n'a aucun effet inducteur qui soit notable sur le plan clinique sur les enzymes CYP2B6 et CYP3A4.
Inhibiteurs puissants des transporteurs ENT1, CNT3 et BCRP
Au niveau de l'absorption de la cladribine, la seule voie d'interaction concevable et cliniquement pertinente semble être celle de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP ou ABCG2). L'inhibition de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal pourrait augmenter la biodisponibilité orale de cladribine et l'exposition systémique à cette substance. L'eltrombopag fait partie des inhibiteurs connus de la BCRP susceptibles de modifier la pharmacocinétique des substrats de la BCRP à hauteur de 20 % in vivo.
Les études in vitro indiquent que la cladribine est un substrat des protéines de transport «équilibrantes» (ENT1) et «concentrantes» (CNT3) des nucléosides. Par conséquent, la biodisponibilité, la distribution intracellulaire et l'élimination rénale de la cladribine peuvent en théorie être altérées par les inhibiteurs puissants des transporteurs ENT1 et CNT3 tels que le dilazep, la nifédipine, la nimodipine, le cilostazol, le sulindac ou la réserpine. Cependant, il est difficile de prévoir le résultat final en termes de modification potentielle de l'exposition à la cladribine.
Bien que la pertinence clinique de ces interactions ne soit pas connue, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants des transporteurs ENT1, CNT3 ou BCRP pendant les 4 à 5 jours de traitement par la cladribine. Si cela n'est pas possible, la sélection d'autres médicaments dotés de propriétés inhibitrices nulles ou minimes sur les transporteurs ENT1, CNT3 ou BCRP devra être envisagée. Si cela est également impossible, il sera recommandé de réduire au minimum requis la dose des médicaments contenant ces principes actifs, d'espacer les administrations et de surveiller étroitement l'état du patient.
Inducteurs puissants des transporteurs BCRP et P-gp
Les effets des inducteurs puissants des transporteurs d'efflux BCRP et glycoprotéine P (P-gp) sur la biodisponibilité et la distribution de cladribine n'ont pas été formellement étudiés. La diminution éventuelle de l'exposition à la cladribine doit être prise en compte en cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants des transporteurs BCRP (p.ex. corticoïdes) ou P-gp (p.ex. rifampicine, millepertuis).
Contraceptifs hormonaux
Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante de cladribine et d'un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel) n'a pas révélé de signes d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec la cladribine. Il n'y a pas de données sur les interactions possibles avec d'autres contraceptifs hormonaux, y compris les produits purement progestatifs. Cependant, aucun effet de la cladribine sur l'exposition à ces substances n'est attendu.
Interactions pharmacocinétiques
Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des patients atteints de SEP a montré que la biodisponibilité de 10 mg de cladribine orale n'était pas modifiée par l'administration concomitante de deux doses unitaires de 40 mg de pantoprazole.

