Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX02
Mécanisme d'action
Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) dirigé contre le CD33. Le gemtuzumab est un anticorps de la classe des immunoglobulines de type G sous-type 4 (IgG4) humanisé qui reconnaît spécifiquement le CD33 humain. La partie anticorps se lie spécifiquement à l'antigène CD33, protéine d'adhésion dépendante de l'acide sialique présente sur la surface des blastes leucémiques myéloïdes et sur les cellules immatures normales de la lignée myélomonocytaire, mais pas sur les cellules souches hématopoïétiques normales. La Nacétyl-gamma-calichéamicine, molécule de bas poids moléculaire, est un produit naturel semi-synthétique cytotoxique. La Nacétyl-gamma-calichéamicine est liée par covalence à l'anticorps via un agent de liaison AcBut (acide 4-(4-acétylphénoxy)butyrique). Les données précliniques suggèrent que l'activité antitumorale du gemtuzumab ozogamicine est due à la liaison du CAM aux cellules cancéreuses exprimant le CD33, suivie par l'internalisation du complexe CAM-CD33 et par la libération intracellulaire du Nacétylgamma-calichéamicine diméthylhydrazide via le clivage hydrolytique de l'agent de liaison. L'activation du Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide induit des ruptures des doubles brins d'ADN, induisant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire apoptotique.
La saturation d'un pourcentage élevé de sites antigéniques CD33 est supposée nécessaire pour l'administration maximale de calichéamicine aux cellules blastiques leucémiques. Plusieurs études en monothérapie ont permis de mesurer la saturation de la cible (CD33) après l'administration de Mylotarg chez des patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire. Dans toutes les études, une saturation en CD33 presque maximale dans le sang périphérique a été observée après l'administration de Mylotarg à tous les niveaux de dose de 2 mg/m2 ou plus, ce qui suggère qu'une faible dose de gemtuzumab ozogamicine est suffisante pour lier tous les sites CD33 disponibles.
Électrocardiographie
L'effet de Mylotarg sur l'intervalle QT corrigé a été évalué dans le cadre d'une autre étude clinique chez 50 patients adultes atteints de LAM CD33 positive en rechute ou réfractaire, traités par 3 mg/m2 de Mylotarg les jours 1, 4 et 7. La plus grande modification moyenne de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale était de 5.10 ms (IC à 90%: 2.15, 8.06 ms). Aucun patient n'a présenté une augmentation de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale >60 ms et aucun patient n'a présenté un intervalle QTcF >480 ms. Respectivement un (1) événement de fibrillation auriculaire (grade 3) et de tachycardie supraventriculaire (grade 3) sont survenus chez le même patient. Aucun effet indésirable de grade 4 ou 5 sur la conduction cardiaque n'a été rapporté.
Aucune étude spéciale («thorough») portant sur l'intervalle QT contrôlée par placebo et moxifloxacine n'a été menée avec Mylotarg à des doses suprathérapeutiques.
Efficacité clinique
Étude ALFA-0701 portant sur des patients naïfs de traitement atteints d'une LMA de novo
L'efficacité et la sécurité de Mylotarg ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, comparant d'une part l'administration de Mylotarg selon un schéma standard de chimiothérapie d'induction comprenant l'association de DNR et d'AraC (DA), et d'autre part l'administration de DA seule. Les patients éligibles avaient entre 50 et 70 ans et présentaient une LMA de novo non traitée auparavant (étude ALFA-0701). Les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire (LAP, LMA M3) et les patients atteints de LMA provenant d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une LMA déjà traitée auparavant ont été exclus de l'étude.
Le critère d'évaluation primaire était la survie sans événement (SSE). Les critères d'évaluation secondaires étaient les taux de RC et de RCp (rémission complète avec récupération plaquettaire incomplète), la survie sans rechute (SSR), la survie globale (SG) et la sécurité de l'association DA avec ou sans Mylotarg.
Au total, 271 patients ont été randomisés dans cette étude, dont 135 pour recevoir un traitement d'induction par la DNR à raison de 60 mg/m2/jour, administré en perfusion de 30 minutes du Jour 1 au Jour 3 et l'AraC à raison de 200 mg/m2/jour en perfusion continue du Jour 1 au Jour 7 (3+7 DA), plus 3 mg/m2/dose de Mylotarg (jusqu'à un maximum d'un flacon de 5 mg) administrés en perfusion de 2 heures aux Jours 1, 4 et 7, et 136 patients pour recevoir 3+7 DA seule. Un deuxième cycle de traitement d'induction avec DA mais sans Mylotarg, quel que soit le bras de randomisation, a été autorisé. Les patients de l'un ou l'autre bras n'ayant pas reçu le deuxième cycle de traitement d'induction et n'ayant pas obtenu de RC après l'induction pouvaient recevoir un traitement de sauvetage composé d'idarubicine, d'AraC et d'un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).
Les patients présentant une RC ou une RCp ont reçu un traitement de consolidation via au maximum 2 cycles de traitement comprenant de la DNR par voie intraveineuse (60 mg/m2 le Jour 1 [premier cycle] ou pendant 2 jours [deuxième cycle]) en association avec de l'AraC administré par voie intraveineuse (1 g/m2 chaque 12 h, administré en perfusion de 2 h du Jour 1 au Jour 4) avec ou sans Mylotarg, en fonction de leur randomisation initiale. Dans chaque cycle de consolidation une dose de 3 mg/m2 de Mylotarg a été administrée en perfusion pendant 2 h jusqu'à un flacon de 5 mg au maximum au Jour 1. Les patients ayant obtenu une rémission étaient également éligibles à une GCSH allogénique. Un intervalle d'au moins 2 mois a été recommandé entre l'administration de la dernière dose de Mylotarg et la greffe.
Dans l'ensemble, l'âge médian des patients a été de 62 ans (intervalle: 50 à 70 ans) et la plupart des patients (87.8%) ont présenté un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1 au moment de l'inclusion. Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes de traitement à l'exception du sexe. En effet, un pourcentage plus élevé d'hommes a été inclus dans le groupe Mylotarg (54.8%) par rapport au groupe DA seule (44.1%). Dans l'ensemble, respectivement 59.0% et 65.3% des patients ont présenté une maladie LMA à risque favorable/intermédiaire documentée selon les classifications de risque du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et de l'European LeukaemiaNet (ELN) 2010. L'expression du CD33 sur les blastes de LMA par cytométrie en flux harmonisée à partir des résultats biologiques locaux a été déterminée chez 194 sur 271 (71.6%) patients au total. Peu de patients (13.7%) ont présenté une faible expression du CD33 (moins de 30% des blastes).
L'essai a atteint son objectif principal visant à démontrer que l'ajout de Mylotarg en doses fractionnées (3x3 mg/m2) à la chimiothérapie d'induction standard pour les patients naïfs de traitement atteints de LMA de novo a entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSE. La SSE médiane a été de 17.3 mois (IC à 95%: 13.4-30.0) dans le bras Mylotarg versus 9.5 mois (IC à 95%: 8.1-12.0) dans le bras DA seule; rapport de risque (RR) 0.562 (IC à 95%: 0.415-0.762); valeur de p bilatérale = 0.0002 par test du log-rank. Les données d'efficacité issues de l'étude ALFA-0701 sont présentées dans le Tableau 6 et la courbe de Kaplan-Meier de la SSE apparaît à la Figure 1.
Tableau 6: Résultats d'efficacité provenant de l'étude ALFA-0701 (population en ITTm)

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans événement évaluée par l'investigateur à partir des données issues de l'étude ALFA-0701 (population en ITTm)

Utilisation dans le cadre d'une LMA associée à un profil cytogénétique à risque élevé
Dans les analyses de sous-groupes de l'étude ALFA-0701, l'ajout de Mylotarg à la DNR et l'AraC a amélioré la SSE dans le sous-groupe de patients présentant un profil de risque cytogénétique favorable ou intermédiaire (RR 0.46; IC à 95%: 0.31, 0.68), ce qui n'est pas le cas dans le sous-groupe de patients présentant un profil de risque cytogénétique élevé (RR 1.11; IC à 95%: 0.63, 1.95).