Composition

Principes actifs
Bictégravir (sous forme sodique), emtricitabine et ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate).
Excipients
Noyaux des comprimés: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
Enrobage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).
Un comprimé pelliculé de Biktarvy contient 7,3 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Biktarvy est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des adultes naïfs de tout traitement, ou en remplacement du traitement antirétroviral actuel chez les patients:
·qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable, et
·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment de mutations du VIH-1 contre la classe des inhibiteurs de l'intégrase, l'emtricitabine ou le ténofovir
(voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
Adultes
Un comprimé pris une fois par jour.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Un ajustement de la posologie de Biktarvy n'est probablement pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh), mais on ne dispose que de données limitées en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité chez ces patients. Biktarvy n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, Biktarvy n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Un ajustement de la posologie de Biktarvy n'est probablement pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥30 ml/min. On ne dispose cependant que de données limitées en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 à < 60 ml/min). Biktarvy doit être arrêté chez les patients chez lesquels la ClCr estimée chute à < 30 ml/min au cours du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
Chez les adultes atteints d'une insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) sous traitement par hémodialyse chronique, aucun ajustement de la posologie de Biktarvy n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»). Les jours d'hémodialyse, Biktarvy doit être administré après la fin du traitement par hémodialyse.
Chez les patients présentant une ClCr estimée ≥ 15 ml/min et < 30 ml/min, ou de < 15 ml/min sans traitement par hémodialyse chronique, Biktarvy doit être évité, car la sécurité de Biktarvy dans ces groupes de patients n'a pas été établie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie de Biktarvy n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
Biktarvy ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans, car on ne dispose d'aucune donnée relative à la sécurité ou à l'efficacité de Biktarvy chez les enfants de moins de 18 ans.
Prise retardée
Si le patient a oublié de prendre une dose de Biktarvy et s'en aperçoit dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Biktarvy dès que possible, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient a oublié de prendre une dose de Biktarvy et s'il ne s'en aperçoit que 18 heures ou plus après l'heure de prise habituelle, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.
Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Biktarvy, il doit prendre un nouveau comprimé. Si le vomissement survient plus d'une heure après la prise de Biktarvy, le patient ne doit pas prendre un autre comprimé jusqu'à la dose programmée suivante.
Mode d'administration
Biktarvy peut être pris indépendamment d'un repas (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués, écrasés, ni cassés.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
La co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs aussi bien de CYP3A que d'UGT1A1, comme la rifampicine ou le millepertuis par exemple.
La co-administration avec le dofétilide (non autorisé en Suisse).