Grossesse, allaitement

Contraception chez l'homme et chez la femme
Avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 comme de l'année 2, les femmes en âge de procréer et les hommes susceptibles de procréer doivent être informés qu'il existe un risque grave pour le fœtus et qu'il est nécessaire d'utiliser une contraception efficace.
Chez les femmes en âge de procréer, toute grossesse doit être exclue avant le début du traitement par Mavenclad lors de l'année 1 et de l'année 2. Pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise, une grossesse doit être évitée au moyen d'une contraception efficace. Les femmes débutant une grossesse sous Mavenclad doivent arrêter le traitement.
La cladribine interférant avec la synthèse de l'ADN, des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine pourraient se produire (voir rubrique «Données précliniques»). Les patients de sexe masculin doivent, par conséquent, prendre des précautions pour éviter toute grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise.
Grossesse
Compte tenu des données disponibles chez l'humain avec d'autres substances inhibant la synthèse de l'ADN, la cladribine pourrait provoquer des malformations congénitales chez l'enfant lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
Mavenclad est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
Allaitement
On ne sait pas si la cladribine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Mavenclad et pendant 1 semaine après la dernière prise (voir rubrique «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Mavenclad n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus pertinents d'un point de vue clinique qui ont été signalés chez les patients atteints de SEP ayant reçu de la cladribine à la dose cumulée recommandée de 3.5 mg/kg sur 2 ans au cours des études cliniques ont été la lymphopénie et le zona. L'incidence du zona a été plus élevée pendant la période où les patients présentaient une lymphopénie de grade 3 ou 4 (< 500 à 200 cellules/mm3 ou < 200 cellules/mm3) que pendant les périodes où les patients ne présentaient pas de lymphopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables mentionnés dans la liste ci-dessous sont issus des données groupées des études cliniques sur la SEP au cours desquelles la cladribine orale a été utilisée en monothérapie à une dose cumulée de 3.5 mg/kg. La base de données de sécurité de ces études porte sur un total de 923 patients. Les effets secondaires de la phase de post-commercialisation sont indiqués par des astérisques (***).
Les catégories de fréquence utilisées ci-après répondent aux définitions suivantes:
Très fréquents (≥1/10)
Fréquents (≥1/100 à < 1/10)
Occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100)
Rares (≥1/10'000 à < 1/1'000)
Très rares (< 1/10'000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

