Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de l'abémaciclib est lente, avec un Tmax de 8 heures et une biodisponibilité absolue moyenne d'environ 45%. Dans l'intervalle posologique de 50 à 200 mg, l'augmentation de l'exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax est proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint dans les 5 jours suivant une administration biquotidienne répétée et l'abémaciclib s'accumule selon une moyenne géométrique du ratio d'accumulation de 3.7 (CV = 58%) et 5.8 (CV = 65%) en fonction de la Cmax et de l'AUC respectivement. La consommation d'un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 9% de l'AUC combinée de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs et une augmentation de 26% de la Cmax. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, l'abémaciclib peut être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci.
Distribution
L'abémaciclib est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (fraction liée moyenne d'environ 96% à 98%). La moyenne géométrique du volume de distribution systémique est d'environ 747 l (CV = 68.6%), ce qui indique que l'abémaciclib est distribué dans les tissus.
Chez des patientes atteintes de cancer avancé, y compris de cancer du sein, les concentrations d'abémaciclib et de ses métabolites actifs dans le liquide céphalo-rachidien sont comparables aux concentrations plasmatiques libres.
Métabolisme
Le métabolisme hépatique est la principale voie de clairance de l'abémaciclib et il se fait principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Le métabolisme primaire consiste essentiellement en l'hydroxylation en un métabolite (M20) avec une AUC correspondant à 77% de l'AUC de la substance d'origine. De plus, les métabolites N-deséthyl et N-deséthyhydroxy (M2 et M18) circulent avec une AUC correspondant respectivement à 39% et 15% de l'AUC de la substance mère. Ces métabolites circulants sont actifs avec une puissance similaire à celle de l'abémaciclib.
Élimination
La moyenne géométrique de la clairance (CL) de l'abémaciclib était de 21.8 l/h (CV = 39.8%) et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'abémaciclib chez les patientes était de 29.3 heures (CV = 18%), 72.6 heures (CV = 23%) [M2], 35.3 heures (CV = 16%) [M20] et 47.5 heures (CV = 13%) [M18]). Après administration d'une dose orale unique de [14C]-abémaciclib, environ 81% de la dose ont été excrétés dans les fèces et 3.4% dans l'urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces (52%) était sous forme de métabolites, 7% ont été éliminés sous la forme d'abémaciclib.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et masse corporelle
L'âge, le sexe et la masse corporelle n'ont eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib d'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints de cancer (135 hommes et 859 femmes, âgés de 24 à 91 ans, et d'une masse corporelle comprise entre 36 et 175 kg).
Troubles de la fonction hépatique
L'abémaciclib est métabolisé dans le foie. Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, l'AUC libre des substances actives (abémaciclib et métabolites actifs) a augmenté de 2.69 fois et la demi-vie a été allongée de 24 à 55 heures. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, la fréquence posologique doit être réduite à une fois par jour.
Troubles de la fonction rénale
La clairance rénale de l'abémaciclib et de ses métabolites est mineure. Une insuffisance rénale légère ou modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Il n'y a pas de données chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, une néphropathie en phase terminale ou chez les patientes sous dialyse.