Propriétés/Effets

Code ATC
L01EF03
Mécanisme d'action
L'abémaciclib est un inhibiteur puissant et sélectif des kinases cycline-dépendantes 4 et 6 (CDK4 et CDK6), et plus particulièrement actif sur le complexe cycline D1/CDK4 dans les dosages enzymatiques. L'abémaciclib empêche la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), et bloque ainsi la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S lors de la division cellulaire, ce qui entraîne l'arrêt de la croissance tumorale Dans les modèles de xénogreffe de cancer du sein, la monothérapie d'abémaciclib administré quotidiennement sans interruption à des concentrations cliniquement pertinentes, associé ou non avec des anti-œstrogènes, a permis d'obtenir une réduction de la taille de la tumeur.
Pharmacodynamique
Chez des patientes atteintes d'un cancer, l'abémaciclib inhibe CDK4 et CDK6, comme le montre l'inhibition de la phosphorylation de Rb et de la topoisomérase II alpha, ce qui entraîne une inhibition du cycle cellulaire en amont du point de restriction G1, inhibition obtenue à des dosages de 50 mg à 200 mg deux fois par jour. Cette inhibition était associée à un bénéfice clinique.
Des analyses exposition/réponse parlent en faveur de la posologie initiale de 150 mg deux fois par jour en association avec une hormonothérapie, de la dose de 200 mg deux fois par jour en monothérapie et des réductions de la dose au besoin à une limite inférieure de 50 mg deux fois par jour.
Electrophysiologie cardiaque
L'effet de l'abémaciclib sur l'intervalle QTcF a été évalué chez 144 patientes atteintes d'un cancer avancé. Aucune modification importante (c'est-à-dire > 20 ms) de l'intervalle QTcF n'a été détectée à la concentration moyenne maximale à l'état d'équilibre d'abémaciclib, observée à la suite d'un schéma posologique thérapeutique.
Efficacité clinique
Réponse clinique
Cancer du sein précoce
Monarch-E, étude randomisée de phase 3: Verzenios en association avec une hormonothérapie
L'efficacité et la sécurité de Verzenios en association avec une hormonothérapie adjuvante ont été examinées dans l'étude monarch-E, une étude ouverte randomisée de phase 3 menée chez des femmes atteintes de cancer du sein RH positif, HER2 négatif, ganglions lymphatiques positif au stade précoce présentant un risque élevé de réapparition. Les patients avaient terminé le traitement locorégional déterminant et 98% d'entre eux avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante (voir ci-dessous).
Au total, 5637 patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu, pour une période allant jusqu'à 2 ans, Verzenios 150 mg deux fois par jour plus une hormonothérapie standard selon le choix du médecin ou une hormonothérapie standard seule. La population de l'étude englobait 5120 (91%) patients inclus dans l'étude sur la base de caractéristiques cliniques et pathologiques d'un risque élevé, défini comme soit ≥4 pALN (ganglions lymphatiques axillaires) positifs soit de 1 à 3 pALN et au moins l'un des critères suivants: taille de la tumeur ≥5 cm ou tumeur de grade histologique 3. Les patientes des deux bras de traitement ont poursuivi l'hormonothérapie adjuvante sur un total de 5 à 10 ans, en fonction de la décision du médecin. L'utilisation d'agonistes de la LHRH s'était faite en fonction de l'indication clinique, par exemple chez des femmes en pré- et péri-ménopause.
Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques des tumeurs au début de l'étude étaient comparables dans les deux bras de traitement. L'âge médian des patients inclus dans l'étude était d'environ 51 ans (fourchette de 22 à 89 ans), 15% avaient 65 ans ou plus, 99% étaient des femmes, 0,6% étaient des hommes, 71% étaient caucasiens, 24% asiatiques et 5% avaient une autre origine ethnique. 43% des patients étaient en pré- ou péri-ménopause. La plupart des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie (36% néoadjuvante, 62% adjuvante) et une radiothérapie (96%). L'hormonothérapie initiale que les patients avaient reçue comprenait le létrozole (39%), le tamoxifène (31%), l'anastrozole (22%) ou l'exémestan (8%).
65% des patients présentaient 4 ganglions lymphatiques positifs ou davantage, 41% avaient une tumeur de grade 3 et 24% une taille pathologique de la tumeur de ≥5 cm lors de la chirurgie.