Mises en garde et précautions

Transmission du VIH
Il existe un risque de transmission du VIH par voie sexuelle, lorsque le traitement par association d'antirétroviraux (ART) prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou le succès virologique ne peut pas être atteint et maintenu. Les résultats des études observationnelles montrent que lorsqu'un succès virologique est atteint et maintenu, il n'y a aucun risque de transmission par voie sexuelle.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Il existe des données limitées concernant la sécurité et l'efficacité de Biktarvy chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l'hépatite C (VHC).
Biktarvy contient du ténofovir alafénamide, qui est actif contre le virus de l'hépatite B (VHB). L'arrêt du traitement par Biktarvy chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB, qui arrêtent le traitement par Biktarvy doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Biktarvy.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de Biktarvy n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants sévères de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh). Il n'existe que des données limitées en ce qui concerne l'efficacité et la sécurité chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART), une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
Néphrotoxicité
Des cas d'insuffisance rénale, y compris de défaillance rénale aiguë, de tubulopathie rénale proximale et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés après commercialisation avec des produits contenant du ténofovir alafénamide. Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant d'une exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu.
Dans les études cliniques menées avec Biktarvy chez des patients naïfs de tout traitement présentant un DFGe > 30 ml/min et chez des patients virologiquement contrôlés passés à un traitement par Biktarvy et présentant un DFGe > 50 ml/min, moins de 1% des patients traités par Biktarvy ont eu des événements indésirables rénaux graves jusqu'à la semaine 144 ou à la semaine 48 respectivement. Chez les patients présentant une ClCr estimée ≥ 15 ml/min et < 30 ml/min, ou de < 15 ml/min sans traitement par hémodialyse chronique, Biktarvy doit être évité, car la sécurité de Biktarvy dans ces groupes de patients n'a pas été établie.
Les patients qui prennent des promédicaments du ténofovir et qui présentent une insuffisance rénale, ainsi que les patients qui sont traités avec des agents néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, présentent un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.
La ClCr estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent, en fonction de la situation clinique être déterminées chez tous les patients avant ou au début du traitement par Biktarvy, et surveillées régulièrement pendant le traitement. La fonction rénale des patients présentant un dysfunctionnement rénal doit être surveillée plus fréquemment (ClCr, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).
Biktarvy doit être arrêté lorsque la ClCr chute en dessous de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.
Poids et paramètres métaboliques
Une prise de poids et une élévation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Ces altérations peuvent en partie être liées à l'état de santé amélioré et au mode de vie. Dans certains cas un effet du traitement sur les taux de lipides sanguins a été constaté, tandis que pour la prise de poids il n'existe aucune preuve nette de l'existence d'une relation avec un traitement déterminé. Pour la surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins on se référera aux directives thérapeutiques reconnues pour la prise en charge du VIH. Le traitement des troubles lipidiques devrait être dispensé en fonction de l'évaluation clinique.
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent altérer à un degré variable la fonction mitochondriale. Cet effet est le plus marqué sous stavudine, didanosine et zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Ces rapports concernaient majoritairement des traitements par des thérapies comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables étaient généralement transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertension, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en considération chez tout enfant ayant été exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques et présentant de sérieux signes cliniques, notamment neurologiques, d'étiologie inconnue. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique ainsi que d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial en présence de tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission verticale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez des patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART) et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune par exemple) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Infections opportunistes
Les patients doivent être informés que Biktarvy ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste possible. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez des patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver.
Coadministration avec d'autres médicaments ou compléments
Certains médicaments ne doivent pas être utilisés en même temps que Biktarvy (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Biktarvy ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres médicaments qui contiennent du bictégravir, de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de l'adéfovir dipivoxil ou de la lamivudine (voir «Interactions»).
Des instructions particulières relatives à l'ajustement de la posologie ont été recommandées chez les patients prenant non seulement Biktarvy, mais également des antiacides, des médicaments ou compléments oraux contenant des cations polyvalents (voir «Interactions»).
Excipients
Biktarvy contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Biktarvy est indiqué comme thérapie globale pour l'infection à VIH-1 et il n'est pas nécessaire de l'utiliser en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement d'une infection par le VIH-1. En conséquence, aucune ample information relative à des interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments antirétroviraux n'est fournie. Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Bictégravir
Le bictégravir est un substrat du CYP3A et de l'UGT1A1. La co-administration du bictégravir et de médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A et de l'UGT1A1, comme la rifampicine ou le millepertuis par exemple, est susceptible de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de bictégravir, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique de Biktarvy et à l'apparition d'une résistance; l'emploi simultané est donc contre-indiqué. La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés aussi bien du CYP3A que de l'UGT1A1 n'est pas recommandée.
La co-administration du bictégravir et de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs aussi bien du CYP3A que de l'UGT1A1, comme l'atazanavir par exemple, est susceptible d'augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de bictégravir; la coadministration n'est par conséquent pas recommandée.
Les médicaments qui contiennent des cations polyvalents, par exemple les antiacides contenant du magnésium/de l'aluminium, peuvent réduire la biodisponibilité du bictégravir par complexation. Des recommandations spéciales pour la prise sont formulées (voir tableau 1).
Le bictégravir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein). La pertinence clinique de cette caractéristique n'est pas établie. L'administration simultanée de Biktarvy avec des inhibiteurs de P-gp et/ou BCRP (par ex. macrolides, ciclosporine, vérapamil, dronédarone, glécaprévir/pibrentasvir) (voir tableau 1) doit se faire avec prudence. In vitro, le bictégravir est un inhibiteur de P-gp, BCRP, BSEP, OCT1 et OAT3.
In vivo, le bictégravir est un inhibiteur modéré de P-gp/BCRP. L'emploi simultané de Biktarvy avec des substrats de ces transporteurs, qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, doit se faire avec prudence.
Le bictégravir inhibe le transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur d'extrusion de multiples médicaments et de toxines (MATE1) in vitro. La co-administration de Biktarvy avec la metformine, substrat de l'OCT2 et du MATE1, n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition à la metformine. Biktarvy peut être pris en même temps que la metformine sans ajustement posologique. Biktarvy ne doit pas être pris en même temps que le dofétilide (non autorisé en Suisse), qui est contre-indiqué en raison d'éventuelles augmentations des concentrations plasmatiques du dofétilide et d'évènements sérieux et/ou mettant en jeu le pronostic vital, qui y sont associés. Les taux plasmatiques d'autres substrats de l'OCT2 et du MATE1 peuvent être augmentés en cas de prise simultanée avec Biktarvy. La prise simultanée avec des substrats de ces transporteurs, qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, doit par conséquent s'effectuer avec prudence.
In vivo, le bictégravir n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de CYP3A.
Emtricitabine
Les études d'interactions médicamenteuses in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré que le potentiel d'interactions, induites par le CYP, de l'emtricitabine avec d'autres médicaments est faible. La co-administration d'emtricitabine avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de l'emtricitabine et/ou celles du médicament co-administré. Les médicaments diminuant la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations de l'emtricitabine.
Ténofovir alafénamide et ténofovir
Le ténofovir alafénamide est transporté par la P-gp et la BCRP. La co-administration de Biktarvy avec des médicaments qui affectent fortement l'activité de la P-gp et l'activité de la BCRP peut influer sur l'absorption du ténofovir alafénamide. Avec les médicaments qui ont un effet inducteur sur l'activité de la P-gp (p.ex. rifabutine, carbamazépine, phénobarbital), une réduction de l'absorption du ténofovir alafénamide et donc une diminution de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide peuvent être attendues, ce qui peut aboutir à une perte de l'effet thérapeutique de Biktarvy et à l'apparition d'une résistance. En conséquence, l'emploi simultané n'est pas recommandé.
La co-administration de Biktarvy avec d'autres médicaments inhibant la P-gp et la BCRP (la ciclosporine par exemple) est susceptible d'augmenter l'absorption et la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide.
In vivo, le ténofovir alafénamide n'est ni un inhibiteur ni un inducteur du CYP3A.
Le ténofovir est éliminé par les reins, par une combinaison de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active via les transporteurs d'anions OAT1, OAT3 et MRP4. La co-administration de ténofovir avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de ténofovir et/ou du médicament administré en même temps.
Médicaments éliminés par voie rénale
Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, la co-administration de Biktarvy et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (cidofovir par exemple) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L'utilisation de Biktarvy doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par exemple aminoglycosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir ou interleukine 2).
Autres interactions
Les interactions entre les principes actifs de Biktarvy et des médicaments potentiellement co-administrés sont répertoriées dans le tableau 1 (où l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport des moyennes géométriques des moindres carrés [geometric least-squares mean, GLSM] se situe dans les «↔», au-dessus des «↑» ou au-dessous des «↓» limites d'équivalence prédéterminées; une valeur de 1,00 correspond alors à aucune variation des paramètres pharmacocinétiques. «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» signifie une fois par jour). Les interactions décrites sont basées sur des études menées avec Biktarvy ou les principes actifs de Biktarvy individuellement et/ou en association, ou sont des interactions médicamenteuses potentielles susceptibles d'apparaître avec Biktarvy.
Tableau 1: Interactions entre Biktarvy ou son/ses principe(s) actif(s) individuel(s) et d'autres médicaments

1 Toutes les limites de «sans effet» sont de 70%-143%.
2 Cette étude a été menée avec une dose unique de 75 mg de bictégravir.
3 Cette étude a été menée avec l'association bictégravir/emtricitabine/ténofovir alafénamide à 75/200/25 mg une fois par jour.
4 Étude menée avec un supplément de 100 mg de voxilaprévir pour atteindre l'exposition au voxilaprévir attendue chez les patients infectés par le VHC.
5 Cette étude a été menée avec emtricitabine/ténofovir alafénamide à 200/25 mg une fois par jour.
6 L'antiacide à la concentration maximale contenait 80 mg d'hydroxyde d'aluminium, 80 mg d'hydroxyde de magnésium et 8 mg de siméthicone par ml.
7 Cette étude a été menée avec elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide à 150/150/200/10 mg une fois par jour.
8 Cette étude a été menée avec emtricitabine/ténofovir alafénamide à 200/10 mg une fois par jour.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Biktarvy a été évalué lors d'une étude clinique portant sur 33 femmes enceintes infectées par le VIH-1, virologiquement contrôlées, (ARN du VIH-1< 50 copies/ml) ayant reçu Biktarvy, une fois par jour, à partir du deuxième ou du troisième trimestre de grossesse jusqu'après l'accouchement. Les expositions au bictégravir, à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide étaient plus faibles pendant la grossesse qu'après la naissance (voir «Pharmacocinétique»). Il convient d'en tenir compte quant à la nécessité d'une surveillance plus étroite de la charge virale. Lors de l'utilisation concomitante chez les patientes enceintes avec des médicaments ou compléments oraux contenant des cations polyvalents, des ajustements posologiques spécifiques sont recommandés (voir «Interactions»). Les 32 participantes adultes, qui ont terminé l'étude, ont toutes maintenu la suppression virale pendant leur grossesse, lors de leur accouchement et jusqu'à la semaine 18 suivant la naissance. La médiane (Q1, Q3) du nombre de cellules CD4+ à l'inclusion était de 558 cellules/µl (intervalle 409-720) et la variation médiane (Q1, Q3) du nombre de cellules CD4+ du début de l'étude à la semaine 12 suivant l'accouchement était de 159 cellules/µl (intervalle 27-296). Les 29 nouveau-nés participant à l'étude présentaient tous aux semaines 4 à 8 après la naissance un résultat négatif ou indétectable au test PCR du VIH-1. Biktarvy était bien toléré pendant la grossesse, ainsi qu'après la naissance. En ce qui concerne le profil de sécurité connu de Biktarvy chez les adultes atteints du VIH-1, aucun nouveau résultat relatif à la sécurité n'a été obtenu.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'emtricitabine en ce qui concerne les paramètres de fertilité, la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Les études effectuées chez l'animal avec le bictégravir et le ténofovir alafénamide, administrés séparément, n'ont mis en évidence aucun effet délétère sur la fertilité, la gestation ou le développement fœtal (voir «Données précliniques»).
Biktarvy peut être administré lorsque les bénéfices pour la mère l'emportent sur les risques pour le fœtus.
Allaitement
Dans des études effectuées chez l'animal il a été montré que le bictégravir et le ténofovir passent dans le lait (voir «Données précliniques»). On ne sait pas si le bictégravir ou le ténofovir alafénamide passent dans le lait maternel. L'emtricitabine passe dans le lait maternel.
Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets des principes actifs individuels de Biktarvy chez les nouveau-nés/enfants. En conséquence, Biktarvy ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Les femmes infectées par le VIH ne devraient pas allaiter leurs enfants afin d'éviter la transmission du VIH à leur nourrisson.
Fertilité
Aucune donnée relative à la fertilité lors de l'utilisation de Biktarvy chez l'être humain n'est actuellement disponible. Lors des études effectuées chez l'animal, aucun effet du bictégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir alafénamide n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets de Biktarvy sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
Les patients doivent être informés que des sensations de vertige ont été rapportées au cours de traitements par les principes actifs de Biktarvy (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l'ensemble des études de phases 2 et 3 menées avec Biktarvy et sur les données de sécurité recueillies depuis la commercialisation. Dans les études cliniques menées chez des patients naïfs de tout traitement, qui avaient reçu Biktarvy, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient dans la phase en double aveugle (semaine 144) céphalées (5%), diarrhée (5%) et nausées (4%); aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié pendant la phase d'extension en ouvert facultative subséquente de 96 semaines.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1000, < 1/100) et rare (≥ 1/10'000, < 1/1000).
Tableau 2: Liste sous forme de tableau récapitulatif des effets indésirables1

