Mises en garde et précautions

Généralités
La cladribine n'est pas recommandée chez les patients dont la maladie est inactive ou stabilisée par un traitement établi.
À ce jour, le suivi à long terme des patients traités par la cladribine n'indique pas si le risque de tumeurs malignes est accru. Les patients doivent être informés avant l'instauration d'un traitement de ses risques et de l'incertitude existant quant au choix d'un traitement ultérieur adéquat, et doivent donner leur accord.
La cladribine est administrée en monothérapie.
On ne dispose pas encore de données suffisantes concernant un traitement de plus de 2 cycles de cladribine. Il ne faut pas administrer plus de 2 cycles annuels au cours d'une période de 4 ans. Après 2 cycles de traitement (années 1 et 2) par la cladribine à raison de 3.5 mg/kg de poids corporel, la taille de l'effet en ce qui concerne la réduction de la fréquence des poussées et le ralentissement de la progression du handicap semble se maintenir au cours des années 3 et 4. L'éventualité d'un effet additif sur le système immunitaire doit également être prise en compte lorsque des médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs sont utilisés après le traitement par Mavenclad (voir «Passage d'un autre traitement à la cladribine et inversement»).
Les patients traités par la cladribine doivent recevoir la notice d'emballage, la carte de patient et le guide du patient.
Surveillance hématologique
Le mécanisme d'action de la cladribine entraîne directement une réduction du nombre de lymphocytes. Cet effet sur le nombre de lymphocytes est dose-dépendant. Des réductions du nombre de neutrophiles, du nombre de globules rouges, de l'hématocrite, du taux d'hémoglobine ou de la numération plaquettaire par rapport aux valeurs initiales ont également été observées lors des études cliniques, bien que ces paramètres soient généralement restés dans les limites de la normale.
On peut s'attendre à des effets indésirables hématologiques additionnels si la cladribine est administrée avant ou simultanément à d'autres principes actifs ayant un effet sur le bilan hématologique (voir rubrique «Interactions»).
Le nombre de lymphocytes doit être déterminé
·avant l'instauration du traitement par Mavenclad lors de l'année 1
·avant l'instauration du traitement par Mavenclad lors de l'année 2
·2 et 6 mois après le début du traitement au cours de chaque année de traitement. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm3, il convient de procéder à un suivi attentif de la numération jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes augmente à nouveau.
Pour les décisions thérapeutiques à prendre en fonction du nombre de lymphocytes du patient, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et la sous-rubrique «Infections» ci-dessous.
Infections
La cladribine peut affaiblir les défenses immunitaires de l'organisme et augmenter le risque d'infection. Des infections opportunistes, sévères et graves, y compris des événements à issue fatale, ont été observées sous traitement par Mavenclad (voir rubrique «Effets indésirables»).
Il convient d'exclure la présence d'une infection par le VIH, d'une tuberculose active et d'une hépatite active avant d'instaurer le traitement par la cladribine (voir rubrique «Contre-indications»).
Les infections latentes, notamment la tuberculose ou l'hépatite, peuvent être activées. Par conséquent, un dépistage des infections latentes, en particulier de la tuberculose et des hépatites B et C, doit être effectué avant d'instaurer le traitement lors de l'année 1 et de l'année 2. L'instauration du traitement par Mavenclad doit être reportée jusqu'à ce que l'infection soit correctement traitée.
Chez les patients présentant une infection aiguë, le traitement par la cladribine doit également être reporté jusqu'à ce que l'infection ait été totalement contrôlée.
Il est recommandé de porter une attention particulière aux patients qui n'ont jamais été exposés au virus varicelle-zona. En l'absence d'anticorps, il est recommandé de vacciner les patients selon la pratique standard locale avant d'instaurer le traitement par la cladribine. L'instauration du traitement par Mavenclad doit être reportée de 4 à 6 semaines, le temps que la vaccination soit pleinement efficace. L'incidence du zona a été accrue chez les patients sous cladribine. Si le nombre de lymphocytes chute en dessous de 200 cellules/mm3, une prophylaxie anti-herpétique conforme aux pratiques locales habituelles devra être envisagée pendant la durée de la lymphopénie de grade 4 (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm3 doivent être surveillés attentivement quant à la présence d'éventuels signes et symptômes évocateurs d'une infection, en particulier du zona. Si des signes et symptômes de ce type apparaissent, un traitement anti-infectieux doit être instauré selon les indications cliniques. L'interruption ou le report du traitement par Mavenclad peuvent être envisagés jusqu'à la résolution de l'infection.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés après l'administration parentérale de cladribine chez des patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes selon un schéma thérapeutique différent.
