Composition

Principes actifs
Abémaciclib.
Excipients
Noyau des comprimés
Croscarmellose sodique.
Lactose monohydraté (Verzenios 50 mg en contient 14 mg, Verzenios 100 mg en contient 28 mg, Verzenios 150 mg en contient 42 mg, Verzenios 200 mg en contient 56 mg).
Cellulose microcristalline.
Dioxyde de silicium hydraté.
Stéarylfumarate de sodium.
Enrobage
Alcool polyvinylique (E1203).
Macrogol 3350 (E1521).
Talc (E553b).
Couleur
Dioxyde de titane (E171).
Oxyde de fer (E172) (Verzenios 100 mg n'en contient pas).

Indications/Possibilités d’emploi

Indication autorisée pour une durée limitée
Cancer du sein précoce
Verzenios en association avec une hormonothérapie (HT) est indiqué chez les patientes adultes pour le traitement adjuvant du cancer du sein précoce avec récepteurs hormonaux (RH) positifs, récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs, avec atteinte des ganglions lymphatiques positive, qui présentent un risque de rechute élevé en raison de l'état des ganglions lymphatiques, de la taille de la tumeur primaire et du grade de la tumeur (voir sous «Propriétés/Effets»).
Chez les femmes en pré- ou périménopause, l'hormonothérapie avec un inhibiteur de l'aromatase doit être associée à un agoniste de la LHRH (LHRH = Luteinizing Hormone Releasing Hormone).
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'évaluation de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisationnon limitée dans le temps.
Indication bénéficiant d'une autorisation non limitée dans le temps
Cancer du sein localement avancé ou métastatique
Verzenios est indiqué chez les femmes post-ménopausées dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs:
·en association avec un inhibiteur de l'aromatase comme hormonothérapie en première intention
·en association avec le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie
·en monothérapie après progression de la maladie suite à une hormonothérapie et à un ou deux régimes de chimiothérapie, en cas de métastases si une chimiothérapie n'est pas indiquée.
Chez les femmes en pré- ou périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LHRH.

Posologie/Mode d’emploi

Instauration du traitement
Le traitement par Verzenios doit être instauré et suivi par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Posologie usuelle
Thérapie combinée
Hormonothérapie
La dose recommandée d'abémaciclib est de 150 mg deux fois par jour lorsqu'il est administré en association avec une hormonothérapie. Prière de se référer à l'information professionnelle de l'hormonothérapie co-administrée pour en connaître la posologie recommandée. Les femmes qui reçoivent une association d'abémaciclib et d'une autre hormonothérapie que le tamoxifène doivent être en post-ménopause (naturelle ou induite thérapeutiquement) avant le traitement.
Verzenios en monothérapie
La dose recommandée d'abémaciclib est de 200 mg deux fois par jour.
Durée du traitement
Cancer du sein précoce
Il est recommandé d'appliquer le traitement adjuvant avec Verzenios pour le cancer du sein précoce (EBC) sur une période de deux ans. En cas de réapparition de la maladie ou de survenue d'une toxicité non acceptable, le traitement doit être interrompu.
Cancer du sein localement avancé ou métastatique
Verzenios doit être pris de manière continue tant qu'un bénéfice est observé chez la patiente ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose, voir Tableaux 1 à 7. Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, la dose est réduite par paliers de 50 mg. L'abémaciclib doit être arrêté chez les patientes qui ne tolèrent pas la prise de 50 mg deux fois par jour.
Tableau 1. Adaptations posologiques recommandées en cas d'effets indésirables

Tableau 2. Recommandations de prise en charge des toxicités hématologiques
La formule sanguine complète doit être surveillée de la manière suivante: avant l'initiation du traitement par Verzenios, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques.

a Critères NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
b ANC: grade 1: ANC < LLN–1500/mm3; grade 2: ANC 1000 - <1500/mm3; grade 3: ANC 500 - <1000/mm3; grade 4: ANC <500/mm3
ANC= absolute neutrophil count, nombre absolu de neutrophiles; LLN= lower limit of normal, limite inférieure de la normale.
Tableau 3. Recommandations de prise en charge de la diarrhée
Un traitement avec des agents antidiarrhéiques tels que le lopéramide doit être instauré au premier signe de selles molles.

a Critères NCI CTCAE
Tableau 4. Recommandations de prise en charge des élévations des aminotransférases
L'alanine-aminotransférase (ALAT) et l'aspartate-aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées de la façon suivante: avant l'initiation du traitement par Verzenios, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques.

a Critères NCI CTCAE. LSN, limite supérieure de la normale
Tableau 5. Recommandations de prise en charge lors de pneumopathie interstitielle (ILD) / de pneumonite

a Critères NCI CTCAE
Tableau 6. Recommandations de prise en charge lors de thromboembolies veineuses (TEV)

a NCI CTCAE
Tableau 7. Recommandations de prise en charge des toxicités non-hématologiques (à l'exclusion de la diarrhée, des élévations des aminotransférases, de la pneumonite et des TEV

a Critères NCI CTCAE
Instructions posologiques particulières
Inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, lors d'une association avec des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4, on procédera avec prudence (voir sous «Interactions»).
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Si l'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, on réduira la dose d'abémaciclib à 100 mg deux fois par jour.
Chez les patientes qui ont une dose déjà réduite à 100 mg d'abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles une utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'abémaciclib doit encore être davantage réduite à 50 mg deux fois par jour.
Chez les patientes qui ont une dose déjà réduite à 50 mg d'abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles une utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'abémaciclib peut être maintenue avec une surveillance étroite de signes de toxicité. Autrement, la dose d'abémaciclib peut être encore davantage réduite à 50 mg une fois par jour ou le traitement peut être interrompu.
Si l'inhibiteur du CYP3A4 est interrompu, la dose d'abémaciclib doit être ré-augmentée à la dose utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur (après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur).
Inducteurs du CYP3A4
L'utilisation en association avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée. On envisagera d'utiliser une substance alternative n'induisant pas le CYP3A4.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer la fréquence de prise à une fois par jour (voir sous «Pharmacocinétique»).
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant l'administration d'abémaciclib à des patientes présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance rénale terminale ou à des patientes sous dialyse (voir sous «Pharmacocinétique»). L'abémaciclib doit être administré avec prudence chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère.
Patientes âgées
Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge (voir sous «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de l'abémaciclib chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
Aucune donnée n'est disponible.
Prise retardée
Les patientes doivent prendre les doses si possible à la même heure chaque jour. Si une patiente vomit ou oublie de prendre une dose de Verzenios, la patiente sera instruite de prendre la dose suivante comme prévu initialement.
Mode d'administration
Verzenios est à prendre par voie orale.
Les comprimés doivent être avalés en entier (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés avant d'être avalés). La dose peut être prise pendant les repas ou en dehors de ceux-ci.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Cancer du sein précoce (Early breast Cancer, EBC)
Pour les patientes qui n'ont pas reçu auparavant une chimiothérapie (néo-)adjuvante, les données disponibles sont limitées, car seules 2% des patientes appartenaient à ce groupe dans l'étude monarch-E (voir sous «Efficacité clinique»).
Au moment de l'autorisation à durée limitée, aucun bénéfice statistiquement significatif d'un traitement adjuvant avec l'abémaciclib sur la survie globale ne pouvait être démontré. Il n'est pas clair non plus si le traitement adjuvant avec l'abémaciclib entraîne une meilleure survie globale par rapport à un traitement ultérieur lors de la récidive. En outre, on n'a pas examiné si un traitement adjuvant préalable avec l'abémaciclib réduit la réponse thérapeutique par rapport à un traitement ultérieur du cancer du sein avancé ou métastatique avec l'abémaciclib ou des inhibiteurs du CDK 4 et 6 (voir sous «Efficacité clinique»).
Neutropénie
Une neutropénie a été rapportée chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib. En cas de neutropénies de grade 3 ou 4, des ajustements de la dose sont recommandés (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Des issues fatales d'une septicémie neutropénique sont survenues chez <1% des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique (voir sous «Effets indésirables»). Les patientes doivent être informées de signaler à leur médecin toute apparition de fièvre.
Infections
Des infections pulmonaires sans neutropénie concomitante ont été rapportées chez des patientes sous abémaciclib. Des événements avec issue fatale sont survenus chez <1% des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Il faut surveiller les signes et symptômes d'infection chez les patientes et les traiter de façon médicalement appropriée (voir sous «Effets indésirables»). Les médecins doivent indiquer aux patientes de signaler sans attendre la survenue de fièvre.
Pneumopathie interstitielle (ILD)/pneumonite
Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib, une pneumopathie interstitielle (ILD) et/ou une pneumonite a été signalée (voir sous «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, une ILD/pneumonite de tout grade a été rapportée chez 3% des patientes, une ILD/pneumonite de grade 3 ou 4 chez 0.3% des patientes, et des cas de décès chez 0.1% des patientes. D'autres cas d'ILD/pneumonite ont été observés après la mise sur le marché, des cas de décès ont été rapportés.
Surveillez chez les patientes l'apparition de symptômes pulmonaires évoquant une ILD/pneumonite et traitez ces symptômes avec des mesures médicales appropriées. Il faut informer les patientes de rapporter sans attendre tout nouveau symptôme pulmonaire ou toute aggravation de symptômes pulmonaires. En fonction du grade de l'ILD/pneumonite, une adaptation posologique de l'abémaciclib peut s'avérer nécessaire (voir sous «Posologie / Mode d'emploi»). Un arrêt définitif de l'abémaciclib est nécessaire chez les patientes présentant une ILD/pneumonite de grade 3 ou 4.
Diarrhée
La diarrhée est un effet secondaire très fréquent. Une diarrhée a été rapportée chez 83% des patientes sous Verzenios. Dans les études cliniques, le délai médian d'apparition d'une première diarrhée était d'environ 6 à 8 jours et la durée médiane de la diarrhée était de 6 à 12 jours (grade 2) et de 5 à 8 jours (grade 3). La diarrhée peut être associée à une déshydratation. Aux premiers signes de selles molles, les patientes doivent initier un traitement avec des antidiarrhéiques comme par exemple le lopéramide, augmenter leur apport liquidien et informer leur médecin.
Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une diarrhée de grade ≥2 (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»).
Élévations des aminotransférases
Chez des patientes atteintes de cancer du sein précoce, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade ≥3 sous abémaciclib en association avec une hormonothérapie ont été rapportées respectivement chez 2.4% et 1.8% des patientes.
Chez des patientes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique qui recevaient l'abémaciclib en association avec une hormonothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade ≥3 ont été rapportées respectivement chez 6.1% et 4.2% des patientes sous abémaciclib. Le délai médian jusqu'à l'apparition de l'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade ≥3 a été respectivement de 57 à 61 jours et de 71 à 185 jours. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été rapportées chez respectivement 0.8% et 2.3% des patientes. Les valeurs de l'ALAT et de l'ASAT doivent être surveillées de la manière suivante: avant l'initiation du traitement par l'abémaciclib, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. En fonction du niveau d'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT, il peut être nécessaire de modifier la dose de l'abémaciclib (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»).
Thromboembolies veineuses
Dans les études cliniques, des thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportées chez 3% des patientes traitées avec l'abémaciclib, y compris des embolies pulmonaires (1.3%) et des événements avec issue fatale (0.1%). Surveillez les patientes afin de détecter d'éventuels signes et symptômes de thromboses veineuses profondes et d'embolie pulmonaire et traitez-les de façon médicalement appropriée. Selon le grade de la TEV, des ajustements de la dose d'abémaciclib peuvent s'avérer nécessaires (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
Événements thromboemboliques artériels
Dans les études sur le traitement du cancer du sein métastatique (metastatic breast cancer, mBC), des événements thromboemboliques artériels (TEA) graves, y compris des accidents vasculaires ischémiques cérébraux et des infarctus du myocarde, ont été rapportés plus fréquemment dans les bras du traitement avec l'abémaciclib, lorsque le traitement se faisait en association avec une hormonothérapie. Chez les patientes présentant de graves TEA, on évaluera le rapport bénéfice/risque d'une poursuite du traitement d'abémaciclib.
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Toxicité embryo-fœtale
Compte tenu des données d'expérimentation animale et de son mécanisme d'action, l'abémaciclib peut entraîner des dommages au fœtus lors d'une administration à des femmes enceintes (voir sous «Grossesse/Allaitement» et sous «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque possible pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode anticonceptionnelle hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière utilisation de l'abémaciclib.
Fertilité
On ne dispose pas de données sur la fertilité chez l'être humain. Sur la base des résultats d'études précliniques de sécurité, le traitement par l'abémaciclib peut affecter la fertilité des hommes (voir sous «Données précliniques»).

Interactions

L'abémaciclib est principalement métabolisé par le CYP3A4.
Effet de Verzenios sur d'autres médicaments
Effets possibles de l'abémaciclib sur la pharmacocinétique d'autres substances
Médicaments qui sont des substrats d'enzymes du CYP
À des concentrations cliniquement significatives, l'abémaciclib et ses métabolites actifs circulants n'entraînent pas in vitro d'inhibition du CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8, 2B6 ou 1A2.
À des concentrations cliniquement significatives, l'abémaciclib et ses métabolites actifs circulants n'entraînent pas in vitro d'induction du CYP1A2, CYP2B6 ou du CYP3A. In vitro, l'abémaciclib et ses métabolites actifs ont entraîné une down regulation de l'ARNm de certains CYP, y compris le CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et le CYP3A4. Le mécanisme de cette down regulation n'est pas connu.
Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses menée chez des femmes atteintes de cancer, l'administration multiple d'abémaciclib (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) n'a pas entraîné d'altérations cliniquement significatives de la pharmacocinétique de substrats du CYP1A2 (caféine), du CYP2C9 (S-warfarine), du CYP2D6 (dextrométhorphane) et du CYP3A4 (midazolam).
Les répercussions cliniques de la down regulation du CYP2C8 et du CYP2B6 ne sont pas connues.
L'abémaciclib est un substrat du CYP3A4, on n'a pas observé de modifications de la pharmacocinétique de l'abémaciclib en fonction du temps des suites d'une auto-inhibition de son propre métabolisme.
Substances qui sont des substrats de transporteurs
À des concentrations cliniquement significatives, l'abémaciclib et ses principaux métabolites circulants n'entraînent pas d'inhibition des transporteurs hépatiques de la captation (uptake) OCT1, OATP1B1 et OATP1B3 ni des transporteurs rénaux OAT1 et OAT3.
À des concentrations pouvant être obtenues avec les doses recommandées autorisées, l'abémaciclib et ses principaux métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K. L'élévation de la créatinine sérique observée dans des études cliniques avec l'abémaciclib repose probablement sur une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine passant par OCT2, MATE1 et MATE2-K. In vivo, des interactions de l'abémaciclib peuvent survenir avec des substrats cliniquement importants de ces transporteurs comme la créatinine (voir sous «Effets indésirables»).
Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 1000 mg de metformine, un substrat cliniquement important des transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K, et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib a entraîné une élévation de 37% de l'AUC0-INF de la metformine et de 22% de la Cmax par rapport à la metformine seule. L'abémaciclib a réduit la clairance rénale et la sécrétion rénale de metformine de 45% et 62% par rapport à la metformine seule, sans affecter le débit de filtration glomérulaire (DFG), sur la base d'une mesure de la clairance sérique de l'iohexol et de la cystatine C.
Chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib et de lopéramide, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), a entraîné une élévation de l'exposition plasmatique du lopéramide de 9%, sur la base de l'AUC0-∞, et de 35% sur la base de la Cmax. Ceci n'a pas été considéré comme significatif sur le plan clinique. Des interactions avec l'abémaciclib peuvent néanmoins survenir in vivo, sur la base de l'inhibition de la P-gp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) observée in vitro avec l'abémaciclib pour des substrats de ces transporteurs.
La prudence et une surveillance de la toxicité sont recommandées pendant un traitement concomitant avec des substrats sensibles de P-gp ou de BCRP qui ont une étroite fenêtre thérapeutique, comme par exemple la digoxine et le dabigatran. Des substrats sensibles de P-gp ou de BCRP qui n'ont pas une étroite marge thérapeutique, comme la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, peuvent être utilisés avec prudence.
Dans une étude clinique menée auprès de patientes atteintes de cancer du sein, aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement significative n'a été constatée entre l'abémaciclib et l'anastrozole, le fulvestrant, l'exémestan, le létrozole ou le tamoxifène.
On ignore pour l'heure si l'abémaciclib réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Aussi, une méthode de barrière supplémentaire doit-elle être utilisée.
Effet d'autres médicaments sur Verzenios
Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib
Inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. Chez des patientes atteintes d'un cancer avancé et/ou métastatique, l'administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3.4 l'exposition plasmatique (AUC) à l'abémaciclib et par 2.2 l'exposition plasmatique combinée à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la claritrhomycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, le posaconazole ou le voriconazole doivent être administrés de façon concomitante, la dose d'abémaciclib doit être réduite (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»). Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour des patientes traitées avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés ou faibles. On procédera néanmoins à une surveillance étroite de la toxicité.
Inducteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et les préparations de millepertuis peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. L'utilisation concomitante d'abémaciclib et de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a entraîné une baisse de l'exposition plasmatique à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs de 77% sur la base de l'AUC0-∞; la baisse a été de 45% sur la base de la Cmax . L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»).
Inhibiteurs de P-gp et de BCRP
L'abémaciclib est un substrat de P-gp et de BCRP. Les effets d'une inhibition de P-gp ou de BCRP sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib n'ont pas été étudiés.
Inhibiteurs de transporteurs hépatiques
L'abémacilib et ses principaux métabolites actifs ne sont pas des substrats des transporteurs hépatiques OCT1, OATP1B1 ou OATP1B3.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de l'abémaciclib chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir sous «Données précliniques»). Par conséquent, Verzenios ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez des femmes en âge de procréer, sans le recours à une méthode contraceptive, sauf si cela est absolument nécessaire.
Si Verzenios est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être avertie du risque potentiel pour le fœtus. Il est recommandé de procéder à un test de grossesse avant le début du traitement avec Verzenios chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode anticonceptionnelle hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière utilisation de Verzenios et doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si l'abémaciclib passe dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né ou pour le petit enfant ne peut pas être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par l'abémaciclib et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière prise d'abémaciclib.
Fertilité
L'effet de l'abémaciclib sur la fertilité humaine est inconnu. Des effets cytotoxiques sur l'appareil reproducteur de rats, de souris et de chiens mâles suggèrent que l'abémaciclib peut altérer la fertilité chez l'homme. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs de femelles n'a été observé.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Verzenios peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. De la fatigue, des vertiges et des nausées ont été observés sous traitement par Verzenios. Les patientes qui présentent de tels symptômes doivent être informées du risque relatif à l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité général de Verzenios est basé sur les données combinées de 3691 patientes qui ont reçu l'abémaciclib en association avec une hormonothérapie (N=327 en association avec l'anastrozole ou le létrozole, N=441 en association avec le fulvestrant et N=132 en monothérapie) dans des études cliniques menées chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs et à récepteurs HER2 négatifs, ainsi que des données de patientes atteintes de cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs et à récepteurs HER2 négatifs (N=2791, en association avec une hormonothérapie adjuvante standard).
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont la diarrhée (83%), les infections (46%), la neutropénie (45%), la fatigue (40%), les douleurs abdominales (34%), la leucopénie (34%), les nausées (33%), l'anémie (25%), les vomissements (19%) et une diminution de l'appétit (16%).
La liste ci-dessous indique les fréquences et les degrés de gravité des effets indésirables par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA, pour l'abémaciclib en monothérapie ou avec une hormonothérapie, chez des patientes atteintes de cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et à récepteurs HER2 négatifs.
Les fréquences sont indiquées comme suit: «Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10 000 à <1/1000), « très rare» (<1/10 000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: infections* (45.7%, grade 3: 4.3%, grade 4: 0.5%).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (44.7%, grade 3: 19,1%, grade 4: 1.2%), anémie (24.7%, grade 3: 2.9%, grade 4: 0.1%), leucopénie (34%, grade 3: 10% grade 4: 0.2%), thrombocytopénie (23.4%, grade 3: 1.3%, grade 4: 0.4%).
Fréquents: lymphopénie.
Occasionnels: neutropénie fébrile.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: diminution d'appétit (15.6%, grade 3: 0.8%, grade 4: 0.0%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: dysgueusie (7.3%, grade 3: 0%, grade 4: 0.0%), vertige (10.1%, grade 3: 0.2%, grade 4: 0.0%).
Affections oculaires
Fréquents: augmentation de la sécrétion lacrymale.
Affections vasculaires
Fréquents: thromboembolie veineuse (les événements thromboemboliques veineux comprennent la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, la thrombose des sinus veineux cérébraux, la thrombose veineuse sous-claviaire, axillaire, la thrombose veineuse profonde de la veine cave inférieure et la thrombose veineuse pelvienne.
Occasionnels: événements thromboemboliques artériels.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: ILD/pneumonite.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (83%, grade 3: 8.9%, grade 4: 0.0%), nausée (32.6%, grade 3: 0.9%, grade 4: 0.0%), douleurs abdominales (34.2%, grade 3: 1.5%, grade 4: 0.0%), vomissements (19.5%, grade 3: 0.6%, grade 4: 0.0%), stomatite (13.1%, grade 3: 0.2%, grade 4: 0.0%)
Fréquents: sécheresse buccale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (12.2%, grade 3: 0.0%, grade 4: 0.0%%), éruption cutanée (10.7%, grade 3: 0.6%, grade 4: 0.0%), prurit (9.1%, grade 3: 0.1%, grade 4: 0.0%).
Fréquents: peau sèche.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: Faiblesse musculaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (40.3%, grade 3: 3.1% grade 4: 0.0%), pyrexie (9.2%, grade 3: 0.1%, grade 4: 0.02%).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase (13.9%, grade 3: 4.2%, grade 4: 0.2%), élévation de l'aspartate-aminotransférase (13.3%, grade 3: 2.8%, grade 4: 0.0%)**.
Occasionnels: cholécystite.
*sont compris tous les termes préférentiels faisant partie de la classe de systèmes d'organes «Infections et infestations».
**Des augmentations des valeurs dans le test de la fonction hépatique ont été observées plus fréquemment dans le MBC (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Description d'effets indésirables sélectionnés
Neutropénie
Des neutropénies ont fréquemment été rapportées dans les études. Des neutropénies de tout grade ont été rapportées chez 45% des patientes et une diminution du nombre de neutrophiles à un grade 3 ou 4 a été rapportée chez 20.2% des patientes (sur la base de résultats de laboratoire). Sur l'ensemble des études, le délai médian de survenue des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 29-33 jours, et le délai médian de résolution de la neutropénie était de 11-16 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0.4% des patientes. Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4 (voir sous «Posologie/Mode d'emploi», Tableau 2).
Diarrhée
La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les études. Une diarrhée a été rapportée chez 83% des patientes traitées avec Verzenios. L'incidence était la plus élevée au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib et elle a régressé par la suite. Dans les études, le délai médian de survenue de la première diarrhée était de 6 à 8 jours environ et la durée médiane de la diarrhée était de 6 à 12 jours (grade 2) et de 5 à 8 jours (grade 3). Le retour au grade initial de la diarrhée ou à un grade inférieur a été obtenu avec un traitement symptomatique tel que le lopéramide et/ou une adaptation posologique (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
Élévations des aminotransférases
Chez les patientes atteintes de cancer du sein précoce, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT sous abémaciclib en association avec une hormonothérapie ont été souvent rapportées (10.4% et 10.1%). Des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats de laboratoire) ont été rapportées respectivement chez 2.4% et 1.8% des patients. Le délai médian de survenue d'une élévation de l'ALAT de grade 3 ou 4 était de 86.5 jours, le délai médian de retour au grade initial était de 13 jours. Le délai médian de survenue d'une élévation de l'ASAT de grade 3 ou 4 était de 88 jours, le délai médian de retour au grade initial était de 11 jours.
Chez les patientes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été très fréquemment rapportées (respectivement 15.1% et 14.2%). Des élévations de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (d'après les résultats de laboratoire) ont été rapportées respectivement chez 6.1% et 4.2% des patientes. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT était de 57 à 61 jours et le délai médian de récupération était de 14 jours. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ASAT était de 71 à 185 jours, et le délai médian de récupération était de 13 à 15 jours. Chez les patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade ≥3 ont été rapportées respectivement chez 0.8% et 2.3% des patientes.. Une adaptation de la dose est recommandée chez les patientes qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
Événements de thrombo-embolies veineuses
Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib, des événements de thrombo-embolies veineuses (TEV) ont été rapportés chez 3% des patientes, y compris des embolies pulmonaires chez 1.3% et des issues fatales chez 0.1% des patientes. Lors d'une association de l'abémaciclib avec une hormonothérapie, le risque de TEV était augmenté par rapport à l'hormonothérapie seule (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Élévation des valeurs de la créatinine
Le traitement avec l'abémaciclib a entraîné une augmentation de la créatinine sérique chez 91% des patientes (0.5% des cas présentaient des élévations de grade 3 ou 4). Il a été démontré que l'abémaciclib entraîne une élévation de la créatinine sérique en raison de l'inhibition des transporteurs de la sécrétion tubulaire rénale, sans affecter la fonction glomérulaire (mesurée par la clairance de l'iohexol) (voir sous «Interactions»). Dans les études cliniques, les élévations de la créatinine sérique sont survenues au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib; elles sont restées élevées mais stables pendant toute la durée du traitement. Elles ont été réversibles à l'arrêt du traitement, et n'ont pas été accompagnées de modifications des marqueurs de la fonction rénale tels que le taux d'azote uréique sanguin (BUN), la cystatine C, ou le débit de filtration glomérulaire calculé sur la base du dosage de la cystatine C.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Traitement
En cas de surdosage, une prise en charge globale symptomatique devra être réalisée. On ne connaît pas d'antidote pour un surdosage de l'abémaciclib.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EF03
Mécanisme d'action
L'abémaciclib est un inhibiteur puissant et sélectif des kinases cycline-dépendantes 4 et 6 (CDK4 et CDK6), et plus particulièrement actif sur le complexe cycline D1/CDK4 dans les dosages enzymatiques. L'abémaciclib empêche la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), et bloque ainsi la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S lors de la division cellulaire, ce qui entraîne l'arrêt de la croissance tumorale Dans les modèles de xénogreffe de cancer du sein, la monothérapie d'abémaciclib administré quotidiennement sans interruption à des concentrations cliniquement pertinentes, associé ou non avec des anti-œstrogènes, a permis d'obtenir une réduction de la taille de la tumeur.
Pharmacodynamique
Chez des patientes atteintes d'un cancer, l'abémaciclib inhibe CDK4 et CDK6, comme le montre l'inhibition de la phosphorylation de Rb et de la topoisomérase II alpha, ce qui entraîne une inhibition du cycle cellulaire en amont du point de restriction G1, inhibition obtenue à des dosages de 50 mg à 200 mg deux fois par jour. Cette inhibition était associée à un bénéfice clinique.
Des analyses exposition/réponse parlent en faveur de la posologie initiale de 150 mg deux fois par jour en association avec une hormonothérapie, de la dose de 200 mg deux fois par jour en monothérapie et des réductions de la dose au besoin à une limite inférieure de 50 mg deux fois par jour.
Electrophysiologie cardiaque
L'effet de l'abémaciclib sur l'intervalle QTcF a été évalué chez 144 patientes atteintes d'un cancer avancé. Aucune modification importante (c'est-à-dire > 20 ms) de l'intervalle QTcF n'a été détectée à la concentration moyenne maximale à l'état d'équilibre d'abémaciclib, observée à la suite d'un schéma posologique thérapeutique.
Efficacité clinique
Réponse clinique
Cancer du sein précoce
Monarch-E, étude randomisée de phase 3: Verzenios en association avec une hormonothérapie
L'efficacité et la sécurité de Verzenios en association avec une hormonothérapie adjuvante ont été examinées dans l'étude monarch-E, une étude ouverte randomisée de phase 3 menée chez des femmes atteintes de cancer du sein RH positif, HER2 négatif, ganglions lymphatiques positif au stade précoce présentant un risque élevé de réapparition. Les patients avaient terminé le traitement locorégional déterminant et 98% d'entre eux avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante (voir ci-dessous).
Au total, 5637 patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu, pour une période allant jusqu'à 2 ans, Verzenios 150 mg deux fois par jour plus une hormonothérapie standard selon le choix du médecin ou une hormonothérapie standard seule. La population de l'étude englobait 5120 (91%) patients inclus dans l'étude sur la base de caractéristiques cliniques et pathologiques d'un risque élevé, défini comme soit ≥4 pALN (ganglions lymphatiques axillaires) positifs soit de 1 à 3 pALN et au moins l'un des critères suivants: taille de la tumeur ≥5 cm ou tumeur de grade histologique 3. Les patientes des deux bras de traitement ont poursuivi l'hormonothérapie adjuvante sur un total de 5 à 10 ans, en fonction de la décision du médecin. L'utilisation d'agonistes de la LHRH s'était faite en fonction de l'indication clinique, par exemple chez des femmes en pré- et péri-ménopause.
Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques des tumeurs au début de l'étude étaient comparables dans les deux bras de traitement. L'âge médian des patients inclus dans l'étude était d'environ 51 ans (fourchette de 22 à 89 ans), 15% avaient 65 ans ou plus, 99% étaient des femmes, 0,6% étaient des hommes, 71% étaient caucasiens, 24% asiatiques et 5% avaient une autre origine ethnique. 43% des patients étaient en pré- ou péri-ménopause. La plupart des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie (36% néoadjuvante, 62% adjuvante) et une radiothérapie (96%). L'hormonothérapie initiale que les patients avaient reçue comprenait le létrozole (39%), le tamoxifène (31%), l'anastrozole (22%) ou l'exémestan (8%).
65% des patients présentaient 4 ganglions lymphatiques positifs ou davantage, 41% avaient une tumeur de grade 3 et 24% une taille pathologique de la tumeur de ≥5 cm lors de la chirurgie.
Le critère principal d'efficacité était l'Invasive Disease-Free Survival (IDFS, Survie sans maladie invasive) dans la population ITT, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et le premier événement de réapparition d'un cancer du sein invasif ipsilatéral, de réapparition d'un cancer du sein invasif régional, de réapparition distale, de cancer du sein invasif controlatéral, de deuxième cancer invasif primaire non survenu au niveau du sein ou de décès pour toute autre cause.
Le critère principal de l'éude a été atteint lors de l'évaluation intermédiaire planifiée à l'avance (date limite 16 mars 2020). On a observé une amélioration statistiquement significative de l'IFDS chez les patients qui recevaient Verzenios plus une hormonothérapie, par rapport aux patients qui recevaient l'hormonothérapie seule (HR=0.747, IC à 95% [0.598, 0.932], p=0.0096), évaluée dans la population ITT. En outre, il est apparu un bénéfice pour la survie à long terme sans métastases (Distant Relapse-Free Survival, DRFS) (HR=0.717, IC à 95% [0.559, 0.920]). La durée d'observation médiane au moment de cette évaluation intermédiaire était de 15.4 mois sous Verzenios plus hormonothérapie et de 15.5 mois sous hormonothérapie seule.
Lors de la dernière analyse effectuée (durée d'observation médiane de 54 mois), une amélioration de l'IFDS était toujours présente sous Verzenios plus hormonothérapie par rapport à l'hormonothérapie seule, ainsi qu'un bénéfice en termes de survie à long terme sans métastases. À ce moment, la différence en termes de survie globale entre Verzenios plus hormonothérapie et l'hormonothérapie seule n'était pas statistiquement significative pour la population ITT.
Cancer du sein localement avancé ou métastatique
MONARCH 3, étude randomisée de phase 3: Verzenios en association avec un inhibiteur de l'aromatase
L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été évaluées dans MONARCH 3, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique, n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour ce stade de leur maladie. Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien administré quotidiennement à la dose recommandée. Le critère principal était la survie sans progression (progression-free survival, PFS) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1; les principaux critères secondaires étaient le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), et la survie globale (overall survival, OS).
Les données démographiques au début de l'étude et les caractéristiques pronostiques des patientes étaient comparables dans le bras de l'abémaciclib plus inhibiteur de l'aromatase (IA) et dans le bras du placebo plus IA. L'âge médian des patientes incluses était de 63 ans (fourchette 32 à 88 ans). Environ 39% des patientes avaient reçu une chimiothérapie et 44% avaient reçu un traitement antihormonal en situation (néo) adjuvante avant le diagnostic de cancer du sein avancé. La majorité des patientes (96%) présentaient une maladie métastatique au début de l'étude. Environ 22% des patientes avaient des atteintes exclusivement osseuses et 53% des patientes avaient des métastases viscérales.
La survie sans progression (PFS) a été significativement prolongée dans le bras Verzenios plus inhibiteur de l'aromatase (IA), (Hazard Ratio [HR] de 0.540 [IC à 95%, 0.418 à 0.698]); la PFS médiane était de 28.2 mois dans le bras Verzenios plus IA et de 14.8 mois dans le bras placebo plus IA. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 46% chez les patientes traitées par l'association d'abémaciclib avec un inhibiteur de l'aromatase.
L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 49.7% (IC à 95% 44.3-55.1) sous Verzenios plus IA et de 37.0% (IC à 95% 29.6-44.3) sous placebo plus IA.
La survie globale n'était pas arrivée à maturité dans une analyse de 131 événements: 84 cas de décès/328 patientes (25.6%) sont survenus dans le groupe sous abémaciclib plus IA et 47 cas de décès/165 patientes (28.5%) sont survenus dans le groupe sous placebo plus IA. Le HR était de 0.917 (IC à 95%: 0.641, 1.313)
Dans la première analyse intermédiaire de la survie globale (Overall Survival, OS), 197 événements ont pu être observés dans les deux bras de traitement et l valeur du HR observé était de 0.786 (IC à 95 %: 0.589; 1.049). Dans la seconde analyse intermédiaire de l'OS, 255 événements ont pu être observés dans les deux bras de traitement. L'OS médiane a été de 67.1 mois dans le bras de l'abémaciclib plus IA et de 54.5 mois dans le bras du placebo plus IA. Le HR observé de 0.754 (IC à 95%: 0.584; 0.974) n'ayant pas atteint une valeur statistiquement significative, l'étude est poursuivie afin d'évaluer complètement la survie globale.
MONARCH 2, étude randomisée de phase 3: Verzenios en association avec le fulvestrant
L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été évaluées dans MONARCH 2, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique. Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à du fulvestrant 500 mg à intervalles de 1 mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg administrée deux semaines après la dose initiale, versus placebo associé à du fulvestrant selon le même schéma posologique. Le critère principal était la PFS évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1; les principaux critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate, CBR) et la survie globale (Overall Survival, OS).
Les patientes sous abémaciclib plus fulvestrant et placebo plus fulvestrant présentaient des données démographiques bien comparables au début de l'étude. L'âge médian des patientes incluses était de 60 ans (fourchette de 32 à 91 ans). Dans chaque bras de traitement, la majorité des patientes étaient de type caucasien, et n'avaient pas antérieurement été traitées par chimiothérapie ou hormonothérapie pour leur maladie métastatique. 17% des patientes étaient en pré/périménopause. Environ 56% des patientes présentaient des métastases viscérales. Environ 25% des patientes présentaient une résistance primaire à une hormonothérapie, sur la base des directives internationales de consensus de l'ESMO pour le cancer du sein (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breastétaient Cancer), la majorité des patientes présentaient une résistance secondaire.
L'étude a atteint son critère principal et a montré un allongement statistiquement significatif de la PFS.
La PFS médiane a été prolongée de manière significative sous Verzenios plus fulvestrant (HR de 0.553 [IC à 95% 0.449 - 0.681]); la PFS médiane était de 16.4 mois versus 9.3 mois dans le bras sous placebo plus fulvestrant. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression ou de décès de 44.7%.
L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 35.2% (IC à 95% 30.8-39.6) sous Verzenios plus fulvestrant et de 16.1% (IC à 95% 11.3-21.0) sous placebo plus fulvestrant.
Au moment de l'évaluation finale de la PFS (date déterminante: 14 février 2017), la durée médiane de la survie globale (overall survival, OS) n'était pas encore atteinte: 85 cas de décès/446 patientes (19,1%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 48/223 (21.5%) sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0.854 (IC à 95%: 0.598 – 1.221).
Lors de l'analyse intermédiaire de l'OS (date déterminante: 20 juin 2019), l'étude a satisfait au critère secondaire important et a présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS. Verzenios plus fulvestrant a entraîné un allongement de la survie médiane de 9.47 mois par rapport au placebo plus fulvestrant: 46.72 mois sous abémaciclib plus fulvestrant et 37.25 mois sous placebo plus fulvestrant. 211 décès/446 patientes (47.3%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 127 décès/223 patientes (57.0%) sont survenus sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0.757 (IC à 95%: 0.606 - 0.945).
MONARCH 1, étude de phase 2: Monothérapie de Verzenios
L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été examinées dans MONARCH 1, une étude ouverte à un bras menée chez 132 femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique, et n'ayant pas répondu à une précédente hormonothérapie, qui avaient auparavant subi une ou deux chimiothérapies pour le stade métastatique de leur maladie. Les patientes n'avaient pas été traitées auparavant avec un inhibiteur de CDK 4 et 6. Les patientes qui présentaient des métastases dans le SNC n'ont pas été autorisées à participer à l'étude. Les patientes ont reçu Verzenios 200 mg deux fois par jour. Le critère principal a été le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR).
Le taux de réponse objective de toutes les patientes incluses dans l'étude, obtenu par le médecin investigateur, a été de 19.7% (IC à 95%: 13.3-27.5); le délai médian jusqu'à la réponse a été de 3.7 mois (fourchette de 1.1 à 14.2 mois) et la durée médiane de la réponse a été de 8.6 mois (fourchette de 5.8 à 10.2 mois). Dans une analyse indépendante, le taux de réponse objective a été de 17.4% (IC à 95%: 11.4 - 25.0), le délai médian jusqu'à la réponse de 3.9 mois (fourchette: de 1.7 à 9.9 mois) et la durée médiane de la réponse de 7.2 mois (IC à 95%: 5.6 - NR). La PFS médiane de toutes les patientes incluses s'est élevée à 6.0 mois (IC à 95%: 4.2 - 7.5). Dans l'évaluation finale de la survie, la survie globale médiane a été de 22.3 mois (IC à 95%: 17.7-NR).
Crise viscérale
On ne dispose d'aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de l'abémaciclib chez des patientes souffrant de crise viscérale.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de l'abémaciclib est lente, avec un Tmax de 8 heures et une biodisponibilité absolue moyenne d'environ 45%. Dans l'intervalle posologique de 50 à 200 mg, l'augmentation de l'exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax est proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint dans les 5 jours suivant une administration biquotidienne répétée et l'abémaciclib s'accumule selon une moyenne géométrique du ratio d'accumulation de 3.7 (CV = 58%) et 5.8 (CV = 65%) en fonction de la Cmax et de l'AUC respectivement. La consommation d'un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 9% de l'AUC combinée de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs et une augmentation de 26% de la Cmax. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, l'abémaciclib peut être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci.
Distribution
L'abémaciclib est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (fraction liée moyenne d'environ 96% à 98%). La moyenne géométrique du volume de distribution systémique est d'environ 747 l (CV = 68.6%), ce qui indique que l'abémaciclib est distribué dans les tissus.
Chez des patientes atteintes de cancer avancé, y compris de cancer du sein, les concentrations d'abémaciclib et de ses métabolites actifs dans le liquide céphalo-rachidien sont comparables aux concentrations plasmatiques libres.
Métabolisme
Le métabolisme hépatique est la principale voie de clairance de l'abémaciclib et il se fait principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Le métabolisme primaire consiste essentiellement en l'hydroxylation en un métabolite (M20) avec une AUC correspondant à 77% de l'AUC de la substance d'origine. De plus, les métabolites N-deséthyl et N-deséthyhydroxy (M2 et M18) circulent avec une AUC correspondant respectivement à 39% et 15% de l'AUC de la substance mère. Ces métabolites circulants sont actifs avec une puissance similaire à celle de l'abémaciclib.
Élimination
La moyenne géométrique de la clairance (CL) de l'abémaciclib était de 21.8 l/h (CV = 39.8%) et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'abémaciclib chez les patientes était de 29.3 heures (CV = 18%), 72.6 heures (CV = 23%) [M2], 35.3 heures (CV = 16%) [M20] et 47.5 heures (CV = 13%) [M18]). Après administration d'une dose orale unique de [14C]-abémaciclib, environ 81% de la dose ont été excrétés dans les fèces et 3.4% dans l'urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces (52%) était sous forme de métabolites, 7% ont été éliminés sous la forme d'abémaciclib.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et masse corporelle
L'âge, le sexe et la masse corporelle n'ont eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib d'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints de cancer (135 hommes et 859 femmes, âgés de 24 à 91 ans, et d'une masse corporelle comprise entre 36 et 175 kg).
Troubles de la fonction hépatique
L'abémaciclib est métabolisé dans le foie. Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, l'AUC libre des substances actives (abémaciclib et métabolites actifs) a augmenté de 2.69 fois et la demi-vie a été allongée de 24 à 55 heures. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, la fréquence posologique doit être réduite à une fois par jour.
Troubles de la fonction rénale
La clairance rénale de l'abémaciclib et de ses métabolites est mineure. Une insuffisance rénale légère ou modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Il n'y a pas de données chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, une néphropathie en phase terminale ou chez les patientes sous dialyse.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Les résultats sur les principaux organes cibles ayant une pertinence potentielle pour l'être humain incluaient des effets sur les organes gastro-intestinaux et hématolymphopoïétiques, ainsi que sur l'appareil reproducteur mâle chez la souris, le rat et le chien dans des études d'une durée maximale de 13 semaines.
Des effets sur les yeux et les valves cardiaques ont été observés chez des rongeurs lors d'expositions inférieures aux niveaux d'exposition chez l'être humain. Des effets sur les reins ne sont apparus chez des rongeurs que lors d'expositions supérieures d'au moins 1.8 fois aux niveaux d'exposition chez l'être humain.
Chez le rat et le chien, une diminution du poids des organes, des dépôts intracellulaires tubulaires, une hypospermie, une dilatation tubulaire, une atrophie et une dégénérescence/nécrose figuraient en outre parmi les événements en lien avec l'abémaciclib qui ont affecté les testicules, les épididymes, la prostate et la vésicule séminale. Des effets sur les poumons et le muscle squelettique ne sont apparus chez le rat qu'à des niveaux d'exposition environ 2 fois supérieurs aux niveaux d'exposition chez l'être humain. Une récupération complète ou partielle a été observée pour tous les organes cibles à la fin de la période de récupération de 28 jours, à l'exception des effets sur le système reproductif mâle. La récupération au niveau des yeux n'a pas été étudiée.
Mutagénicité
L'abémaciclib et ses métabolites actifs M2 et M20 n'ont pas montré de potentiel mutagène au cours d'un test de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames), ni de potentiel clastogène au cours d'un test in vitro d'aberration chromosomique mené sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou des lymphocytes du sang périphérique humain. L'abémaciclib n'a pas non plus montré de potentiel clastogène au cours d'un test in vivo du micronoyau sur moelle osseuse de rat.
Carcinogénicité
La carcinogénicité de l'abémaciclib a été examinée dans des études portant sur 2 ans chez des rats et des souris. Chez des rats mâles, l'administration orale quotidienne d'abémaciclib a entraîné l'apparition d'adénomes testiculaires bénins de cellules interstitielles lors d'expositions correspondant à peu près à l'exposition clinique significative avec la dose maximale recommandée. Ce résultat était précédé par des hyperplasies de cellules interstitielles à des expositions correspondant environ à 0.1 fois l'exposition clinique chez l'être humain. On ignore si ces effets sont transposables à l'être humain. Chez la souris ou la rate, on n'a pas constaté de néoplasies.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité: Les effets de l'abémaciclib sur les principaux organes de reproduction de souris, rats et chiens et sur la fertilité de rats mâles et femelles ont été examinés dans des études de toxicité menées avec des doses répétées. Chez les souris, les rats et les chiens, des effets cytotoxiques ont été observés sur l'appareil reproducteur mâle, ce qui suggère que l'abémaciclib peut limiter la fertilité chez l'homme. Les effets sur l'appareil reproducteur mâle sont survenus chez les rongeurs à des doses de ≥10 mg/kg/jour et chez les chiens à des doses de ≥0.3 mg/kg/jour. Chez les rongeurs et les chiens, ces doses correspondaient à des expositions qui n'étaient respectivement que 2 fois supérieures et inférieures aux expositions cliniques chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec les dosages recommandés.
Chez les souris, les rats ou les chiens, aucun effet n'a été constaté sur les organes de reproduction des femelles, chez les rats on n'a pas non plus relevé d'effet sur la fertilité des femelles ni sur le développement embryonnaire précoce.
Toxicité embryo-fœtale: Des données précliniques ont montré une toxicité sur la reproduction. L'abémaciclib a été tératogène et a provoqué une diminution du poids du fœtus chez des rattes gestantes. Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, des rattes gestantes ont reçu de l'abémaciclib oral à des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour pendant la phase de l'organogenèse. Des dosages ≥4 mg/kg/jour ont entraîné une diminution du poids corporel des fœtus et une augmentation de l'incidence de malformations et de variations cardiovasculaires et squelettiques. Ces résultats ont englobé l'absence de l'artère brachio-céphale et de la crosse aortique, une malposition de l'artère sous-clavière, des sternèbres non ossifiées, une ossification en deux parties du centre thoracique et des côtes rudimentaires ou nodulaires. Chez des rattes qui recevaient 4 mg/kg/jour, l'exposition systémique maternelle correspondait à peu près à l'exposition humaine (sur la base de l'AUC) au dosage recommandé.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66833 (Swissmedic).

Présentation

Verzenios 50 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés (A)
Verzenios 100 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés (A)
Verzenios 150 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés (A)
Verzenios 200 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés (A)

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Décembre 2023