1 À l'exception de l'angio-œdème, de l'anémie, de l'urticaire et du syndrome de Stevens-Johnson (voir notes de bas de page 2-5), tous les effets indésirables ont été identifiés dans des études cliniques menées avec Biktarvy. À l'exception de l'angio-œdème, de l'urticaire et du syndrome de Stevens-Johnson (voir notes de bas de page 4 et 5) les fréquences émanent de la phase en double aveugle (semaine 144) des études cliniques de phase 3 menées avec Biktarvy chez des patients naïfs de tout traitement (GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490).
2 Cet effet indésirable n'a pas été observé dans les études cliniques menées avec des produits contenant emtricitabine+ténofovir alafénamide, mais il a été identifié lors d'études cliniques ou après commercialisation avec l'emtricitabine en association avec d'autres antirétroviraux.
3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant de l'emtricitabine.
4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du ténofovir alafénamide. La fréquence a été calculée en base des études cliniques de phase 3 menées avec Biktarvy chez des patients naïfs de tout traitement pendant 96 semaines (GS-US-380-1489, GS-US-380-1490) et chez des patients virologiquement contrôlés pendant 48 semaines (GS-US-380-1844 et GS-US-380-1878).
5 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour Biktarvy. La fréquence a été calculée en utilisant 3/X, X représentant le nombre cumulatif des sujets (N = 3963) qui ont reçu Biktarvy dans les études cliniques.
Description de certains effets indésirables
Paramètres métaboliques
Un gain de poids et une augmentation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par association d'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune par exemple) ont également été rapportées; cependant, le délai de survenue est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Leur fréquence de survenue est inconnue (voir «Mises en garde et précautions»).
Modifications des valeurs de la densité minérale osseuse
Dans une étude menée avec des patients naïfs de tout traitement (étude GS-US-380-1489), on a déterminé la modification de la densité minérale osseuse (DMO) (bone mineral density, BMD) entre le début de l'étude et la semaine 144 à l'aide de DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry). Chez les patients pour lesquels on disposait de mesures de la DMO au niveau de la hanche et du rachis lombaire aussi bien à l'inclusion qu'à la semaine 144 (n = 236 et 243 dans le groupe Biktarvy et n = 240 et 244 dans le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine respectivement pour la hanche et le rachis lombaire), les modifications moyennes en pourcentage de la DMO dans le groupe Biktarvy étaient similaires à celles du groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine pour la hanche (-1,0% vs -1,3%) et le rachis lombaire (-0,4% vs -0,04%).
Dans une étude menée avec des patients virologiquement contrôlés (étude GS-US-380-1844) on a déterminé la modification de la DMO entre le début de l'étude et la semaine 48 à l'aide de DXA-Scan. Chez les patients pour lesquels on disposait de mesures de DMO au niveau de la hanche et du rachis lombaire aussi bien à l'inclusion qu'à la semaine 48 (n = 229 et 233 dans le groupe Biktarvy et n = 242 et 244 dans le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine respectivement pour la hanche et le rachis lombaire), les augmentations moyennes en pourcentage de la DMO dans le groupe Biktarvy étaient similaires à celles du groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine pour la hanche (0,2% vs 0,3%) et le rachis lombaire (0,7% vs 0,4%).
Modifications de la créatinine sérique
Le bictégravir entraîne une élévation de la créatinine sérique, due à une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans influer sur la fonction glomérulaire rénale. Les augmentations de la créatinine sérique sont survenues jusqu'à la semaine 4 du traitement et se sont stabilisées pendant 144 semaines. Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, la créatinine sérique (Q1, Q3) médiane a augmenté respectivement de 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) et 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] µmol/l) du début de l'étude à la semaine 144 dans les groupes Biktarvy, abacavir/dolutégravir/lamivudine et dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement. Chez les patients auxquels Biktarvy avait été administré dans des études cliniques, aucun arrêt de traitement dû à des événements indésirables rénaux n'a eu lieu jusqu'à la semaine 144.
Modifications du taux de bilirubine
Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, des augmentations de la bilirubine totale ont été observées chez 17% des patients naïfs de traitement auxquels Biktarvy a été administré jusqu'à la semaine 144. Les augmentations étaient principalement de grade 1 (12%) et de grade 2 (4%) (≥ 1,0 à 2,5 x la limite supérieure de la normale [LSN]), et n'étaient pas associées à des effets indésirables hépatiques ni à d'autres anomalies biologiques liées au foie. Cinq patients qui avaient reçu Biktarvy (1%) présentaient des augmentations de la bilirubine de grade 3, qui n'étaient pas considérées être en rapport avec le médicament de l'étude. Dans les bras comparatifs, les augmentations des taux de bilirubine totale jusqu'à la semaine 144 étaient de 7% dans le bras avec abacavir/dolutégravir/lamivudine (ABC/DTG/3TC) et de 8% dans le bras avec dolutégravir + emtricitabine/ténofovir alafénamide (DTG + F/TAF). Dans les études cliniques menées avec Biktarvy, aucun arrêt de traitement dû à des événements indésirables hépatiques n'a eu lieu jusqu'à la semaine 144.
Autres populations particulières
Patients présentant une co-infection à virus de l'hépatite B
Chez 16 patients adultes co-infectés par VIH/VHB, auxquels Biktarvy a été administré (8 adultes naïfs de tout traitement co-infectés par VIH/VHB dans l'étude GS-US-380-1490; 8 adultes virologiquement contrôlés co-infectés par VIH/VHB dans l'étude GS-US-380-1878), le profil de sécurité de Biktarvy était comparable à celui des patients mono-infectés par le VIH-1 (voir «Propriétés/Effets»).
Patients présentant un trouble de la fonction rénale
La sécurité de l'emtricitabine administrée avec du ténofovir alafénamide a été examinée chez 55 patients infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés, atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) sous hémodialyse chronique pendant 96 semaines, dans une étude clinique en ouvert à un bras (GS-US-292-1825) au cours de laquelle les patients ont reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat sous forme d'association à dose fixe. Dans la phase d'extension de l'étude GS-US-292-1825, 10 patients sont passés à Biktarvy pendant 48 semaines. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse chronique, aucun effet indésirable nouveau n'a été identifié dans cette étude (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Les études GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 et l'étude GS-US-380-4449 spécifiquement réalisée dans ce groupe de patients incluaient 111 patients âgés de ≥ 65 ans, qui ont reçu Biktarvy. Aucune différence dans le profil de sécurité de Biktarvy n'a été constatée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et ceux de moins de 65 ans.
Annonce d'effets secondaires présumés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables»). Le traitement d'un surdosage de Biktarvy repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient.
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Biktarvy. Étant donné que le bictégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé du sang à un degré significatif par hémodialyse ou dialyse péritonéale. L'emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, avec une élimination d'environ 30% de la dose d'emtricitabine sur une période de 3 heures, si elle est commencée dans un délai de 1,5 heure après l'administration de l'emtricitabine. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR20
Mécanisme d'action
Le bictégravir est un inhibiteur de transfert de brins de l'intégrase (INI) qui se lie au site actif de l'intégrase et inhibe le transfert de brins qui est essentiel pour le cycle de réplication du VIH et donc l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral. Le bictégravir est actif contre le VIH-1 et le VIH-2.
L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2'-désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH par incorporation dans l'ADN viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui conduit à une rupture de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine est active contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre dans les cellules; En raison de l'activation intracellulaire par hydrolyse induite par la cathepsine A et de sa plus grande stabilité dans le plasma, le ténofovir alafénamide est plus efficacement accumulé que le ténofovir disoproxil en ce qui concerne la concentration du ténofovir dans les cellules mononuclées du sang périphérique (CMSP) (y compris dans les lymphocytes et les autres cellules cibles de VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de la chaîne d'ADN. Le ténofovir est actif contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Dans des études en culture cellulaire, la triple association de bictégravir, emtricitabine et ténofovir alafénamide a montré une activité antivirale synergique.
