Composition

Principe actif: Acetylcysteinum.
Excipients: Dinatrii edetas, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.
Fluimucil 10% contient 43 mg de sodium (1,9 mmol) par ampoule de 3 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Pour la thérapie mucolytique par inhalation/instillation locale ou par voie intraveineuse systémique lors d'affections des voies respiratoires, qui mènent à la formation d'une sécrétion dense difficile à expectorer.
·Pneumologie: toutes les formes de bronchite, emphysème, atélectasie, bronchectasie, mucoviscidose.
·ORL: laryngites, sinusites, pharyngites, ainsi que chez les patients laryngectomisés.
·Chirurgie: prophylaxie des complications broncho-pulmonaires avec mucostase.
·Pédiatrie: bronchites, mucoviscidose.
Pour la thérapie intraveineuse en tant qu'antidote lors d'intoxications au paracétamol.

Posologie/Mode d’emploi

En tant que mucolytique
Utilisation par inhalation
Adultes:
Inhaler 1 ampoule 1–2 fois/jour.
Enfants dès l'âge où une collaboration active est donnée: inhaler ½ ampoule 1–2 fois/jour.
Instillations
Adultes:
Intra-auriculaire et intranasale: 2–3 gouttes 2–3 fois/jour;
Endotrachéale: 10–20 gouttes jusqu'à 1 ampoule 1–2 fois/jour.
Lavages d'autres cavités corporelles: ½ ampoule par lavage.
Enfants:
Intra-auriculaire et intranasale: 1–2 gouttes 1–2 fois/jour;
Endotrachéale: 10 gouttes jusqu'à ½ ampoule 1–2 fois/jour.
Utilisation par voie intraveineuse
En tant que mucolytique en thérapie intensive
Adultes:
2–3 ampoules 2–3 fois/jour.
Enfants 6-12 ans:
1–1½ ampoule 2–3 fois/jour.
Il est recommandé de diluer les ampoules avec une solution de NaCl à 0,9% ou une solution de glucose à 5% et d'administrer lentement (pendant env. 5 min) par infusion brève.
Enfants 2-6 ans:
Chez les enfants de moins de 6 ans, un traitement par voie orale avec des formes pharmaceutiques appropriées est à préférer à un traitement parentéral.
Si l'indication d'un traitement parentéral est néanmoins donnée, la dose quotidienne habituelle pour les enfants de moins de 6 ans est de 10 mg d'acétylcystéine par kg de poids corporel.
En tant qu'antidote lors d'intoxications au paracétamol
Utilisation par voie intraveineuse
Lors d'un suspect d'intoxication grave au paracétamol, un traitement de précaution immédiat et une définition de la gravité par détermination du taux sérique de paracétamol devraient être effectués. Des informations détaillées sur l'indication, la clarification et l'exécution de la thérapie peuvent être demandées auprès Tox Info Suisse.
Schéma de posologie intraveineuse selon Prescott
Dose totale: 300 mg/kg d'acétylcystéine. Durée totale 21 h.
Le schéma de traitement suivant est recommandé:
Patients avec un poids corporel ≥20 kg
Pour cette utilisation spéciale, les flacons à 20% (Fluimucil 20%) sont plus appropriés.
Patients avec un poids corporel inférieur à 20 kg
Bolus initial de 150 mg/kg dans une solution à 3 ml/kg (pendant 60 min), suivi par 50 mg/kg dans 7 ml/kg (pendant 4 h), suivi par 100 mg/kg dans 14 ml/kg (pendant 16 h).
Selon le poids corporel les flacons à 20% (Fluimucil 20%) sont plus appropriés.
Un bolus initial plus rapide sur 15 minutes peut également être administré, mais l'administration lente du bolus (pendant 60 min) réduit la probabilité d'apparition de réactions anaphylactoïdes.

