Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Les principales toxicités sont survenues dans le foie, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes, les paramètres hématologiques (diminution de la masse érythrocytaire et des leucocytes [principalement des lymphocytes]), les reins, les yeux et les organes sexuels masculins et féminins. Les effets sur le foie, les reins et les organes sexuels mâles chez le rat et sur les tissus lymphoïdes chez le singe (environ 18 fois chez le rat et 36 fois chez le singe l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 sur la base de l'AUC168) n'ont pas été réversibles. Au cours de l'étude de 12 semaines, des effets indésirables ont été observés sur les organes sexuels femelles et les yeux chez le singe (respectivement environ 193 et 322 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 sur la base de l'AUC168). On ignore quelle est la pertinence pour l'humain des résultats irréversibles observés chez les animaux. Aucun effet sur le système nerveux n'a été observé chez les animaux après l'administration de Mylotarg. Des modifications du système nerveux ont été identifiées chez des rats avec d'autres conjugués anticorps à base de calichéamicine.
Génotoxicité
Le gemtuzumab ozogamicine s'est révélé clastogène. Cela est cohérent avec l'induction connue d'une rupture de brins d'ADN par la calichéamicine et d'autres antibiotiques antitumoraux de la classe des ènediynes. Le Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide (la cytotoxine libérée) s'est révélé mutagène et clastogène.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité formelle portant sur le gemtuzumab ozogamicine n'a été réalisée. Au cours d'études de toxicité, des rats ont développé des lésions prénéoplasiques (hyperplasie minime à légère des cellules ovales) dans le foie à environ 54 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 (sur la base de l'AUC168). Aucune lésion prénéoplasique ou néoplasique n'a été observée chez les singes jusqu'à environ 115 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 (sur la base de l'AUC168). La pertinence pour l'être humain de ces résultats observés chez les animaux n'est pas claire.
Toxicité sur la reproduction
Au cours d'une étude de fertilité menée chez le rat femelle, un nombre légèrement inférieur de corps jaunes et une augmentation de l'embryolétalité ont été observés en présence d'une toxicité maternelle (environ 9.7 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2, sur la base de l'AUC168). Au cours de l'étude de 12 semaines, des effets sur l'appareil reproducteur de singes femelles ont été observés (atrophie des ovaires, de l'oviducte, de l'utérus et du col de l'utérus, à environ 193 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose de 3 mg/m2).
Au cours d'une étude de fertilité masculine, les effets sur la reproduction masculine ont inclus une baisse du nombre de spermatogonies et de spermatocytes, une baisse du nombre de spermatides testiculaires et de la quantité de sperme épididymaire, une vacuolisation du noyau dans les spermatides et/ou l'apparition de cellules géantes. Des effets sur les testicules, les épididymes et les glandes mammaires ainsi que sur la fertilité ont également été constatés. Lors d'un nouvel accouplement des rats mâles après une période sans traitement de 9 semaines, les effets sur le sperme et la fertilité ont été plus marqués, mais une récupération partielle des taux de spermatogonies et de spermatocytes a pu être observée dans les testicules. Les effets sur les organes sexuels des rats mâles ont été partiellement réversibles ou non réversibles (voir «Grossesse, Allaitement»). Des effets sur les organes sexuels mâles (testicules, épididymes, vésicules séminales) chez le singe ont été observés à environ 66 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose de 3 mg/m2.
Au cours d'une étude de toxicité embryofœtale, une diminution du poids corporel du fœtus, une incidence plus élevée des côtes déformées chez le fœtus et une incidence plus faible d'ossification du squelette fœtal ont été observées. L'augmentation de l'embryolétalité ainsi que les anomalies morphologiques fœtales ont inclus des malformations digitales, l'absence de la crosse aortique, des anomalies au niveau des os longs des membres antérieurs, une déformation des omoplates, l'absence de centre vertébral et des sternèbres soudées. Une augmentation de l'embryolétalité a également été observée en présence d'une toxicité maternelle. La dose la plus faible ayant eu des effets embryofœtaux correspondait à 9.7 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2, sur la base de l'AUC168 (voir «Grossesse, Allaitement»).