L'activité antivirale du bictégravir contre des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la concentration efficace à 50% (CE50) pour le bictégravir étaient comprises entre < 0,05 et 6,6 nM. La CE95 du bictégravir ajustée sur les protéines était de 361 nM (0,162 µg/ml) pour le VIH-1 de type sauvage. En culture cellulaire le bictégravir a présenté une activité antivirale contre le groupe VIH-1 (M, N, O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de la CE50 comprises entre < 0,05 et 1,71 nM) et une activité contre le VIH-2 (CE50 = 1,1 nM).
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre des isolats cliniques et de laboratoire de VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et des CMSP. Les valeurs de la CE50 pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. En culture cellulaire l'emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les soustypes A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. En culture cellulaire le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale contre tous les groupes de VIH-1 (M, N, O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de la CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activité contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
Résistance
In vitro
Des isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au bictégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Dans une culture cellulaire, des substitutions d'acides aminés M50I et R263K sont apparues et la sensibilité phénotypique au bictégravir a été réduite de 1,3, 2,2 et 2,9 fois respectivement pour M50I, R263K et M50I+R263K. Dans une seconde sélection, des substitutions d'acides aminés T66I et S153F sont apparues et la sensibilité phénotypique au bictégravir a été réduite de 0,4, 1,9 et 0,5 fois respectivement pour T66I, S153F et T66I+S153F.
Des isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine ont été sélectionnés en culture cellulaire et ont été associés aux mutations M184V/I au niveau de la TI du VIH-1.
Des isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont été sélectionnés en culture cellulaire; ces derniers exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; en outre, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats de VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une sensibilité légèrement réduite à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Les études de sélection in vitro concernant la résistance au ténofovir alafénamide n'ont pas montré de développement de résistance d'un haut niveau (high-level) même après culture prolongée.
In vivo
Chez des patients naïfs de tout traitement
Dans une analyse groupée chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, qui ont reçu Biktarvy, aucun patient ne présentait de VIH-1 associé à une résistance liée au traitement génotypique ou phénotypique au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide, dans la population finale d'analyse de la résistance (n = 11 avec des données et un taux d'ARN du VIH-1 ≥200 copies/ml au moment de l'échec virologique confirmé ou au moment de l'arrêt prématuré de l'étude) jusqu'à la semaine 144 de la phase en double aveugle (n = 634) ou jusqu'à la semaine 96 de la phase d'extension en ouvert (n = 1025). Au moment de l'inclusion dans l'étude, un seul patient naïf de traitement était porteur de mutations préexistantes Q148H + G140S associées à une résistance aux INI, et présentait un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml pendant la période de la semaine 4 à la semaine 144. Au-delà, 6 patients étaient porteurs de la mutation préexistante T97A associée à une résistance aux INI; tous présentaient des taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 144 ou lors de la dernière visite (étude GS-US-380-1489 et étude GS-US-380-1490).
Chez des patients virologiquement contrôlés
Dans la population finale de l'analyse de la résistance (n = 3 avec ARN du VIH-1 ≥ 200 copies/ml au moment de l'échec virologique confirmé, à la semaine 48 ou lors de l'arrêt prématuré de l'étude) de 572 patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de dolutégravir+abacavir/lamivudine ou abacavir/dolutégravir/lamivudine à Biktarvy (étude GS-US-380-1844) ou qui étaient passés d'un schéma de traitement par atazanavir ou darunavir potentialisé avec ritonavir ou cobicistat plus soit emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou abacavir/lamivudine à Biktarvy (étude GS-US-380-1878), aucun patient ayant reçu Biktarvy ne présentait de VIH-1 associé à une résistance génotypique ou phénotypique au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide, due au traitement.
Résistance croisée
La sensibilité au bictégravir a été testée sur 64 isolats cliniques résistants aux INI (20 avec des substitutions uniques et 44 avec 2 substitutions ou plus).Tous les isolats uniques ou doubles mutants, dépourvus de Q148H/K/R, et 10 isolats sur 24 porteurs de Q148H/K/R avec des substitutions additionnelles associées à une résistance aux INI avaient une sensibilité au bictégravir réduite de ≤2,5 fois; une réduction de > 2,5 fois la sensibilité au bictégravir a été observée pour 14 des 24 isolats qui comportaient les substitutions G140A/C/S et Q148H/R/K dans l'intégrase. Parmi ceux-ci, 9 isolats sur 14 portaient des mutations additionnelles à L74M, T97A ou E138A/K. Dans une étude distincte, les mutations induites par mutagenèse dirigée sur site avec G118R et T97A+G118R avaient réduit la sensibilité au bictégravir respectivement de 3,4 et 2,8 fois.
Comparativement à la souche sauvage, le bictégravir a démontré une activité antivirale équivalente contre 5 clones mutants du VIH-1 résistants aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), 3 clones mutants du VIH-1 résistants aux INTI et 4 clones mutants du VIH-1 résistants aux inhibiteurs de protéase (IP).
Les virus résistants à l'emtricitabine, porteurs de la mutation M184V/I, ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. Des souches de VIH-1 porteuses d'une substitution K103N, ou avec d'autres substitutions associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles à l'emtricitabine.
Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée. Les souches de VIH-1 multirésistantes aux analogues nucléosidiques avec double insertion de la mutation ponctuelle T69S ou avec complexe de mutation Q151M incluant la mutation K65R ont présenté une sensibilité réduite au fumarate de ténofovir alafénamide. Les souches de VIH-1 portant les mutations K103N ou Y181C, qui sont associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles au fumarate de ténofovir alafénamide. Les souches de VIH-1 portant des mutations qui sont associées à une résistance aux IP, telles que M46I, I54V, V82F/T et L90M, étaient sensibles au fumarate de ténofovir alafénamide.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Biktarvy chez les adultes infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, reposent sur des données recueillies sur 144 semaines, provenant de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un comparateur actif, GS-US-380-1489 (n = 629) et GS-US-380-1490 (n = 645). L'efficacité et la sécurité de Biktarvy sont en outre étayées par des données concernant des adultes qui, après la semaine 144, avaient reçu Biktarvy pendant encore 96 semaines dans une phase d'extension en ouvert facultative de ces études (n = 1025).
L'efficacité et la sécurité de Biktarvy chez les adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés, reposent sur des données recueillies sur 48 semaines, provenant d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un comparateur actif, GS-US-380-1844 (n = 563); et d'une étude randomisée, en ouvert, contrôlée contre un comparateur actif, GS-US-380-1878 (n = 577).
Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
Dans l'étude GS-US-380-1489, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit un traitement par Biktarvy (n = 314), soit par abacavir/dolutégravir/lamivudine (600/50/30 mg) (n = 315) une fois par jour. Dans l'étude GS-US-380-1490, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit un traitement par Biktarvy (n = 320), soit par dolutégravir + emtricitabine/ténofovir alafénamide (50+200/25 mg) (n = 325) une fois par jour.
Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, l'âge moyen était de 35 ans (intervalle: 18 - 77), 89% étaient de sexe masculin, 58% étaient blancs, 33% étaient de couleur et 3% étaient d'origine asiatique; vingt-quatre pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,4 log10 copies/ml (plage: 1,3 - 6,6). Le taux moyen de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 460 cellules/mm3 (plage: 0 – 1636) et 11% présentaient un nombre de lymphocytes CD4+ inférieur à 200 cellules/mm3. Dix-huit pour cent des patients présentaient une charge virale à l'inclusion supérieure à 100'000 copies/ml. Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤ 100'000 copies/ml, > 100'000 copies/ml à ≤ 400'000 copies/ml ou > 400'000 copies/ml), selon le nombre de lymphocytes CD4+ (< 50 cellules/μl, 50 - 199 cellules/μl ou ≥ 200 cellules/μl) et selon l'origine (États-Unis ou hors États-Unis).
Les résultats du traitement dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490 après 144 semaines sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Résultats virologiques groupés des études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490 à la semaine 48a, la semaine 96b et la semaine 144c