* comprend les termes «lymphopénie» et «nombre réduit de lymphocytes»
** comprend les termes «neutropénie» et «nombre réduit de neutrophiles»
*** effets indésirables observés durant la phase post-commercialisation
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Lymphopénie
Au cours des études cliniques, 20 % à 25 % des patients traités par une dose cumulée de 3.5 mg/kg de cladribine sur 2 ans en monothérapie ont développé une lymphopénie transitoire de grade 3 ou 4. Une lymphopénie de grade 4 a été observée chez moins de 1 % des patients. La proportion la plus importante de patients présentant une lymphopénie de grade 3 ou 4 a été observée 2 mois après la première prise de cladribine de chaque année (4.0 % et 11.3 % de patients présentant une lymphopénie de grade 3 lors de l'année 1 et de l'année 2 respectivement; 0 % et 0.4 % de patients présentant une lymphopénie de grade 4 lors de l'année 1 et de l'année 2 respectivement). Chez la plupart des patients, un retour à un nombre normal de lymphocytes ou à une lymphopénie de grade 1 peut être attendu dans un délai de 9 mois.
Afin de réduire le risque de lymphopénie sévère, les nombres de lymphocytes doivent être mesurés avant, pendant et après le traitement par la cladribine (voir rubrique «Mises en garde et précautions») et les critères requis pour l'instauration et la poursuite du traitement par la cladribine doivent être scrupuleusement respectés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Affections malignes
Au cours des études cliniques et du suivi à long terme des patients traités avec une dose cumulée de 3.5 mg/kg de cladribine par voie orale, le nombre d'affections malignes était plus élevé chez les patients traités par la cladribine (10 évènements rapportés pour 3414 patient-années [0.29 évènement pour 100 patient-années]) que chez les patients ayant reçu un placebo (3 évènements pour 2022 patient-années [0.15 évènement pour 100 patient-années]) (voir «Mises en garde et précautions»). Il s'agissait entre autres de carcinomes de la peau, de l'ovaire, de la glande thyroïde, du sein ou du pancréas.
Fonction hépatique
Après la commercialisation, des cas de lésions hépatiques, incluant une hépatite symptomatique et des augmentations principalement transitoires des transaminases et de la bilirubine, ont été observés, à une fréquence inconnue, en lien avec l'administration de Mavenclad, en particulier chez des patients présentant une maladie hépatique connue et/ou des épisodes antérieurs de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse associées à d'autres médicaments.
Infections
Des infections opportunistes sévères et graves d'origine bactérienne, virale, parasitaire et fongique (y compris des cas à issue fatale) peuvent survenir lors d'un traitement par Mavenclad. Outre les infections opportunistes déjà connues (virus varicelle-zona, tuberculose), des infections opportunistes sévères et graves, telles que nocardiose, infections à virus varicelle-zona, histoplasmose, cryptococcose et toxoplasmose, ont été rapportées durant la phase post-commercialisation. Une infection opportuniste a été décrite indépendamment de la survenue d'une lymphopénie.
Les infections graves les plus fréquemment observées ont concerné les voies respiratoires, l'appareil génito-urinaire ainsi que des infections non spécifiques; des infections de l'appareil gastro-intestinal, de la peau, des oreilles et des yeux ont cependant également été rapportées. Lors d'une période d'observation de cinq ans, la fréquence des infections sévères et graves était la plus élevée au début et à la fin de la première année de traitement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience en matière de surdosage de cladribine orale est limitée. La lymphopénie est connue pour être dose-dépendante (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Il est recommandé de surveiller les paramètres hématologiques avec une attention toute particulière chez les patients ayant été exposés à un surdosage de cladribine.