Contre-indications

En tant que mucolytique
Hypersensibilité au principe actif acétylcystéine ou à l'un des excipients selon la composition;
Petits enfants de moins de 2 ans.
En tant qu'antidote
En cas d'intoxication dangereuse au paracétamol, le traitement antidote avec l'acétylcystéine peut être effectué sous une surveillance appropriée/des mesures d'accompagnement appropriées même en présence d'une hypersensibilité dans l'anamnèse ou chez les petits enfants.

Mises en garde et précautions

Remarque générale
La légère odeur de soufre n'est pas due à une altération du produit, mais à la nature spécifique de principe actif.
Administration topique en tant que mucolytique
Lors de thérapie par aérosol chez les patients asthmatiques, il est conseillé d'utiliser Fluimucil 10% simultanément avec des bronchodilatateurs.
L'administration simultanée d'un antitussif peut, en supprimant le réflexe de la toux et l'autonettoyage physiologique des voies respiratoires, entraîner un encombrement du mucus avec risque de bronchospasme et d'infection des voies respiratoires.
Les patients avec asthme bronchique doivent être étroitement surveillés pendant le traitement. Si un bronchospasme survient, l'acétylcystéine doit être arrêtée et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être prises.
Administration systémique en tant que mucolytique
L'administration intraveineuse d'acétylcystéine doit avoir lieu sous surveillance médicale stricte. Les effets indésirables associés à un traitement par l'acétylcystéine surviennent avec une plus forte probabilité lorsque l'administration est trop rapide ou excessive. Il est donc recommandé de respecter strictement les instructions de posologie.
Des données indiquent que les patients avec atopie et asthme dans l'anamnèse ont un risque accru de développer une réaction anaphylactique/anaphylactoïde.
Intolérance à l'histamine
L'acétylcystéine amène in vitro à une inhibition de la diamine oxydase (DAO) de 20-50%. La prudence est donc de mise chez les patients souffrant d'une intolérance à l'histamine.
Information en cas de régime pauvre en sodium (excipients revêtant un intérêt particulier)
Fluimucil 10% contient 43 mg de sodium (1,9 mmol) par ampoule de 3 ml, ce qui équivaut à 2,15% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Réactions cutanées
L'apparition de réactions cutanées sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell a été très rarement rapportée en relation temporelle avec l'utilisation d'acétylcystéine.
En cas d'apparition nouvelle de manifestations cutanées et au niveau des muqueuses, il convient de consulter immédiatement un médecin et d'arrêter l'utilisation de l'acétylcystéine.
Saignements gastro-intestinaux
La prudence est recommandée chez les patients avec risque de saignements gastro-intestinaux (par ex. lors d'ulcère peptique dans l'anamnèse), tout particulièrement en cas d'administration concomitante d'autres médicaments qui exercent un effet irritant sur la muqueuse gastrique.
En tant qu'antidote
Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes
Avec l'acétylcystéine surviennent des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, en particulier avec la dose initiale. Dans cette phase, le patient doit être surveillé attentivement par rapport aux signes d'une réaction anaphylactoïde. Asthme et hypervolémie (fluid overload) sont des facteurs de risque pour le développement de ces effets indésirables. Des cas avec issue fatale sous l'administration intraveineuse d'acétylcystéine en tant qu'antidote à l'intoxication au paracétamol en association avec des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportés très rarement.
Ces réactions à l'acétylcystéine se manifestent généralement 15 jusqu'à 60 minutes après le début de la perfusion. Dans de nombreux cas, les symptômes des réactions anaphylactoïdes peuvent être suffisamment atténués avec l'interruption temporaire de la perfusion et l'administration d'antihistaminiques. Cependant, en cas de réactions systémiques majeures, des bronchodilatateurs par inhalation, de l'adrénaline et des corticostéroïdes peuvent également être nécessaires.
Lorsqu'une réaction est maîtrisée à la suite de l'administration d'antihistaminiques, la perfusion peut être reprise, sous surveillance attentive, avec une vitesse de perfusion de 50 mg/kg en 4 heures suivi, si bien tolérée, de la dernière perfusion de 16 heures (100 mg/kg en 16 heures).
Liquides corporels et électrolytes
Chez les patients avec un poids corporel inférieur à 40 kg, les administrations d'antidote doivent être dosées avec prudence en raison du risque éventuel d'une hypervolémie (fluid overload) pouvant entraîner hyponatrémie, convulsions et décès. Il est donc recommandé de respecter strictement les indications de posologie.
Coagulation
L'administration d'acétylcystéine peut prolonger le temps de prothrombine, en plus de la toxicité du paracétamol.