ABC = abacavir DTG = dolutégravir 3TC = lamivudine F/TAF = emtricitabine/ténofovir alafénamide
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 295 et le jour 378 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 631 et le jour 714 (inclus).
c La fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 967 et le jour 1050 (inclus).
d Résultats combinés de l'étude GS-US-380-1489 (n = 314) et de l'étude GS-US-380-1490 (n = 320).
e Étude GS-US-380-1489.
f Étude GS-US-380-1490.
g Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, la semaine 96 ou la semaine 144; les patients ayant arrêté l'étude prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité (n = 0); les patients ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité (Biktarvy n = 12, 15 et 15; ABC/DTG/3TC n = 2, 4 et 7; DTG+F/TAF n = 3, 4 et 6 à la semaine 48, 96 et 144) et qui présentaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'interruption.
h Inclut les patients qui ont arrêté l'étude à cause d'un EI ou de décès à tout moment à partir du jour 1 et jusqu'à la fin de la période de l'étude, si cela a entraîné l'absence de données virologiques au cours du traitement pendant la période spécifiée.
i Inclut les patients ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité, par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
En ce qui concerne la diminution des taux d'ARN du VIH-1 à < 50 copies/ml aussi bien à la semaine 48 qu'à la semaine 144, Biktarvy satisfaisait aux critères de non-infériorité par rapport à abacavir/dolutégravir/lamivudine ou à dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement. Les résultats du traitement entre les groupes de traitement étaient similaires entre les sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de la charge virale à l'inclusion, du nombre de lymphocytes CD4+ et de la région à l'inclusion.
Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, l'augmentation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ du début de l'étude à la semaine 144, était de 288, 317 et 289 cellules/mm3 dans les groupes combinés Biktarvy, abacavir/dolutégravir/lamivudine et dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement.
Dans la phase d'extension en ouvert facultative de 96 semaines des études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, des taux élevés de suppression virologique ont été atteints et maintenus.
Patients infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-380-1844, l'efficacité et la sécurité lors d'un changement d'un traitement par dolutégravir+abacavir/lamivudine ou abacavir/dolutégravir/lamivudine pour Biktarvy ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) (n = 563). Les patients devaient être virologiquement contrôlés de façon stable (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) sous leur traitement en cours à l'inclusion depuis au moins 3 mois avant leur entrée dans l'étude et ne devaient pas présenter de résistance connue ou présumée à l'emtricitabine ou au ténofovir avant le début de l'étude. En outre, ces patients n'avaient pas présenté dans le passé d'échec virologique connu. Les patients ont été randomisés à l'inclusion selon un rapport de 1:1 pour soit changer de traitement pour Biktarvy (n = 282), soit poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 281). L'âge moyen des patients était de 45 ans (intervalle: 20 - 71), 89% étaient de sexe masculin, 73% étaient blancs et 22% étaient de couleur. Dix-sept pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le nombre moyen de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 723 cellules/mm3 (plage: 124 – 2444).
Dans l'étude GS-US-380-1878, l'efficacité et la sécurité lors du changement d'un traitement par soit abacavir/lamivudine, soit emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg) plus atazanavir ou darunavir (potentialisé par cobicistat ou ritonavir) pour Biktarvy ont été évaluées dans une étude randomisée, en ouvert, menée chez des adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés (n = 577). Les patients devaient être virologiquement contrôlés de façon stable sous leur traitement en cours à l'inclusion depuis au moins 6 mois et ne devaient pas avoir être précédemment traités par un INI. Les patients ne devaient pas présenter de résistance connue ou présumée à l'emtricitabine ou au ténofovir avant le début de l'étude. En outre, ces patients n'avaient pas présenté dans le passé d'échec virologique connu. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour soit changer de traitement pour Biktarvy (n = 290), soit poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 287). L'âge moyen des patients était de 46 ans (intervalle: 20 - 79), 83% étaient de sexe masculin, 66% étaient blancs et 26% étaient de couleur. Dix-neuf pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le nombre moyen de lymphocytes CD4+ moyen à l'inclusion était de 663 cellules/mm3 (plage: 62 – 2582). Les patients ont été stratifiés en fonction de leur schéma de traitement précédent. Lors de la sélection, 15% des patients recevaient abacavir/lamivudine plus atazanavir ou darunavir (potentialisé par cobicistat ou ritonavir) et 85% des patients recevaient emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil plus atazanavir ou darunavir (potentialisé par cobicistat ou ritonavir).
Les résultats de traitement des études GS-US-380-1844 et GS-US-380-1878 après 48 semaines sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats virologiques des études GS-US-380-1844 et GS-US-380-1878 à la semaine 48a

