Pharmacocinétique

Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) composé d'un anticorps monoclonal dirigé contre le CD33 (hP67.6) qui est lié par covalence à l'agent cytotoxique Nacétyl-gamma-calichéamicine. La pharmacocinétique (PK) du gemtuzumab ozogamicine a été étudiée à l'aide des caractéristiques PK de l'anticorps (hP67.6) total ainsi que de la calichéamicine conjuguée et non conjuguée.
Les données PK cliniques ont été recueillies à la suite de l'administration de Mylotarg selon un schéma posologique en monothérapie (de 3 mg/m2 jusqu'à un flacon de 5 mg aux jours 1, 4 et 7). Les paramètres d'exposition déterminés par la moyenne géométrique de l'ASC336 (aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, de l'instant zéro à 336 heures après la dose) et de la Cmax (concentration plasmatique maximale) après l'administration de doses multiples de calichéamicine conjuguée et d'anticorps hP67.6 total étaient respectivement de 461'500 pg.h/ml et 11'740 pg/ml et de 26'820 ng.h/ml et 585.6 ng/ml. Les données PK de la calichéamicine non conjuguée ne sont pas présentées en raison de problèmes d'instabilité dans le plasma.
Un résumé des paramètres PK chez les patients ayant reçu 9 mg/m2 de gemtuzumab ozogamicine (2 doses à un intervalle de 14 jours) est présenté dans le Tableau 7.
Tableau 7: Résumé des paramètres pharmacocinétiques de hP67.6 et de la calichéamicine non conjuguée après l'administration par voie intraveineuse de 9 mg/m2 de gemtuzumab ozogamicine

Absorption
Non pertinent.
Distribution
In vitro, la liaison du Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%. Dans l'analyse de pharmacocinétique de population, qui comporte les données de 50 patients présentant une LMA en rechute ou réfractaire, le volume total de distribution de l'anticorps hP67.6 était d'environ 20 l après un schéma posologique en monothérapie (de 3 mg/m2 jusqu'à un flacon de 5 mg aux jours 1, 4 et 7).
Métabolisme
Le métabolisme du gemtuzumab ozogamicine et de la Nacétyl-calichéamicine n'a pas été étudié in vivo chez l'humain. On suppose que le gemtuzumab ozogamicine est internalisé après sa liaison à la cible CD33 et que la Nacétyl-calichéamicine est libérée par scission hydrolytique. Des études in vitro ont démontré que le Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est fortement métabolisé, principalement par réduction non enzymatique de la fraction disulfure.
Élimination
D'après une analyse de pharmacocinétique de population portant sur les données de 50 patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire, la clairance de l'anticorps hP67.6 total était de 0.288 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale (t½) a été estimée à 96.6 heures suivant un schéma d'administration de Mylotarg en monothérapie (de 3 mg/m2 jusqu'à un flacon de 5 mg aux jours 1, 4 et 7).
Les voies d'excrétion de la Nacétyl-calichéamicine et de ses métabolites n'ont pas été systématiquement étudiées in vivo et chez l'humain.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, origine ethnique et sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune influence significative de l'âge, de l'origine ethnique et du sexe n'a été observée sur la pharmacocinétique du gemtuzumab ozogamicine.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude PK officielle sur le gemtuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance du gemtuzumab ozogamicine (anticorps hP67.6 et calichéamicine non conjuguée) ne devrait pas être affectée par un trouble léger de la fonction hépatique tel que défini par le National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG). L'analyse a inclus 405 patients dans les catégories suivantes de troubles de la fonction hépatique du NCI ODWG: trouble léger de la fonction hépatique (B1, n=58 et B2, n=19), trouble modéré de la fonction hépatique (C, n=6) et fonction hépatique normale (n=322) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La PK du gemtuzumab ozogamicine chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (bilirubine totale supérieure à 1.5x à 3.0x LSN) était comparable à celle des patients présentant une fonction hépatique normale, cependant elle doit être interprétée avec prudence car l'échantillon est petit (n=6). La PK du gemtuzumab ozogamicine n'a pas été étudiée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (bilirubine totale supérieure à 3x LSN).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude PK officielle sur le gemtuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 406 patients, la clairance du gemtuzumab ozogamicine chez les patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (clairance de la créatinine [Clcr] 60-89 ml/min; n=149) ou trouble modéré de la fonction rénale (Clcr 30-59 ml/min; n=47) a été similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale (Clcr ≥90 ml/min; n=209). La PK du gemtuzumab ozogamicine n'a pas pu être étudiée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (Clcr 15-29 ml/min; n=1).