On ne connaît aucun antidote spécifique au surdosage en Mavenclad.
Traitement
Le traitement consistera à surveiller étroitement le patient et à prendre les mesures de traitement symptomatique appropriées. Il pourra être nécessaire d'envisager l'arrêt de Mavenclad. En raison de la distribution intracellulaire et tissulaire rapide et importante du médicament, il est peu probable que l'hémodialyse permette d'obtenir une élimination significative de cladribine.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA40
Classe pharmacothérapeutique
Immunosuppresseurs sélectifs.
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Mécanisme d'action
La cladribine est un analogue nucléosidique de la désoxyadénosine. La substitution chlorée au sein du noyau purique protège la cladribine contre la dégradation par l'adénosine désaminase, ce qui augmente le temps de séjour intracellulaire de la prodrogue cladribine.
La phosphorylation ultérieure de la cladribine en sa forme active triphosphatée, la 2-chlorodésoxyadénosine-5'-triphosphate (Cd-ATP), se produit essentiellement dans les lymphocytes du fait de leur teneur élevée en désoxycytidine kinase (DCK) et relativement faible en 5'-nucléotidase (5'-NTase). Une proportion élevée de la DCK par rapport à la 5'-NTase favorise l'accumulation de Cd-ATP, rendant les lymphocytes particulièrement sensibles à la mort cellulaire. La proportion de DCK par rapport à la 5'-NTase étant plus faible dans les autres cellules dérivées de la moelle osseuse, elles sont moins affectées que les lymphocytes.
La DCK est l'enzyme limitant le taux de conversion de la prodrogue cladribine en sa forme active triphosphatée, entraînant une déplétion sélective des lymphocytes T et B mitotiques et non mitotiques.
Le mécanisme d'action à l'origine de l'induction de l'apoptose par la Cd-ATP influence directement et indirectement la synthèse de l'ADN et la fonction mitochondriale. Dans les cellules mitotiques, la Cd-ATP perturbe la synthèse de l'ADN en inhibant la ribonucléotide réductase et en faisant concurrence à la désoxyadénosine triphosphate pour être incorporée dans l'ADN par les ADN polymérases. Dans les cellules non mitotiques, la cladribine provoque des cassures monobrins de l'ADN, une consommation rapide du nicotinamide adénine dinucléotide, une déplétion de l'ATP et la mort cellulaire. Certains éléments indiquent que la cladribine peut également provoquer directement une apoptose dépendante et indépendante des caspases via la libération de cytochrome C et de facteur inducteur d'apoptose dans le cytosol des cellules non mitotiques.
La pathologie de la SEP fait intervenir une succession complexe d'évènements au sein de laquelle différents types de cellules immunitaires, y compris les lymphocytes T et B autoréactifs, jouent un rôle clé. Le mécanisme par lequel la cladribine exerce ses effets thérapeutiques dans la SEP n'est pas entièrement élucidé, mais il semblerait que son effet prépondérant sur les lymphocytes B et T vienne interrompre la cascade d'évènements immunitaires jouant un rôle central dans la SEP.
Les variations des niveaux d'expression de la DCK et des 5'-NTases selon les sous-types de cellules immunitaires pourraient expliquer les différences de sensibilité des cellules immunitaires à la cladribine. En raison de ces niveaux d'expression, les cellules du système immunitaire inné sont moins affectées que les cellules du système immunitaire acquis.
Pharmacodynamique
Il a été montré que la cladribine exerce des effets durables en ciblant préférentiellement les lymphocytes et les processus auto-immuns impliqués dans la physiopathologie de la SEP.