Interactions

On ne dispose pas d'étude sur les interactions médicamenteuses in vivo.
Jusqu'à présent, les rapports sur une inactivation des antibiotiques par l'acétylcystéine concernent exclusivement des tests in vitro au cours desquels les substances concernées avaient été directement mélangées. C'est pour cette raison que Fluimucil 10% ne doit pas être administré avec d'autres médicaments dans la même solution (voir «Remarques particulières, Incompatibilités»).
Étant donné que les groupes thiols avec des naphtoquinones peuvent former des liaisons d'addition, théoriquement il existe aussi la possibilité qu'une réaction avec la vitamine K puisse se produire. Bien qu'il n'ait pas été démontré que cela peut arriver in vivo, l'administration de la vitamine K pour le traitement de l'hypotrombinémie en cas d'insuffisance hépatique devrait commencer quelques heures après cessation de l'administration de l'acétylcystéine.
Lors d'administration simultanée de trinitrate de glycéryle (nitroglycérine), l'effet vasodilatateur et inhibant l'agrégation des thrombocytes peut augmenter et induire une hypotension.
Si un co-traitement avec la nitroglycérine parentérale et l'acétylcystéine s'avère indispensable, le patient doit être surveillé en raison des risques éventuels d'hypotension, qui peut être grave et se manifester par des céphalées.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données pour un nombre limité de femmes enceintes exposées n'ont révélé aucun effet indésirable sur la grossesse ou la santé du fœtus ou du nouveau-né.
Il n'existe pas d'expériences d'études épidémiologiques.
Les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe ni indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement post-natal.
La prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse.
Allaitement
On ne dispose pas d'études concernant le passage de l'acétylcystéine dans le lait maternel. Fluimucil 10% ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, sauf si clairement nécessaire.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été testé.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment décrits dans la littérature concernant l'acétylcystéine administrée par voie intraveineuse sont les suivants: rash cutané, urticaire et prurit. Ils surviennent le plus souvent pendant l'administration du bolus initial.
Au cours d'une étude randomisée, ouverte et multicentrique, les effets indésirables suivants sont apparus pendant les 2 premières heures après l'utilisation i.v. d'acétylcystéine:
Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Affections du système immunitaire
Très fréquent: réaction anaphylactoïde (17%).
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: pharyngite, rhinorrhée, rhoncus, bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: vomissement (11%), nausée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: prurit, rash cutané.
Affections vasculaires
Fréquent: bouffées vasomotrices au visage.
Les expériences post-commercialisation à long terme ont mis en évidence les effets indésirables suivants; la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles.
Administration locale
Affections du système immunitaire: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: bronchospasme, rhinorrhée.
Affections gastro-intestinales: stomatite, vomissement, nausée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: angiœdème, urticaire, rash, prurit.
Administration systémique (administration i.v. de fortes doses)
Affections du système immunitaire: choc anaphylactique, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, hypersensibilité.
Affections cardiaques: tachycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: bronchospasme, dyspnée.
Affections gastro-intestinales: vomissement, nausée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: angiœdème, urticaire, bouffées vasomotrices au visage, rash, prurit.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: œdème de la face.
Investigations: pression artérielle diminuée, TP allongé.
L'apparition de réactions cutanées sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell a été très rarement rapportée en relation temporelle avec l'utilisation d'acétylcystéine. En cas d'apparition nouvelle de manifestations cutanées et au niveau des muqueuses, il convient de consulter immédiatement un médecin et d'arrêter l'utilisation de l'acétylcystéine. Dans la plupart de ces cas rapportés, au moins un autre médicament avait été utilisé simultanément et a pu éventuellement renforcer les effets cutanéo-muqueux observés.
Différentes études confirment la diminution de l'agrégation des plaquettes lors de l'utilisation de l'acétylcystéine. L'importance clinique de cet effet n'est pas clarifiée jusqu'à présent.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Administration intraveineuse
Les symptômes d'un surdosage en cas d'administration intraveineuse sont similaires aux effets indésirables, mais plus marqués.
En cas de surdosage, il convient d'arrêter la perfusion et de commencer un traitement symptomatique.
Il n'existe pas de traitement antidote spécifique. L'acétylcystéine est dialysable.
Administration locale
Aucun cas de surdosage n'a été signalé lors d'administration locale.

