Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Les résultats sur les principaux organes cibles ayant une pertinence potentielle pour l'être humain incluaient des effets sur les organes gastro-intestinaux et hématolymphopoïétiques, ainsi que sur l'appareil reproducteur mâle chez la souris, le rat et le chien dans des études d'une durée maximale de 13 semaines.
Des effets sur les yeux et les valves cardiaques ont été observés chez des rongeurs lors d'expositions inférieures aux niveaux d'exposition chez l'être humain. Des effets sur les reins ne sont apparus chez des rongeurs que lors d'expositions supérieures d'au moins 1.8 fois aux niveaux d'exposition chez l'être humain.
Chez le rat et le chien, une diminution du poids des organes, des dépôts intracellulaires tubulaires, une hypospermie, une dilatation tubulaire, une atrophie et une dégénérescence/nécrose figuraient en outre parmi les événements en lien avec l'abémaciclib qui ont affecté les testicules, les épididymes, la prostate et la vésicule séminale. Des effets sur les poumons et le muscle squelettique ne sont apparus chez le rat qu'à des niveaux d'exposition environ 2 fois supérieurs aux niveaux d'exposition chez l'être humain. Une récupération complète ou partielle a été observée pour tous les organes cibles à la fin de la période de récupération de 28 jours, à l'exception des effets sur le système reproductif mâle. La récupération au niveau des yeux n'a pas été étudiée.
Mutagénicité
L'abémaciclib et ses métabolites actifs M2 et M20 n'ont pas montré de potentiel mutagène au cours d'un test de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames), ni de potentiel clastogène au cours d'un test in vitro d'aberration chromosomique mené sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou des lymphocytes du sang périphérique humain. L'abémaciclib n'a pas non plus montré de potentiel clastogène au cours d'un test in vivo du micronoyau sur moelle osseuse de rat.
Carcinogénicité
La carcinogénicité de l'abémaciclib a été examinée dans des études portant sur 2 ans chez des rats et des souris. Chez des rats mâles, l'administration orale quotidienne d'abémaciclib a entraîné l'apparition d'adénomes testiculaires bénins de cellules interstitielles lors d'expositions correspondant à peu près à l'exposition clinique significative avec la dose maximale recommandée. Ce résultat était précédé par des hyperplasies de cellules interstitielles à des expositions correspondant environ à 0.1 fois l'exposition clinique chez l'être humain. On ignore si ces effets sont transposables à l'être humain. Chez la souris ou la rate, on n'a pas constaté de néoplasies.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité: Les effets de l'abémaciclib sur les principaux organes de reproduction de souris, rats et chiens et sur la fertilité de rats mâles et femelles ont été examinés dans des études de toxicité menées avec des doses répétées. Chez les souris, les rats et les chiens, des effets cytotoxiques ont été observés sur l'appareil reproducteur mâle, ce qui suggère que l'abémaciclib peut limiter la fertilité chez l'homme. Les effets sur l'appareil reproducteur mâle sont survenus chez les rongeurs à des doses de ≥10 mg/kg/jour et chez les chiens à des doses de ≥0.3 mg/kg/jour. Chez les rongeurs et les chiens, ces doses correspondaient à des expositions qui n'étaient respectivement que 2 fois supérieures et inférieures aux expositions cliniques chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec les dosages recommandés.
Chez les souris, les rats ou les chiens, aucun effet n'a été constaté sur les organes de reproduction des femelles, chez les rats on n'a pas non plus relevé d'effet sur la fertilité des femelles ni sur le développement embryonnaire précoce.
Toxicité embryo-fœtale: Des données précliniques ont montré une toxicité sur la reproduction. L'abémaciclib a été tératogène et a provoqué une diminution du poids du fœtus chez des rattes gestantes. Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, des rattes gestantes ont reçu de l'abémaciclib oral à des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour pendant la phase de l'organogenèse. Des dosages ≥4 mg/kg/jour ont entraîné une diminution du poids corporel des fœtus et une augmentation de l'incidence de malformations et de variations cardiovasculaires et squelettiques. Ces résultats ont englobé l'absence de l'artère brachio-céphale et de la crosse aortique, une malposition de l'artère sous-clavière, des sternèbres non ossifiées, une ossification en deux parties du centre thoracique et des côtes rudimentaires ou nodulaires. Chez des rattes qui recevaient 4 mg/kg/jour, l'exposition systémique maternelle correspondait à peu près à l'exposition humaine (sur la base de l'AUC) au dosage recommandé.