Dans toutes les études, le plus fort pourcentage de patients présentant une lymphopénie de grade 3 ou 4 (< 500 à 200 cellules/mm³ ou < 200 cellules/mm³) a été observé 2 mois après la première prise de cladribine de chaque année, indiquant ainsi un décalage entre les concentrations plasmatiques de cladribine et l'effet hématologique maximal.
Dans toutes les études cliniques, on a observé à la dose cumulée proposée de 3.5 mg/kg de poids corporel une amélioration progressive des numérations médianes lymphocytaires avec un retour à la normale dès la semaine 84 après la première prise de cladribine (environ 30 semaines après la dernière prise de cladribine). Les numérations lymphocytaires étaient revenues à la normale chez plus de 75 % des patients à la semaine 144 après la première prise de cladribine (environ 90 semaines après la dernière prise de cladribine).
Le traitement oral par la cladribine conduit à des réductions rapides des lymphocytes T CD4+ et CD8+ circulants. La réduction des lymphocytes T CD8+ est moins marquée et leur numération se normalise plus rapidement que celle des lymphocytes T CD4+, ce qui conduit à une diminution temporaire du ratio entre CD4 et CD8. La cladribine réduit les lymphocytes B CD19+ et les cellules NK (CD16+/CD56+), le retour à la normale de leur numération étant également plus rapide que celui des lymphocytes T CD4+.
Efficacité clinique
SEP récurrente-rémittente
L'efficacité et la sécurité de la cladribine orale ont été évaluées au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CLARITY) menée chez 1326 patients atteints de SEP récurrente-rémittente. L'étude avait pour objectifs d'évaluer l'efficacité de la cladribine par comparaison au placebo en termes de diminution du taux annualisé de poussées (TAP) (critère d'évaluation primaire), de ralentissement de la progression du handicap et de réduction des lésions actives mesurées à l'IRM.
Les patients ont reçu soit le placebo (n = 437) soit une dose cumulée de 3.5 mg/kg (n = 433) ou de 5.25 mg/kg de poids corporel (n = 456) de cladribine pendant les 96 semaines (2 ans) de la période d'étude avec 2 cycles de traitement. Les patients randomisés dans le groupe traité par une dose cumulée de 3.5 mg/kg ont reçu un premier cycle de traitement les semaines 1 et 5 de la première année et un deuxième cycle de traitement les semaines 1 et 5 de la deuxième année. Les patients randomisés dans le groupe traité par une dose cumulée de 5.25 mg/kg ont reçu un traitement supplémentaire les semaines 9 et 13 de la première année.
La majorité des patients du groupe placebo (87.0 %) et des groupes cladribine à 3.5 mg/kg (91.9 %) et à 5.25 mg/kg (89.0 %) ont terminé la période totale de 96 semaines de l'étude. Les patients devaient avoir eu au moins 1 poussée au cours des 12 mois précédents. Dans la population globale de l'étude, l'âge médian était de 39 ans (intervalle: 18 à 65 ans) et le ratio femmes/hommes était de 2 femmes pour 1 homme. La durée moyenne de la SEP avant l'inclusion dans l'étude était de 8.7 ans. Le niveau médian de handicap neurologique initial mesuré sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) de Kurtzke dans l'ensemble des groupes de traitement était de 3.0 (intervalle: 0 à 6.0). Plus des deux tiers des patients de l'étude n'avaient jamais reçu de traitement de fond (DMD, disease-modifying drugs) de la SEP. Les autres avaient été traités précédemment par l'interféron bêta-1a, l'interféron bêta-1b, l'acétate de glatiramère ou le natalizumab.
Chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente ayant reçu 3.5 mg/kg de cladribine, une amélioration significative du taux annualisé de poussées, du pourcentage de patients sans poussée sur 96 semaines, du pourcentage de patients sans progression persistante du handicap sur 96 semaines et du délai avant une progression persistant 3 mois d'après le score EDSS a été observée par comparaison au placebo (voir tableau 3).