Propriétés/Effets

Code ATC: R05CB01
Mécanisme d'action et pharmacodynamie
Fluimucil 10% contient le principe actif acétylcystéine, un dérivé de la cystéine avec un groupe thiol libre qui possède des propriétés mucolytiques et antioxydantes.
L'effet mucolytique de l'acétylcystéine se base sur la capacité du groupe thiol de réduire les ponts disulfures des mucoprotéines du mucus.
La propriété antioxydante de Fluimucil 10% provient du fait que les composés électrophiles et oxydants sont inactivés directement par l'acétylcystéine et indirectement par le glutathion. Les composés électrophiles sont inactivés par conjugaison, les composés oxydants neutralisés par réduction.
À travers la cystéine, l'acétylcystéine met à disposition un précurseur essentiel de la synthèse du glutathion et par conséquent, augmente les réservoirs endogènes de glutathion.
Le glutathion est un important principe actif nucléophile et antioxydant de l'organisme et, pour cela, revêt une grande importance pour sa protection. En outre, dans certaines intoxications (par ex. au paracétamol), le glutathion peut inactiver les métabolites toxiques, réactifs et électrophiles par formation de complexes inertes.
Fluimucil 10% ne gêne ni les défenses immunitaires de l'organisme, ni la fonction ciliaire de la muqueuse des voies respiratoires et ne provoque pas la dissolution de la fibrine ou des caillots sanguins.
Efficacité clinique
Fluimucil 10% fluidifie les sécrétions denses des voies respiratoires, favorise l'expectoration et calme le réflexe de la toux. De cette manière, la respiration est facilitée.
Il peut également influencer, de manière positive, d'autres paramètres cliniques, tels que la dyspnée et la fonction pulmonaire.
Lors de son emploi en tant qu'antidote dans les intoxications au paracétamol, Fluimucil 10% agit en augmentant le taux de glutathion dans les hépatocytes ou, en remplaçant le glutathion, en tant que substrat alternatif qui est nécessaire pour la conjugaison des métabolites toxiques du paracétamol.

Pharmacocinétique

Après administration i.v. l'acétylcystéine se diffuse rapidement dans l'organisme, principalement dans le milieu aqueux de l'espace extracellulaire et atteint les concentrations les plus élevées au niveau du foie, des reins, des poumons et dans le mucus bronchique.
Dans l'organisme, l'acétylcystéine se trouve soit sous forme libre, soit liée aux protéines plasmatiques de manière réversible par des ponts disulfures.
Après une dose par i.v. de 200 mg d'acétylcystéine, les données pharmacocinétiques suivantes se présentent.
La concentration plasmatique maximale de l'acétylcystéine totale (libre et liée) est de 120 µmol/l, de la forme libre est de 75 µmol/l.
Le volume de distribution est de 0,47 l/kg (libre et lié), respectivement de 0,59 l/kg (forme libre). La clairance complète est déterminée avec 0,11 l/h/kg (totale) et 0,84 l/h/kg (libre). La demi-vie d'élimination est d'env. 5,6 h, pour la forme libre d'env. 2 h.
Chez les nouveau-nés ou les patients avec insuffisance hépatique grave, il faut s'attendre à une demi-vie d'élimination plus longue.
Élimination
Environ 30% de la dose administrée est éliminée directement par voie rénale. Les métabolites principaux sont la cystine et la cystéine. En outre, de petites quantités de taurine et sulfates sont excrétées.
En ce qui concerne l'élimination de la partie non excrétée par voie rénale, on ne dispose, jusqu'à présent, pas d'études.