Le critère principal d'efficacité était l'Invasive Disease-Free Survival (IDFS, Survie sans maladie invasive) dans la population ITT, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et le premier événement de réapparition d'un cancer du sein invasif ipsilatéral, de réapparition d'un cancer du sein invasif régional, de réapparition distale, de cancer du sein invasif controlatéral, de deuxième cancer invasif primaire non survenu au niveau du sein ou de décès pour toute autre cause.
Le critère principal de l'éude a été atteint lors de l'évaluation intermédiaire planifiée à l'avance (date limite 16 mars 2020). On a observé une amélioration statistiquement significative de l'IFDS chez les patients qui recevaient Verzenios plus une hormonothérapie, par rapport aux patients qui recevaient l'hormonothérapie seule (HR=0.747, IC à 95% [0.598, 0.932], p=0.0096), évaluée dans la population ITT. En outre, il est apparu un bénéfice pour la survie à long terme sans métastases (Distant Relapse-Free Survival, DRFS) (HR=0.717, IC à 95% [0.559, 0.920]). La durée d'observation médiane au moment de cette évaluation intermédiaire était de 15.4 mois sous Verzenios plus hormonothérapie et de 15.5 mois sous hormonothérapie seule.
Lors de la dernière analyse effectuée (durée d'observation médiane de 54 mois), une amélioration de l'IFDS était toujours présente sous Verzenios plus hormonothérapie par rapport à l'hormonothérapie seule, ainsi qu'un bénéfice en termes de survie à long terme sans métastases. À ce moment, la différence en termes de survie globale entre Verzenios plus hormonothérapie et l'hormonothérapie seule n'était pas statistiquement significative pour la population ITT.
Cancer du sein localement avancé ou métastatique
MONARCH 3, étude randomisée de phase 3: Verzenios en association avec un inhibiteur de l'aromatase
L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été évaluées dans MONARCH 3, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique, n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour ce stade de leur maladie. Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien administré quotidiennement à la dose recommandée. Le critère principal était la survie sans progression (progression-free survival, PFS) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1; les principaux critères secondaires étaient le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), et la survie globale (overall survival, OS).
Les données démographiques au début de l'étude et les caractéristiques pronostiques des patientes étaient comparables dans le bras de l'abémaciclib plus inhibiteur de l'aromatase (IA) et dans le bras du placebo plus IA. L'âge médian des patientes incluses était de 63 ans (fourchette 32 à 88 ans). Environ 39% des patientes avaient reçu une chimiothérapie et 44% avaient reçu un traitement antihormonal en situation (néo) adjuvante avant le diagnostic de cancer du sein avancé. La majorité des patientes (96%) présentaient une maladie métastatique au début de l'étude. Environ 22% des patientes avaient des atteintes exclusivement osseuses et 53% des patientes avaient des métastases viscérales.
La survie sans progression (PFS) a été significativement prolongée dans le bras Verzenios plus inhibiteur de l'aromatase (IA), (Hazard Ratio [HR] de 0.540 [IC à 95%, 0.418 à 0.698]); la PFS médiane était de 28.2 mois dans le bras Verzenios plus IA et de 14.8 mois dans le bras placebo plus IA. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 46% chez les patientes traitées par l'association d'abémaciclib avec un inhibiteur de l'aromatase.
L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 49.7% (IC à 95% 44.3-55.1) sous Verzenios plus IA et de 37.0% (IC à 95% 29.6-44.3) sous placebo plus IA.
La survie globale n'était pas arrivée à maturité dans une analyse de 131 événements: 84 cas de décès/328 patientes (25.6%) sont survenus dans le groupe sous abémaciclib plus IA et 47 cas de décès/165 patientes (28.5%) sont survenus dans le groupe sous placebo plus IA. Le HR était de 0.917 (IC à 95%: 0.641, 1.313)
Dans la première analyse intermédiaire de la survie globale (Overall Survival, OS), 197 événements ont pu être observés dans les deux bras de traitement et l valeur du HR observé était de 0.786 (IC à 95 %: 0.589; 1.049). Dans la seconde analyse intermédiaire de l'OS, 255 événements ont pu être observés dans les deux bras de traitement. L'OS médiane a été de 67.1 mois dans le bras de l'abémaciclib plus IA et de 54.5 mois dans le bras du placebo plus IA. Le HR observé de 0.754 (IC à 95%: 0.584; 0.974) n'ayant pas atteint une valeur statistiquement significative, l'étude est poursuivie afin d'évaluer complètement la survie globale.