Aucun cas de LEMP n'a été signalé dans les études cliniques sur la cladribine dans le traitement de la SEP (1976 patients, 8650 patient-années). Cependant, il convient de procéder à la réalisation d'un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) de référence avant d'instaurer le traitement par Mavenclad (en général dans les 3 mois). Ceci est particulièrement recommandé chez les patients passant d'un autre traitement de la SEP à Mavenclad.
Affections malignes
La cladribine interfère avec la synthèse de l'ADN et exerce un effet immunosuppresseur. Le risque de malignités peut donc être accru. Dans les études cliniques, le nombre d'affections malignes était plus élevé chez les patients traités par la cladribine que chez les patients ayant reçu un placebo. Il s'agissait entre autres de carcinomes de la peau, de l'ovaire, de la glande thyroïde, du sein ou du pancréas (voir «Effets indésirables»).
L'utilisation de Mavenclad est contre-indiquée chez les patients atteints de SEP et présentant une affection maligne évolutive (voir «Contre-indications»). Une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant l'instauration d'un traitement par Mavenclad chez des patients ayant des antécédents d'affection maligne. Il convient de conseiller aux patients traités par Mavenclad de respecter les directives standard de dépistage des cancers.
Fonction hépatique
Des lésions hépatiques, y compris des cas graves, ont été rapportées chez des patients traités par Mavenclad, en particulier en cas d'antécédents de tests hépatiques anormaux et/ou de traitement concomitant ou antérieur par des médicaments présentant une toxicité hépatique connue, tels que l'isoniazide ou la méthylprednisolone. L'intervalle de temps entre la détérioration de la fonction hépatique et le début du traitement par Mavenclad était variable, mais dans la plupart des cas, les changements sont apparus dans les quatre à huit semaines suivant le début du traitement.
Il est donc recommandé de déterminer les taux sériques d'aminotransférase, de phosphatase alcaline, de bilirubine totale et les paramètres de coagulation (par ex. aPTT et INR) des patients avant le début de la première et de la deuxième semaine de traitement de l'année 1, deux mois après le début du traitement de l'année 1 et avant la première semaine de traitement de l'année 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Si un patient présente des signes cliniques, y compris des élévations inexpliquées des enzymes hépatiques ou des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique (par ex. nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou ictère et/ou urine foncée), il convient de procéder rapidement à des examens cliniques et analyses de laboratoire plus poussés à la recherche d'un dysfonctionnement hépatique et, le cas échéant, d'interrompre ou arrêter le traitement par Mavenclad.
Patients présentant des maladies hépatiques
Aucune étude n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques.
Bien que la fonction hépatique ait une importance considérée comme négligeable dans l'élimination de la cladribine (voir «Pharmacocinétique»), l'utilisation de Mavenclad n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 6) en raison du manque d'expérience dans cette population. Les patients ayant des antécédents connus de valeurs hépatiques anormales doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et de laboratoire renforcée pendant le traitement par Mavenclad, car un risque accru d'effets indésirables hépatiques a été observé dans ces cas.
Contraception
Avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 et de l'année 2, les femmes en âge de procréer et les hommes susceptibles de procréer doivent être informés qu'il existe un risque grave pour le fœtus et qu'il est nécessaire d'utiliser une contraception efficace (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
Pour éviter une grossesse, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
Les patients de sexe masculin doivent prendre des précautions pour éviter toute grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise.
Transfusions sanguines
Chez les patients devant recevoir des transfusions sanguines, il est recommandé d'irradier les produits sanguins cellulaires avant l'administration afin d'éviter toute réaction du greffon contre l'hôte liée à la transfusion. Il est conseillé de consulter un hématologue.
Passage d'un autre traitement à cladribine et inversement
Chez les patients ayant été précédemment traités par des médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, le mécanisme d'action et la durée des effets de ces autres médicaments doivent être pris en compte avant d'instaurer le traitement par Mavenclad (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'éventualité d'un effet additif sur le système immunitaire doit également être prise en compte lorsque des médicaments de ce type sont utilisés après le traitement par Mavenclad (voir rubrique «Interactions»).
Lors du passage à Mavenclad après un autre traitement médicamenteux contre la SEP, une IRM de référence doit être réalisée (voir la sous-rubrique «Infections» ci-dessus).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min), aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
La sécurité et l'efficacité du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère n'ont pas été établies. Par conséquent, Mavenclad est contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).
Intolérance au fructose
Mavenclad contient du sorbitol. Son utilisation est donc déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose.