Propriétés/Effets

Code ATC
B01AF01
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
Pharmacodynamique
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin® est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs.
Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Il n'est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.
Efficacité clinique
Dans le cadre d'une vaste étude de phase III (étude COMPASS), randomisée (1:1:1) effectuée en double aveugle, comportant 3 bras (rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec l'AAS 100 mg une fois par jour, rivaroxaban 5 mg deux fois par jour ou AAS 100 mg une fois par jour), l'efficacité et la sécurité d'emploi de Xarelto vascular utilisé dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral, de l'infarctus du myocarde ou du décès d'origine cardiovasculaire ont été évaluées chez 27'395 patients présentant une MC (maladie coronarienne) ou une maladie artérielle périphérique (MAP, sténose de l'artère carotide). Les patients atteints de MC âgés de moins de 65 ans devaient en complément présenter une athérosclérose documentée impliquant au moins deux lits vasculaires ou au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients prenant les traitements antithrombotiques suivants: bithérapie antiplaquettaire, autre traitement antiplaquettaire (n'étant pas à base d'AAS) ou traitement précédent par anticoagulant oral, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ischémique, non lacunaire, survenu au cours du mois précédent, les patients présentant un accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire et les patients dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) étaient exclus de l'étude COMPASS.
Les patients étaient suivis pendant une durée moyenne de 23 mois et une durée maximale de 3,9 ans. L'âge moyen des patients était de 68 ans; 21% des patients avaient ≥75 ans. Parmi les patients qui avaient été admis dans l'étude, 91% avaient une MC, 27% une maladie artérielle périphérique et 18% présentaient les deux. Chez les patients présentant une maladie artérielle périphérique, 49% souffraient d'une claudication intermittente, 27% avaient subi un pontage périphérique ou une angioplastie transluminale percutanée périphérique, 26% présentaient une sténose de l'artère carotide asymptomatique >50% et 5% avaient été amputés d'une jambe ou d'un pied en raison d'une maladie vasculaire artérielle.
Le traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour était supérieur à une monothérapie d'AAS 100 mg concernant le critère composite principal (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou décès d'origine cardiovasculaire) (voir Tableau 1). Parallèlement, une augmentation significative d'un facteur 1,7 des hémorragies majeures selon les critères modifiés de l'ISTH a été observée sous traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour (en comparaison avec une monothérapie d'AAS 100 mg) (voir Tableau 2). Une augmentation significative des taux d'incidence des événements hémorragiques à l'issue mortelle, des hémorragies symptomatiques dans un organe critique non mortelles et des hémorragies intracrâniennes n'a pas été notée. Une amélioration du critère composite prédéfini pour le bénéfice clinique net (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hémorragies à issue mortelle ou hémorragies symptomatiques dans un organe critique) a été observée (RR 0,80; IC à 95% 0,70 – 0,91). Le taux d'événements d'ischémie aiguë des extrémités était réduit (RR 0,55; IC à 95% 0,32 – 0,92). Le nombre d'amputations pour des raisons cardiovasculaires était réduit (RR 0,48; IC à 95% 0,26–0,89). La mortalité globale avait également diminué chez les patients qui avaient été traités par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour associé à l'AAS 100 mg une fois par jour (RR 0,82; IC à 95% 0,71-0,96).
Tableau 1: Données d'efficacité de l'étude de phase III COMPASS

Tableau 2: Données de sécurité d'emploi de l'étude de phase III COMPASS

Durant l'étude de phase III VOYAGER PAD réalisée en double aveugle, 6564 patients ayant récemment subi une procédure de revascularisation des membres inférieurs (intervention chirurgicale ou endovasculaire, y compris interventions hybrides) pour MAP (maladie artérielle péripherique) manifeste ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans l'un des deux groupes de traitement antithrombotique: association de rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour et d'AAS 100 mg une fois par jour ou traitement par AAS 100 mg une fois par jour seul. Les patients pouvaient recevoir en plus une dose standard de clopidogrel une fois par jour pendant 6 mois. La durée de suivi moyenne était de 24 mois, avec un maximum de 4,1 années. L'âge moyen des patients randomisés était de 67 ans et 17% de la population étaient de patients >75 ans).
Conformément aux données issues du sous-groupe MAP de l'étude COMPASS, l'association de rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour et d'AAS 100 mg une fois par jour était supérieure au traitement par AAS 100 mg seul concernant le critère d'évaluation primaire combiné (infarctus du myocarde, AVC ischémique, décès d'origine cardiovasculaire, ischémie périphérique aiguë et amputations majeures d'étiologie vasculaire). Dans la population MAP après intervention de l'étude VOYAGER PAD, cet effet était principalement dû à la prévention d'événements récurrents d'ischémie périphérique aiguë des membres dans la population MAP post-interventionnelle de l'étude VOYAGER PAD.
Tableau 3: Données d'efficacité de l'étude VOYAGER PAD (population en intention de traiter) et de l'étude COMPASS (population MAP)

Dans une analyse en sous-groupes prédéfinis selon la procédure de revascularisation utilisée, c'est-à-dire la revascularisation chirurgicale (HR [IC à 95%]: 0,79 [0,66-0,95]) et la revascularisation endovasculaire avec clopidogrel (HR [IC à 95%]: 0,86 [0,72-1,04]) ou sans clopidogrel (HR [IC à 95%]: 0,98 [0,74-1,29]), les différences numériques observées concernant le critère d'efficacité primaire étaient minimes (pinteraction=0,4419).
Le critère principal de sécurité en termes d'événements hémorragiques graves TIMI était numériquement supérieur chez les patients traités par le rivaroxaban et l'AAS (HR 1,43; IC à 95% 0,97;2,10) avec des taux comparables d'hémorragies mortelles ou d'hémorragies intracrâniennes.