Par ailleurs, sur l'ensemble des 96 semaines de l'étude, l'effet de la cladribine à la dose de 3.5 mg/kg a été supérieur à celui du placebo, et ce de manière statistiquement significative, sur le nombre et la réduction relative des lésions Gd+ en T1, des lésions actives en T2 et des lésions uniques combinées mises en évidence par l'IRM cérébrale. Par comparaison au groupe sous placebo, les patients traités par la cladribine ont présenté une réduction relative de 86 % du nombre moyen de lésions Gd+ en T1 (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.12 et 0.91), une réduction relative de 73 % du nombre moyen de lésions actives en T2 (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.38 et 1.43) et une réduction relative de 74 % du nombre moyen de lésions uniques combinées par patient par scanner (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.43 et 1.72) (p < 0.001 pour les 3 résultats de l'IRM).
Une analyse post hoc du délai avant progression du score EDSS confirmée persistant 6 mois a montré une réduction de 47 % du risque de progression du handicap dans le groupe cladribine à 3.5 mg/kg par comparaison au placebo (hazard ratio = 0.53; IC à 95 %: 0.36-0.79; p < 0.05); le 10e percentile a été atteint au bout de 245 jours dans le groupe placebo, tandis qu'il n'a pas été atteint pendant la période de l'étude dans le groupe cladribine à 3.5 mg/kg.
Comme montré dans le tableau 3 ci-dessus, des doses cumulées supérieures n'ont pas apporté de bénéfice supplémentaire significatif sur le plan clinique, mais ont été associées à une incidence plus importante de lymphopénies de grade ≥3 (44.9 % dans le groupe traité à 5.25 mg/kg contre 25.6 % dans le groupe traité à 3.5 mg/kg).
Les patients ayant terminé l'étude CLARITY pouvaient être recrutés dans l'étude d'extension CLARITY. Au cours de cette étude d'extension, 806 patients ont reçu soit le placebo soit une dose cumulée de 3.5 mg/kg de cladribine (selon un schéma thérapeutique similaire à celui utilisé dans l'étude CLARITY) sur une période d'étude de 96 semaines. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer la tolérance, les critères d'évaluation de l'efficacité étant exploratoires.
La taille de l'effet en ce qui concerne la réduction de la fréquence des poussées et le ralentissement de la progression du handicap chez les patients ayant reçu la dose de 3.5 mg/kg sur 2 ans a été maintenue au cours des années 3 et 4 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Efficacité chez les patients présentant une maladie très active
Des analyses post hoc de l'efficacité ont été réalisées chez un sous-groupe de patients présentant une maladie très active et traités par cladribine orale à la dose cumulée recommandée de 3.5 mg/kg. Les patients évalués comprenaient:
·ceux ayant présenté 1 poussée au cours de l'année précédente et ayant présenté au moins 1 lésion Gd+ en T1 ou 9 lésions ou plus en T2 alors qu'ils recevaient d'autres traitements de fond,
·ceux ayant présenté 2 poussées ou plus au cours de l'année précédente, qu'ils aient été ou non sous traitement de fond.
L'analyse des données de l'étude CLARITY a mis en évidence un effet constant du traitement sur les poussées, le taux annualisé de poussées ayant été compris entre 0.16 et 0.18 dans les groupes cladribine et entre 0.47 et 0.50 dans le groupe placebo (p < 0.0001). Par rapport à la population générale, un effet plus important sur le délai avant la progression du handicap persistant 6 mois a été observé, la cladribine ayant réduit le risque de progression du handicap de 82 % (hazard ratio = 0.18; IC à 95 % [0.07; 0.47]). Le 10e percentile pour la progression du handicap a été atteint dans les semaines 16 à 23 dans le groupe placebo, tandis qu'il n'a pas été atteint pendant la durée de l'étude dans les groupes traités par la cladribine.