Données précliniques

Des études de toxicité aiguë ont permis de déterminer une LD50 orale de 8 et >10 g/kg poids corporel chez des souris et des rats. En s'appuyant sur les résultats d'essais in vitro et in vivo, l'acétylcystéine a été considérée comme non génotoxique. Des expérimentations sur le potentiel tumorigène de l'acétylcystéine n'ont pas été réalisées.
Des études sur l'embryo/fœtotoxicité ont été effectuées sur la lapine et la rate gravides, auxquelles a été administrée une dose d'acétylcystéine par voie orale durant la période d'organogenèse. Aucun de ces essais expérimentaux n'a révélé des malformations fœtales.
Des études de fertilité ont été effectuées sur des rats avec l'acétylcystéine orale. Le traitement de rates femelles par des doses orales jusqu'à 1000 mg/kg/jour n'a pas permis d'observer de signes d'atteinte sur la fertilité des femelles.
Le traitement de rats mâles avec l'acétylcystéine par des doses orales de 250 mg/kg/jour pendant 16 semaines n'a pas d'influence sur la fertilité ou la capacité de reproduction générale des animaux. En revanche, une baisse de la fertilité masculine et une atteinte des paramètres spermatiques ont été observées à partir d'une dose de 500 mg/kg/jour (équivalent à environ 40 fois la dose journalière maximale thérapeutique).

Remarques particulières

Incompatibilités
L'acétylcystéine est incompatible avec la plupart des métaux et est inactivée par des substances oxydantes. Pour l'administration, il est conseillé d'utiliser des appareils en verre ou en plastique (pas en caoutchouc).
Fluimucil 10% ne doit pas être administré avec d'autres médicaments, surtout avec des antibiotiques, dans la même solution ou avec le même appareil.
Influence sur les méthodes de diagnostic
L'acétylcystéine peut influencer la détermination colorimétrique de la concentration en salicylates.
En cas d'analyses d'urine, l'acétylcystéine peut influencer les résultats de la détermination des corps cétoniques.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
La solution non utilisée des ampoules ouvertes doit être jetée.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C), dans l'emballage original, afin de protéger le contenu de la lumière et tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Instructions pour l'ouverture de l'ampoule:

·Tenir l'ampoule en position correcte (c.-à-d. avec le point marqué vers le haut) (figure 1).
·Exercer une pression avec le pouce positionné au-dessus du point et détacher la partie supérieure de l'ampoule (figure 2).
Administration i.v.
Fluimucil 10% est compatible avec les solutions à perfusion suivantes: solution de glucose à 5% et solution de NaCl à 0,9%. La préparation à perfusion diluée ne contient aucun agent conservateur. À température ambiante, elle est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures.
Pour des raisons microbiologiques, la solution prête à l'emploi doit être utilisée toute de suite après sa dilution. La solution restante doit être jetée.
Thérapie par aérosol
Lors d'utilisation en tant qu'aérosol, l'administration doit être effectuée au moyen d'un appareil à inhalations. Une dilution de l'ampoule n'est pas nécessaire, mais toutefois possible (par ex. 1 ampoule de Fluimucil 10% (3 ml) + 7 ml de solution NaCl à 0,9% pour arriver à un volume final de 10 ml).
Il est conseillé d'utiliser des appareils pour inhalations en verre ou en plastique.
En cas d'utilisation d'appareils avec des pièces en métal ou en gomme, il faut les laver avec de l'eau immédiatement après l'usage.

Numéro d’autorisation

66860 (Swissmedic).

Présentation

Fluimucil 10% sol inj amp 5 x 3 ml (B)

Titulaire de l’autorisation

Zambon Suisse SA, 6814 Cadempino.

Mise à jour de l’information

Novembre 2019.