ABC = abacavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutégravir 3TC = lamivudine
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 295 et le jour 378 (inclus).
b Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autres que la perte ou le manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'interruption.
c Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité, par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Jusqu'à la semaine 48, le passage à Biktarvy n'était pas inférieur à la poursuite du traitement par abacavir/dolutégravir/lamivudine (étude GS-US-380-1844) ou au maintien d'un traitement à base d'atazanavir ou de darunavir (étude GS-US-380-1878). Le pourcentage de patients présentant un taux d'ARN de VIH-1 ≥ 50 copies/ml et de patients qui avaient conservé un taux d'ARN de VIH-1< 50 copies/ml étaient comparables dans le groupe Biktarvy et le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine ou le groupe de traitement à base d'atazanavir ou de darunavir. Les résultats du traitement étaient similaires entre les sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et de la région. La variation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ à la semaine 48 par rapport au début de l'étude était de -31 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Biktarvy, et de 4 cellules/mm3 chez les patients qui avaient poursuivi le traitement par abacavir/dolutégravir/lamivudine (étude GS-US-380-1844) et de 25 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Biktarvy, et de 0 cellule/mm3 chez les patients qui avaient poursuivi leur traitement initial (étude GS-US-380-1878).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l'étude GS-US-380-1490, 8 patients co-infectés par VIH/VHB à l'inclusion ont été randomisés sur Biktarvy. À la semaine 48, 7 patients avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/ml) et avaient un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml. Les données d'ADN du VHB étaient manquantes pour un patient à la semaine 48. À la semaine 144, 5 patients avaient une charge virale du VHB contrôlée et avaient un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml. Les données d'ADN du VHB étaient manquantes pour trois patients à la semaine 144 (1 perdu de vue pour le suivi à partir de la semaine 48, 1 perdu de vue pour le suivi après la semaine 72 et 1 perdu de vue pour le suivi après la semaine 120).
Dans l'étude GS-US-380-1878, à la semaine 48, 100% (8/8) des patients co-infectés par VIH/VHB à l'inclusion dans le bras Biktarvy ont maintenu un taux d'ADN du VHB < 29 UI/ml (données manquantes = exclusion de l'analyse) et un taux d'ARN du VIH < 50 copies/ml.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT/QTc chez 48 sujets volontaires sains, le bictégravir à des doses suprathérapeutiques, qui correspondaient à 1,5 et 6 fois la dose thérapeutique recommandée, n'a montré aucun effet sur l'intervalle QT/QTc et n'a conduit à aucun prolongement de l'intervalle PR.
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT/QTc chez 48 sujets volontaires sains, le ténofovir alafénamide aussi bien à la dose thérapeutique qu'à une dose suprathérapeutique, qui correspondait à 5 fois la dose thérapeutique recommandée, n'a montré aucun effet sur l'intervalle QT/QTc et n'a conduit à aucun prolongement de l'intervalle PR.

Pharmacocinétique

Absorption
Après prise orale de Biktarvy, les concentrations plasmatiques maximales du bictégravir sont atteintes 2,0 à 4,0 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue du bictégravir n'a pas été déterminée. Par rapport à la prise à jeun, l'administration de Biktarvy avec un repas modérément riche en graisses (env. 600 kcal, 27% de lipides) ou un repas riche en graisses (env. 800 kcal, 50% de lipides) a entraîné une augmentation des valeurs de l'ASC du bictégravir (de 24%). Cette modification n'est pas considérée cliniquement significative.
Après administration orale de Biktarvy avec ou sans nourriture à des adultes infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques moyens du bictégravir étaient, avec des doses multiples (CV%) Cmax = 6,15 µg/ml (22,9%), ASCtau = 102 µg•h/ml (26,9%) et Crés = 2,61 µg/ml (35,2%).
L'emtricitabine est rapidement et largement absorbée après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 1,5 à 2 heures après la prise de Biktarvy. La biodisponibilité absolue moyenne de l'emtricitabine sous forme de gélule à 200 mg était de 93%. La biodisponibilité absolue moyenne de la solution d'emtricitabine à 10 mg/ml lors de la prise était de 75%. La prise d'emtricitabine avec de la nourriture n'avait aucun effet sur l'exposition systémique à l'emtricitabine.
Après administration orale de Biktarvy avec ou sans nourriture à des adultes infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques moyens d'emtricitabine avec des doses multiples (CV%) étaient Cmax = 2,13 µg/ml (34,7%), ASCtau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) et Crés = 0,096 µg/ml (37,4%).
Le ténofovir alafénamide est rapidement absorbé après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 0,5 à 2,0 heures après la prise de Biktarvy. Par rapport à la prise à jeun, l'administration du ténofovir alafénamide avec un repas modérément riche en graisses (env. 600 kcal, 27% de lipides) et un repas riche en graisses (env. 800 kcal, 50% de lipides) a entraîné une augmentation de l'ASClast de 48% et 63%, respectivement. Ces faibles modifications modérées ne sont pas considérées cliniquement significatives.
Après administration orale de Biktarvy avec ou sans nourriture à des adultes infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques moyens du ténofovir alafénamide, avec des doses multiples (CV%) étaient Cmax = 0,121 µg/ml (15,4%) et ASCtau = 0,142 µg•h/ml (17,3%).
Distribution
Bictégravir
La liaison in vitro du bictégravir aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine sérique humaine) était > 99% (fraction libre env. 0,25%). Le rapport de la concentration sanguine à la concentration plasmatique du bictégravir était in vitro de 0,64.
Emtricitabine
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était < 4% et était indépendante de la concentration dans une plage de 0,02 à 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale atteinte, le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0.
Ténofovir alafénamide
La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons recueillis au cours d'études cliniques était d'environ 80%. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était < 0,7% et était indépendante de la concentration dans une plage de 0,01 à 25 µg/ml.
Des études de distribution effectuées chez le chien ont montré 24 heures après administration de [14C]-TAF une radioactivité [14C] de 5,7 à 15 fois plus élevée dans les tissus lymphatiques (ganglions iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques ainsi que rate) par rapport à une dose équivalente de [14C]-TDF.
Métabolisme
Bictégravir
La métabolisation est la voie d'élimination majeure pour le bictégravir chez l'humain et concerne > 90% de la dose orale absorbée. Les études de phénotypage in vitro ont montré que le bictégravir est principalement métabolisé par le CYP3A et l'UGT1A1. On a identifié au total 20 métabolites du bictégravir. Après l'administration orale d'une dose unique de [14C]bictégravir, le bictégravir inchangé constituait 60% et les deux métabolites hydroxy-GS-9883-sulfate et GS-9883-glucuronide constituaient 17,7% et 7,6% de l'espèce radioactive dans le plasma.
Soixante pour cent de la dose radioactive étaient éliminés dans les fèces: 31% de la dose sous forme de substance initiale inchangée et 13% de la dose sous forme de conjugué desfluorohydroxy-BIC-cystéine. D'autres métabolites oxydatifs moins importants étaient présents dans les fèces. Trente-cinq pour cent de la dose étaient éliminés dans l'urine, principalement sous forme de glucuronide de bictégravir (21% de la dose) et sous la forme de 19 autres métabolites oxydatifs moins importants et leurs conjugués de phase II. L'élimination rénale de la substance initiale inchangée était minime (3,6% de la dose).
Emtricitabine
Après administration de [14C]-FTC, la dose d'emtricitabine a été totalement éliminée avec l'urine (env. 86%) et les fèces (env. 14%). Treize pour cent de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme de trois métabolites présumés. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol en diastéréoisomères 3'-sulfoxyde (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.
Ténofovir alafénamide
La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme, représentant > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, ainsi que par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), qui est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil, les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 25 mg de ténofovir alafénamide, aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma en comparaison à une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil.
In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est faiblement métabolisé par le CYP3A4.
Élimination
Bictégravir
Le bictégravir est principalement éliminé par le métabolisme hépatique. L'excrétion rénale du bictégravir intact est une voie mineure (env. 3,6% de la dose). La demi-vie plasmatique du bictégravir était de 17,3 heures.
Emtricitabine
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. La demi-vie plasmatique de l'emtricitabine était d'environ 10 heures.
Ténofovir alafénamide
Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé après sa métabolisation en ténofovir, le métabolite principal dans les fèces et les urines. La demi-vie plasmatique médiane du ténofovir alafénamide et du ténofovir est respectivement de 0,51 et 32,37 heure(s). Le ténofovir est éliminé de par les reins à la fois par filtration glomérulaire ainsi que par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale du ténofovir alafénamide intact est négligeable, car < 1% de la dose est éliminée par les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du bictégravir après administration répétée est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 25 mg à 100 mg. Après prise répétée dans l'éventail de doses jusqu'à 300 mg ou prise unique jusqu'à 600 mg, l'exposition au bictégravir augmente moins que d'une façon proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de l'emtricitabine après administrée répétée est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 25 mg à 200 mg. L'exposition au ténofovir alafénamide est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 8 mg à 125 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Dans des analyses de population reposant sur des données pharmacocinétiques combinées provenant d'études menées chez des adultes, aucune différence cliniquement pertinente liée à l'âge, au sexe ou à l'origine ethnique, concernant les expositions au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide n'a été identifiée. Il n'existe cependant que des données limitées pour les patients âgés de > 65 ans. Étant donné qu'en général la fonction rénale décroît avec l'âge, il existe, théoriquement, chez les patients âgés un risque d'exposition accrue au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes.
Troubles de la fonction hépatique
Bictégravir: chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) l'exposition systémique moyenne de bictégravir était de 41% plus faible que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition du bictégravir non lié (libre), corrigée en tenant compte de la liaison aux protéines, n'était que de 23% plus faible que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale.
Emtricitabine: la pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative et de ce fait, l'impact d'une insuffisance hépatique devrait être faible.
Ténofovir alafénamide: aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), les concentrations plasmatiques totales du ténofovir alafénamide et du ténofovir étaient respectivement de 46% et de 37% plus faibles que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide non lié (libre), corrigées en tenant compte de la liaison aux protéines, étaient similaires lors d'insuffisance hépatique sévère et de fonction hépatique normale.
Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C
La pharmacocinétique du bictégravir, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'a pas été étudiée chez les patients co-infectés avec le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C.
Troubles de la fonction rénale
L'exposition globale systémique moyenne au bictégravir était plus faible chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≥ 15 à < 30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (Tableau 5). Cependant, les concentrations plasmatiques du bictégravir non lié (libre), corrigées en tenant compte de la liaison aux protéines, étaient similaires pour l'insuffisance rénale sévère et la fonction rénale normale.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite ténofovir chez des patients, ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à sévère est décrite dans le tableau 5.
La sécurité d'emploi de Biktarvy n'a pas été étudiée chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée de ≥ 15 à < 30 ml/min.
Tableau 5: Pharmacocinétique en cas de fonction rénale normale et à divers degrés de gravité de l'insuffisance rénale

