Propriétés/Effets

Code ATC
B02BB01
Classe pharmacothérapeutique: antihémorragique, fibrinogène humain
Mécanisme d'action
L'administration de fibrinogène humain augmente le taux de fibrinogène plasmatique et peut corriger temporairement le défaut de coagulation chez les patients porteurs d'un déficit en fibrinogène.
Pharmacodynamique
Le fibrinogène humain (facteur I de coagulation) se transforme en fibrine en présence de thrombine, du facteur XIII activé (FXIIIa) et d'ions calcium, et forme un réseau tridimensionnel de fibrine stable et élastique.
Efficacité clinique
Une étude pharmacocinétique ouverte, prospective, randomisée et contrôlée à deux groupes croisés de phase II, d'une dose unique chez 22 patients présentant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie) (voir rubrique «Pharmacocinétique») a également évalué la fermeté maximale du caillot (Maximum Clot Firmness, MCF) comme marqueur substitutif de l'efficacité hémostatique (FORMA-01). La valeur MCF a été déterminée par thromboélastométrie (ROTEM). Pour chaque patient, la valeur MCF a été déterminée avant (référence) et une heure après l'administration d'une dose unique de Fibryga. Les valeurs MCF étaient sensiblement plus élevées après administration de Fibryga par rapport à la mesure initiale (voir tableau ci-dessous).
Tableau 1: Fermeté maximale du caillot (MCF, en mm) (population en ITT) n = 22

MCF = fermeté maximale du caillot (Maximum Clot Firmness); ITT = Intention-to-treat.
* p <0,0001 (95%intervalle de confiance 8,37; 10,99)
Une étude ouverte, multicentrique, prospective non contrôlée de phase III (FORMA-02) a été menée chez 25 patients présentant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie et hypofibrinogénémie) âgés de 12 à 54 ans (6 adolescents, 19 adultes). Elle a inclus le traitement de 89 épisodes hémorragiques et 12 interventions chirurgicales. Il y a eu un changement significatif de la valeur MCF mesurée par ROTEM et du taux plasmatique de fibrinogène par rapport aux valeurs initiales. La dose médiane de Fibryga par perfusion pour le traitement des épisodes hémorragiques était de 57,5 mg/kg et la médiane de la dose totale était de 59,4 mg/kg. La dose totale médiane de Fibryga par opération était de 85,8 mg/kg. L'efficacité hémostatique générale a été jugée un succès (évaluation de l'efficacité bonne ou excellente) pour 98,9 % des épisodes hémorragiques traités et 100 % des opérations par un comité d'attribution indépendant utilisant un système d'évaluation objectif.
Une autre étude ouverte, multicentrique, prospective, non contrôlée de phase 3 (FORMA-04) a été menée chez 14 enfants présentant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie et hypofibrinogénémie), âgés de 1 à 10 ans (6 enfants de moins de 6 ans et 8 enfants de 6 à moins de 12 ans). Elle a inclus le traitement de 10 épisodes hémorragiques et 3 interventions chirurgicales ainsi que l'étude de la pharmacocinétique après une dose unique. Il y a eu un changement significatif de la valeur MCF mesurée par ROTEM et du taux plasmatique de fibrinogène par rapport aux valeurs initiales. La dose médiane de Fibryga par perfusion pour le traitement des épisodes hémorragiques était de 70,2 mg/kg et la médiane de la dose totale était de 73,9 mg/kg. La dose totale médiane de Fibryga par opération était de 108 mg/kg. L'efficacité hémostatique globale a été jugée un succès (évaluation de l'efficacité bonne ou excellente) pour 100 % des épisodes hémorragiques traités et des opérations par un comité d'attribution indépendant utilisant un système d'évaluation objectif.
L'étude FORMA-05 est une étude prospective, randomisée, contrôlée qui étudie l'efficacité hémostatique et la sécurité de Fibryga par rapport à un cryoprécipité chez des patients présentant un déficit acquis en fibrinogène pendant une chirurgie cytoréductive pour la maladie tumorale abdominale pseudomyxome péritonéal. 23 patients ont été inclus dans l'analyse intérimaire per protocole (PP), dont 10 ont été traités avec Fibryga et 13 par cryoprécipité. L'administration de fibrinogène durant l'opération consistait en 4 g de Fibryga ou 2 pools de respectivement 5 unités de cryoprécipité, répétés au besoin. Durant l'opération (7,7 ± 1,4 heures) 6,4 ± 2,8 g de Fibryga (85 ± 36 mg/kg de poids corporel), respectivement 3,9 ± 1,7 pools de 5 unités de cryoprécipité ont été administrés. Dans les deux groupes, une seule unité de concentré érythrocytaire a été administrée en moyenne pendant l'opération et 0 unité de concentré érythrocytaire durant les 24 heures suivant l'opération, sans autre transfusion de plasma frais congelé ou de concentrés plaquettaires (voir tableau 2). Tous les traitements à base de fibrinogène, analysés pour les 23 opérations, ont été classifiés comme des succès par un comité d'attribution indépendant utilisant un système d'évaluation objectif (évaluation de l'efficacité bonne ou excellente).
Tableau 2: Transfusion de concentrés érythrocytaires* [unités] pendant l'opération et durant les premières 24 heures suivant l'opération (analyse PP)

PP = per protocole.
* aucune transfusion de plasma frais congelé (PFC) et aucun concentré plaquettaire administré.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Pour le traitement du déficit congénital en fibrinogène, Fibryga a été administré à 20 patients âgés de 1 à moins de 18 ans (6 adolescents de 12 à moins de 18 ans, 8 enfants de 6 à moins de 12 ans et 6 enfants de 1 à moins de 6 ans) dans deux études cliniques (FORMA-02 et FORMA-04). L'efficacité hémostatique a été jugée un succès pour tous les épisodes hémorragiques traités (10 épisodes hémorragiques chez les adolescents, 5 chez les enfants âgés de 6 à moins de 12 ans et 5 chez les enfants âgés de 1 à moins de 6 ans) par un comité d'attribution indépendant. La prophylaxie a également été jugée un succès pour les 4 opérations effectuées chez ces patients (1 chez les adolescents et 3 chez les enfants de 1 à moins de 6 ans).