Pharmacocinétique

La cladribine est une prodrogue qui doit être phosphorylée au niveau intracellulaire pour devenir biologiquement active. La pharmacocinétique de la cladribine a été étudiée après administration orale et intraveineuse chez des patients atteints de SEP et des patients atteints de cancers, ainsi que dans des systèmes in vitro.
Absorption
Après administration orale, la cladribine est rapidement absorbée. L'administration de 10 mg de cladribine a abouti à une Cmax moyenne de cladribine comprise entre 22 et 29 ng/ml et à une ASC moyenne correspondante comprise entre 80 et 101 ng•h/ml (moyennes arithmétiques issues de différentes études).
Lorsque la cladribine orale a été administrée à jeun, le Tmax médian a été de 0.5 h (intervalle: 0.5 à 1.5 h). Lorsqu'elle a été administrée avec un repas à forte teneur lipidique, l'absorption de la cladribine a été retardée (Tmax médian: 1.5 h, intervalle: 1 à 3 h) et la Cmax a été réduite de 29 % (sur la base de la moyenne géométrique), tandis que l'ASC est demeurée inchangée. La biodisponibilité absolue de la cladribine orale à 10 mg a été d'environ 40 %.
Distribution
Le volume de distribution est important, ce qui indique une distribution tissulaire et une absorption intracellulaire importantes. Les études ont montré que le volume de distribution moyen de la cladribine était compris entre 480 et 490 l. Le taux de liaison de la cladribine aux protéines plasmatiques est de 20 % et est indépendant de la concentration plasmatique.
La cladribine peut franchir la barrière hémato-encéphalique. Une petite étude menée chez des patients atteints de cancer a montré un ratio d'environ 0.25 entre les concentrations dans le liquide céphalorachidien et dans le plasma.
La cladribine et/ou ses métabolites phosphorylés font l'objet d'une accumulation et d'une rétention importantes dans les lymphocytes humains. In vitro, des ratios d'environ 30 à 40 entre l'accumulation intracellulaire et extracellulaire ont été constatés 1 heure seulement après l'exposition à la cladribine.
Métabolisme
Le métabolisme de la cladribine a été étudié chez des patients atteints de SEP après administration d'un comprimé unique de 10 mg et après administration d'une dose intraveineuse unique de 3 mg. Aussi bien après l'administration orale qu'après l'administration intraveineuse, la cladribine inchangée a été le principal composant retrouvé dans le plasma et l'urine. Le métabolite 2-chloroadénine a été un métabolite mineur dans le plasma comme dans l'urine, représentant seulement une valeur ≤3 % de la concentration plasmatique de la substance mère après administration orale. Les autres métabolites n'ont été retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma et l'urine.
Dans les systèmes hépatiques in vitro, un métabolisme négligeable de la cladribine a été observé (la cladribine inchangée ayant représenté au moins 90 %).
Une fois entrée dans les cellules cibles, la cladribine est phosphorylée en cladribine monophosphate (Cd-AMP) par la DCK (mais également par la désoxyguanosine kinase dans les mitochondries). La Cd-AMP est à nouveau phosphorylée en cladribine diphosphate (Cd-ADP) et triphosphate (Cd-ATP). La déphosphorylation et la désactivation de la Cd-AMP sont catalysées par la 5'-NTase cytoplasmique. Lors d'une étude sur les propriétés pharmacocinétiques intracellulaires de la Cd-AMP et de la Cd-ATP chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique, le taux de Cd-ATP a été équivalent à approximativement la moitié du taux de Cd-AMP.
La demi-vie intracellulaire de la Cd-AMP a été de 15 h. La demi-vie intracellulaire de la Cd-ATP a été de 10 h.
Élimination
D'après les données groupées de pharmacocinétique de population issues de diverses études, les valeurs médianes d'élimination ont été de 22.2 l/h pour la clairance rénale et de 23.4 l/h pour la clairance non rénale. La clairance rénale a dépassé le taux de filtration glomérulaire, ce qui indique une sécrétion tubulaire rénale active de la cladribine.
La part non rénale de l'élimination de cladribine (environ 50 %) est constituée d'un métabolisme hépatique négligeable et d'une distribution intracellulaire très importante avec un piégeage de la forme active de cladribine (Cd-ATP) à l'intérieur du compartiment intracellulaire cible (c.-à-d. des lymphocytes), suivie de l'élimination de la Cd-ATP intracellulaire conformément au cycle biologique et aux voies d'élimination de ces cellules. D'après l'analyse de la pharmacocinétique de population, la demi-vie terminale estimée de la cladribine chez un patient type est d'environ 1 jour. Étant donné que la cladribine ne s'accumule pas lors d'une administration une fois par jour, il ne s'agit pas ici de la demi-vie pertinente sur le plan pharmacocinétique.
Dépendance de la dose et du temps
Après administration orale de cladribine à des doses comprises entre 3 et 20 mg, la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon proportionnelle à la dose.
Rien n'indique que la pharmacocinétique de cladribine soit susceptible de changer en fonction du temps après administration répétée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la cladribine chez les patients âgés ou chez les patients pédiatriques atteints de SEP, ni chez les sujets atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Une analyse cinétique de population n'a fait apparaître aucun effet de l'âge (intervalle: 18 à 65 ans) ou du sexe sur la pharmacocinétique de la cladribine.
Troubles de la fonction hépatique
Le rôle de la fonction hépatique dans l'élimination de la cladribine est considéré comme négligeable.
Troubles de la fonction rénale
Il a été montré que la clairance rénale de la cladribine dépend de la clairance de la créatinine. D'après une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une fonction rénale normale et des patients atteints d'insuffisance rénale légère, une réduction modérée de la clairance totale devrait se produire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Clcr = 60 ml/min), avec pour conséquence une augmentation de 25 % de l'exposition.

Données précliniques

L'évaluation pharmacologique et toxicologique préclinique de la sécurité de la cladribine dans des expérimentations animales appropriées pour évaluer la sécurité de la cladribine n'a pas donné lieu à des observations significatives en dehors de ce qui était attendu d'après le mécanisme d'action pharmacologique de la cladribine. Les organes cibles primaires identifiés après l'administration de doses répétées par voie parentérale [sous-cutanée, s.c.] ou intraveineuse [i.v.] sur une période allant jusqu'à 1 an chez des souris et des singes étaient des cellules et tissus/organes du système lymphoïde et du système hématopoïétique. Les effets sur ces tissus ont été réversibles après l'arrêt du traitement. La cladribine administrée par voie orale a provoqué des anomalies hématologiques chez la souris, mais seulement une tendance à la diminution du nombre de lymphocytes chez le singe. Par ailleurs, la cladribine a induit indépendamment du mode d'administration des effets sur les testicules et les reins (modifications tubulaires capables de se régénérer et fibrose ou sclérose corticale) chez la souris. Après une administration s.c. plus longue (14 cycles) de cladribine chez des singes, on a observé des anomalies des reins (caryomégalie des cellules épithéliales tubulaires), des glandes surrénales (atrophie du cortex et réduction de la vacuolisation), du tractus gastro-intestinal (atrophie de la muqueuse) et des testicules.
Mutagénicité
La cladribine est incorporée dans les brins d'ADN et inhibe la synthèse et la réparation de l'ADN. La cladribine n'a pas induit de mutation de gènes dans des cellules bactériennes ou des cellules de mammifères mais s'est avérée clastogène, provoquant des lésions chromosomiques dans des cellules de mammifères in vitro à une concentration qui était 17 fois supérieure à la Cmax clinique attendue. In vivo, une clastogénicité chez la souris a été décelée à 10 mg/kg, qui était la plus faible dose testée.
Carcinogénicité
Le potentiel cancérogène de la cladribine a été évalué dans le cadre d'une étude à long terme de 22 mois avec administration sous-cutanée chez la souris et dans le cadre d'une étude à court terme de 26 semaines avec administration par voie orale chez la souris transgénique.
·Lors des l'étude à long terme de carcinogénicité chez la souris, il s'est avéré que la plus haute dose utilisée, de 10 mg/kg (ce qui équivaut à environ 16 fois l'exposition clinique attendue d'après l'ASC chez les patients prenant la dose quotidienne maximale de 20 mg de cladribine), était génotoxique dans le test du micronoyau chez la souris. Aucune augmentation de l'incidence des troubles lymphoprolifératifs ou des autres types de tumeurs (à l'exception des tumeurs de la glande de Harder, principalement des adénomes) n'a été observée chez la souris. Les tumeurs de la glande de Harder ne sont pas considérées comme significatives sur le plan clinique dans la mesure où l'être humain ne possède pas de structure anatomique comparable.
·L'étude à court terme de carcinogénicité chez la souris Tg rasH2 n'a révélé aucune augmentation liée à cladribine de l'incidence des troubles lymphoprolifératifs ou des autres types de tumeurs aux doses testées allant jusqu'à 30 mg/kg par jour (ce qui équivaut à environ 25 fois l'exposition clinique attendue d'après l'ASC chez les patients prenant la dose quotidienne maximale de 20 mg de cladribine). La comparaison entre l'exposition cumulée chez la souris et l'exposition cumulée extrapolée chez les patients prenant 3.5 mg de cladribine par kg de poids corporel conformément au schéma thérapeutique proposé de 2 ans a mis en évidence une différence encore plus grande (43 fois l'exposition attendue chez l'homme).
La cladribine a également été évaluée lors d'une étude d'une année chez le singe, en administration sous-cutanée. Aucune augmentation de l'incidence des troubles lymphoprolifératifs et aucune tumeur n'ont été observées lors de cette étude.
En dépit du caractère potentiellement génotoxique de la cladribine, les données à long terme obtenues chez la souris et le singe n'ont pas mis en évidence une augmentation significative du risque de carcinogénicité chez l'homme.
Toxicité sur la reproduction
Bien qu'aucun effet sur la fertilité des femelles, les fonctions de reproduction ou les performances générales de la progéniture n'ait été observé, la cladribine s'est toutefois montrée embryolétale lorsqu'elle a été administrée à des souris gravides et elle a été tératogène chez la souris (y compris après traitement des mâles uniquement) et le lapin. Les effets embryolétaux et tératogènes observés sont cohérents avec les mécanismes pharmacologiques de la cladribine. Lors d'une étude sur la fertilité des souris mâles, des malformations fœtales avec des anomalies de développement de certaines portions au niveau des extrémités distales de l'humérus et/ou du fémur ont été observées. L'incidence des anomalies fœtales constatées chez les souris de cette étude était du même ordre que l'incidence spontanée de l'amélie et de la phocomélie chez cette souche de souris. Cependant, étant donné la génotoxicité de la cladribine, des effets liés à l'altération génétique potentielle des spermatozoïdes en cours de différenciation chez les mâles ne peuvent être exclus.
La cladribine n'a pas affecté la fertilité des souris mâles, mais les effets testiculaires observés étaient une réduction de la masse des testicules et une augmentation du nombre de spermatozoïdes dépourvus de motilité. Une dégénérescence testiculaire et une réduction réversible du nombre de spermatozoïdes présentant une motilité progressive rapide ont également été observées chez le singe. Au niveau histologique, une dégénérescence testiculaire n'a été observée que chez un seul singe mâle dans une étude de toxicité sur un an avec administration sous-cutanée.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou la fonction de reproduction de la progéniture n'a été observé chez la souris. En revanche, des effets sur les testicules des souris et des singes ont été observés. Les effets de la cladribine sur la fertilité masculine humaine sont inconnus.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
Remarques concernant la manipulation
Élimination des déchets
La cladribine est une substance cytotoxique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux directives relatives aux cytostatiques.

Numéro d’autorisation

66831 (Swissmedic)

Présentation

Boîtes de 1, 4 ou 6 comprimé(s) [A]

Titulaire de l’autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug

Mise à jour de l’information

Juin 2024