MONARCH 2, étude randomisée de phase 3: Verzenios en association avec le fulvestrant
L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été évaluées dans MONARCH 2, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique. Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à du fulvestrant 500 mg à intervalles de 1 mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg administrée deux semaines après la dose initiale, versus placebo associé à du fulvestrant selon le même schéma posologique. Le critère principal était la PFS évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1; les principaux critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate, CBR) et la survie globale (Overall Survival, OS).
Les patientes sous abémaciclib plus fulvestrant et placebo plus fulvestrant présentaient des données démographiques bien comparables au début de l'étude. L'âge médian des patientes incluses était de 60 ans (fourchette de 32 à 91 ans). Dans chaque bras de traitement, la majorité des patientes étaient de type caucasien, et n'avaient pas antérieurement été traitées par chimiothérapie ou hormonothérapie pour leur maladie métastatique. 17% des patientes étaient en pré/périménopause. Environ 56% des patientes présentaient des métastases viscérales. Environ 25% des patientes présentaient une résistance primaire à une hormonothérapie, sur la base des directives internationales de consensus de l'ESMO pour le cancer du sein (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breastétaient Cancer), la majorité des patientes présentaient une résistance secondaire.
L'étude a atteint son critère principal et a montré un allongement statistiquement significatif de la PFS.
La PFS médiane a été prolongée de manière significative sous Verzenios plus fulvestrant (HR de 0.553 [IC à 95% 0.449 - 0.681]); la PFS médiane était de 16.4 mois versus 9.3 mois dans le bras sous placebo plus fulvestrant. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression ou de décès de 44.7%.
L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 35.2% (IC à 95% 30.8-39.6) sous Verzenios plus fulvestrant et de 16.1% (IC à 95% 11.3-21.0) sous placebo plus fulvestrant.
Au moment de l'évaluation finale de la PFS (date déterminante: 14 février 2017), la durée médiane de la survie globale (overall survival, OS) n'était pas encore atteinte: 85 cas de décès/446 patientes (19,1%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 48/223 (21.5%) sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0.854 (IC à 95%: 0.598 – 1.221).
Lors de l'analyse intermédiaire de l'OS (date déterminante: 20 juin 2019), l'étude a satisfait au critère secondaire important et a présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS. Verzenios plus fulvestrant a entraîné un allongement de la survie médiane de 9.47 mois par rapport au placebo plus fulvestrant: 46.72 mois sous abémaciclib plus fulvestrant et 37.25 mois sous placebo plus fulvestrant. 211 décès/446 patientes (47.3%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 127 décès/223 patientes (57.0%) sont survenus sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0.757 (IC à 95%: 0.606 - 0.945).
MONARCH 1, étude de phase 2: Monothérapie de Verzenios
L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été examinées dans MONARCH 1, une étude ouverte à un bras menée chez 132 femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique, et n'ayant pas répondu à une précédente hormonothérapie, qui avaient auparavant subi une ou deux chimiothérapies pour le stade métastatique de leur maladie. Les patientes n'avaient pas été traitées auparavant avec un inhibiteur de CDK 4 et 6. Les patientes qui présentaient des métastases dans le SNC n'ont pas été autorisées à participer à l'étude. Les patientes ont reçu Verzenios 200 mg deux fois par jour. Le critère principal a été le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR).
Le taux de réponse objective de toutes les patientes incluses dans l'étude, obtenu par le médecin investigateur, a été de 19.7% (IC à 95%: 13.3-27.5); le délai médian jusqu'à la réponse a été de 3.7 mois (fourchette de 1.1 à 14.2 mois) et la durée médiane de la réponse a été de 8.6 mois (fourchette de 5.8 à 10.2 mois). Dans une analyse indépendante, le taux de réponse objective a été de 17.4% (IC à 95%: 11.4 - 25.0), le délai médian jusqu'à la réponse de 3.9 mois (fourchette: de 1.7 à 9.9 mois) et la durée médiane de la réponse de 7.2 mois (IC à 95%: 5.6 - NR). La PFS médiane de toutes les patientes incluses s'est élevée à 6.0 mois (IC à 95%: 4.2 - 7.5). Dans l'évaluation finale de la survie, la survie globale médiane a été de 22.3 mois (IC à 95%: 17.7-NR).
Crise viscérale
On ne dispose d'aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de l'abémaciclib chez des patientes souffrant de crise viscérale.