Interactions

L'abémaciclib est principalement métabolisé par le CYP3A4.
Effet de Verzenios sur d'autres médicaments
Effets possibles de l'abémaciclib sur la pharmacocinétique d'autres substances
Médicaments qui sont des substrats d'enzymes du CYP
À des concentrations cliniquement significatives, l'abémaciclib et ses métabolites actifs circulants n'entraînent pas in vitro d'inhibition du CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8, 2B6 ou 1A2.
À des concentrations cliniquement significatives, l'abémaciclib et ses métabolites actifs circulants n'entraînent pas in vitro d'induction du CYP1A2, CYP2B6 ou du CYP3A. In vitro, l'abémaciclib et ses métabolites actifs ont entraîné une down regulation de l'ARNm de certains CYP, y compris le CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et le CYP3A4. Le mécanisme de cette down regulation n'est pas connu.
Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses menée chez des femmes atteintes de cancer, l'administration multiple d'abémaciclib (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) n'a pas entraîné d'altérations cliniquement significatives de la pharmacocinétique de substrats du CYP1A2 (caféine), du CYP2C9 (S-warfarine), du CYP2D6 (dextrométhorphane) et du CYP3A4 (midazolam).
Les répercussions cliniques de la down regulation du CYP2C8 et du CYP2B6 ne sont pas connues.
L'abémaciclib est un substrat du CYP3A4, on n'a pas observé de modifications de la pharmacocinétique de l'abémaciclib en fonction du temps des suites d'une auto-inhibition de son propre métabolisme.
Substances qui sont des substrats de transporteurs
À des concentrations cliniquement significatives, l'abémaciclib et ses principaux métabolites circulants n'entraînent pas d'inhibition des transporteurs hépatiques de la captation (uptake) OCT1, OATP1B1 et OATP1B3 ni des transporteurs rénaux OAT1 et OAT3.
À des concentrations pouvant être obtenues avec les doses recommandées autorisées, l'abémaciclib et ses principaux métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K. L'élévation de la créatinine sérique observée dans des études cliniques avec l'abémaciclib repose probablement sur une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine passant par OCT2, MATE1 et MATE2-K. In vivo, des interactions de l'abémaciclib peuvent survenir avec des substrats cliniquement importants de ces transporteurs comme la créatinine (voir sous «Effets indésirables»).
Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 1000 mg de metformine, un substrat cliniquement important des transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K, et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib a entraîné une élévation de 37% de l'AUC0-INF de la metformine et de 22% de la Cmax par rapport à la metformine seule. L'abémaciclib a réduit la clairance rénale et la sécrétion rénale de metformine de 45% et 62% par rapport à la metformine seule, sans affecter le débit de filtration glomérulaire (DFG), sur la base d'une mesure de la clairance sérique de l'iohexol et de la cystatine C.
Chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib et de lopéramide, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), a entraîné une élévation de l'exposition plasmatique du lopéramide de 9%, sur la base de l'AUC0-∞, et de 35% sur la base de la Cmax. Ceci n'a pas été considéré comme significatif sur le plan clinique. Des interactions avec l'abémaciclib peuvent néanmoins survenir in vivo, sur la base de l'inhibition de la P-gp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) observée in vitro avec l'abémaciclib pour des substrats de ces transporteurs.
La prudence et une surveillance de la toxicité sont recommandées pendant un traitement concomitant avec des substrats sensibles de P-gp ou de BCRP qui ont une étroite fenêtre thérapeutique, comme par exemple la digoxine et le dabigatran. Des substrats sensibles de P-gp ou de BCRP qui n'ont pas une étroite marge thérapeutique, comme la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, peuvent être utilisés avec prudence.
Dans une étude clinique menée auprès de patientes atteintes de cancer du sein, aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement significative n'a été constatée entre l'abémaciclib et l'anastrozole, le fulvestrant, l'exémestan, le létrozole ou le tamoxifène.
On ignore pour l'heure si l'abémaciclib réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Aussi, une méthode de barrière supplémentaire doit-elle être utilisée.
Effet d'autres médicaments sur Verzenios
Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib
Inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. Chez des patientes atteintes d'un cancer avancé et/ou métastatique, l'administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3.4 l'exposition plasmatique (AUC) à l'abémaciclib et par 2.2 l'exposition plasmatique combinée à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la claritrhomycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, le posaconazole ou le voriconazole doivent être administrés de façon concomitante, la dose d'abémaciclib doit être réduite (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»). Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour des patientes traitées avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés ou faibles. On procédera néanmoins à une surveillance étroite de la toxicité.
Inducteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et les préparations de millepertuis peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. L'utilisation concomitante d'abémaciclib et de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a entraîné une baisse de l'exposition plasmatique à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs de 77% sur la base de l'AUC0-∞; la baisse a été de 45% sur la base de la Cmax . L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»).
Inhibiteurs de P-gp et de BCRP
L'abémaciclib est un substrat de P-gp et de BCRP. Les effets d'une inhibition de P-gp ou de BCRP sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib n'ont pas été étudiés.
Inhibiteurs de transporteurs hépatiques
L'abémacilib et ses principaux métabolites actifs ne sont pas des substrats des transporteurs hépatiques OCT1, OATP1B1 ou OATP1B3.