N/A = non applicable, aucune donnée disponible
a N = 8; étude GS-US-141-1479.
b Cette étude a été effectuée avec une dose unique de 75 mg de bictégravir.
c N = 18; d'après l'étude GS-US-292-0112 avec des adultes infectés par le VIH ayant une fonction rénale normale.
d Cette étude a été effectuée avec elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide à 150/150/200/10 mg q.d.
e N = 11; ces adultes infectés par le VIH, de l'étude GS-US-292-0112, avaient un DFGe compris entre 60 et 69 ml/min.
f N = 18; d'après l'étude GS-US-292-0112 chez des adultes infectés par le VIH.
g N = 10; étude GS-US-141-1479.
h N = 5; étude FTC-107.
i Cette étude a été effectuée avec une dose unique de 200 mg d'emtricitabine.
j N = 14; étude GS-US-120-0108.
k Cette étude a été effectuée avec une dose unique de 25 mg de ténofovir alafénamide.
Insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min)
Les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) sous hémodialyse chronique ayant reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat sous forme d'association à dose fixe en comprimé dans le cadre de l'étude GS-US-292-1825 ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse chronique par rapport à ceux présentant une fonction rénale normale. Dans la phase d'extension de l'étude GS-US-292-1825, il a été observé que le Crés du bictégravir était plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ayant reçu Biktarvy par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale, mais il a été estimé que cette différence n'était pas cliniquement pertinente. Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse chronique dans cette étude (voir «Effets indésirables»).
Il n'existe aucune donnée concernant la pharmacocinétique du bictégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) qui ne sont pas sous hémodialyse chronique. La sécurité de Biktarvy n'a pas été établie chez ces patients.
Grossesse et postpartum
Les expositions au bictégravir, à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide étaient plus faibles pendant la grossesse qu'après la naissance. En revanche, les expositions après la naissance étaient, généralement, plus élevées que celles chez les adultes non enceintes (tableau 6). D'une manière générale, les expositions lors du deuxième et du troisième trimestres de grossesse étaient similaires, et les expositions aux semaines 6 et 12 après l'accouchement étaient, généralement, comparables. En s'appuyant sur les rapports expositions/effets du bictégravir, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide, la variation des expositions pendant la grossesse n'a pas été considérée comme cliniquement significative. Lors de l'utilisation concomitante chez la patiente enceinte avec des médicaments ou compléments oraux contenant des cations polyvalents, des ajustements posologiques spécifiques sont toutefois recommandés (voir «Interactions» et «Grossesse/Allaitement»). La demi-vie médiane (Q1, Q3) du bictégravir était chez les nouveau-nés (n = 10) de 43,1 heures (38,4; 57,6) versus 17,3 heures chez les adultes (voir «Pharmacocinétique – Élimination») indiquant ainsi que l'élimination du bictégravir chez les nouveau-nés était prolongée.
Tableau 6: Paramètres PK de bictégravir, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide à l'état d'équilibre après l'administration par voie orale de Biktarvy à des femmes enceintes, infectées par le VIH, virologiquement supprimées au cours du troisième trimestre de grossesse et à la semaine 12 après l'accouchement par rapport aux données historiques d'adultes non enceintes atteintes du VIH-1

CV = coefficient de variation; ND = non disponible
a Calculée en corrigeant l'ASCtau individuelle estimée selon le pourcentage de la fraction non liée.
b D'après les analyses PK de la population des études 1489, 1490, 1844 et 1878; N = 1193.
c D'après les analyses PK intensives des études 1489, 1490, 1844 et 1878; N = 77.
d D'après les analyses PK de la population des études 1489 et 1490; N = 486.

Données précliniques

Aucune étude toxicologique et de sécurité pharmacologique n'a été menée avec Biktarvy. On dispose en revanche d'études pour chacun des principes actifs individuels.
Bictégravir
Génotoxicité
Le bictégravir n'a montré ni un potentiel mutagène, ni un potentiel clastogène dans des tests classiques de génotoxicité.
Toxicité générale
Des études expérimentales du bictégravir menées chez le singe ont révélé que le foie était le principal organe cible d'une toxicité. Une toxicité hépatobiliaire a été décrite dans une étude de 39 semaines à une dose de 1000 mg/kg, ce qui a entraîné des expositions qui correspondaient à environ 16 fois l'exposition humaine à la dose recommandée pour l'être humain, et était en partie réversible après une période de récupération de 4 semaines.
Carcinogénicité
Le bictégravir n'a fait preuve d'aucune carcinogénicité dans une étude de 6 mois effectuée sur des souris transgéniques rasH2 (à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour chez les animaux mâles et 300 mg/kg/jour chez les animaux femelles, ce qui a entraîné des expositions correspondant à environ 15 fois (animaux mâles) et 23 fois (animaux femelles) l'exposition humaine) ou dans une étude de 2 ans menée chez le rat (à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour), ce qui a entraîné des expositions qui correspondaient à environ 31 fois l'exposition humaine.
Toxicité sur la reproduction
Les études expérimentales du bictégravir menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ni d'effets sur la fonction reproductive. Aucun effet toxicologique significatif sur les critères d'évaluation du développement n'a été observé chez la progéniture de rates et lapines traitées par bictégravir pendant la gestation. On a trouvé du bictégravir dans le plasma de jeunes rats allaités, ce qui permet de conclure que le bictégravir est présent dans le lait maternel sans avoir d'effets sur les jeunes rats allaités.
Emtricitabine
Des données précliniques issues d'études traditionnelles de pharmacologie de sécurité, de la toxicité après prise répétée, de la génotoxicité et de la toxicité sur la reproduction/toxicité spécifique sur le développement n'ont pas révélé de risques particuliers pour les humains. Dans des études à long terme sur la souris et le rat, l'emtricitabine n'a présenté aucun potentiel carcinogène.
Ténofovir alafénamide
Génotoxicité
Le ténofovir alafénamide s'est révélé non génotoxique in vitro dans des cultures de bactéries et de cellules mammaliennes ainsi qu'in vivo dans le test de micronoyaux chez des rongeurs.
Toxicité générale
Des études expérimentales sur l'animal, effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles d'une toxicité. La toxicité osseuse s'est manifestée sous forme d'une diminution de la densité minérale osseuse chez le rat et le chien; dans ces études, les expositions au ténofovir étaient au moins 43 fois supérieures à celles attendues après la prise de Biktarvy. Une infiltration minime d'histiocytes est apparue dans les yeux de chiens avec une exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir supérieure d'environ 14 et 43 fois à l'exposition attendue après une administration de Biktarvy.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le ténofovir alafénamide à cause de la faible exposition au ténofovir. Dans une étude à long terme portant sur la carcinogénicité orale chez le rat le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas présenté de potentiel carcinogène. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris a révélé pour l'administration orale une faible incidence de carcinomes duodénaux, qui était probablement liée à la forte concentration locale dans le tractus gastro-intestinal, due à la posologie élevée de 600 mg/kg/jour. Le mécanisme responsable du développement de ces tumeurs chez la souris est inconnu, de même que sa pertinence potentielle pour l'homme.
Toxicité sur la reproduction
Des études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez le rat et le lapin n'ont pas montré d'effets sur le comportement d'accouplement et les paramètres de fertilité, de gestation ou fœtaux. Toutefois, dans une étude de toxicité péri- et post-natale avec le fumarate de ténofovir disoproxil, on a constaté à des doses toxiques pour la mère, une diminution de l'indice de viabilité et du poids des jeunes animaux.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
Les conditionnements suivants sont disponibles:
Flacon
Flacon blanc en polyéthylène haute densité (PEHD), avec bouchon de sécurité enfant à vis en polypropylène, recouvert d'un revêtement en aluminium activé par induction. Chaque flacon contient un déshydratant en gel de silice et un tampon en polyester.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Ne pas utiliser si le sceau du flacon est endommagé ou absent.
Plaquette
Emballages plaquettes constitués de film de polychlorure de vinyle/polyéthylène/polychlorotrifluoroéthylène (PVC/PE/PCTFE), soudé à une feuille d'aluminium, qui contient un déshydratant tamis moléculaire dans chaque alvéole de la plaquette.
Ne pas utiliser si le film sur l'emballage plaquette est endommagé ou présente des trous.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations nationales.

Numéro d’autorisation

66834 (Swissmedic)

Présentation

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg: 1 flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg: plaquettes de 30 comprimés pelliculés (4 plaquettes de 7 comprimés pelliculés et 1 plaquette de 2 comprimés pelliculés) [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Octobre 2024