Effets indésirables

Le profil de sécurité global de Mylotarg repose sur les données provenant de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë issues de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, d'autres études cliniques et de l'expérience post-commercialisation.
Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, les effets indésirables apparus sous traitement (EIAT) considérés comme étant les plus importants pour comprendre le profil de sécurité de Mylotarg étaient les hémorragies de tous grades, les MVO de tous grades ainsi que les infections sévères.
Des informations concernant les effets indésirables, issues d'autres études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont également présentées dans le Tableau 5 afin de caractériser complètement les effets indésirables.
Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, les effets indésirables graves cliniquement pertinents ont été les suivants: hépatotoxicité, y compris MVO/SOS (3.8%), hémorragie (9.9%), infections sévères (41.2%) et syndrome de lyse tumorale (1.5%). Au cours des autres études cliniques, les effets indésirables graves cliniquement pertinents ont également inclus: réactions liées à la perfusion (2.1%), thrombopénie (19.0%), neutropénie (29.1%), neutropénie fébrile (10.7%) et anémie (5.8%).
Les effets indésirables les plus fréquents (>30%) survenus au cours de l'étude portant sur la polythérapie ont été les suivants: hémorragie et infection. Au cours des autres études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (>30%) étaient les suivants: pyrexie, nausée, infection, frissons, hémorragie, vomissement, thrombopénie, fatigue, céphalées, stomatite et diarrhée.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement au cours de l'étude portant sur la polythérapie ont été les suivants: thrombopénie, MVO, hémorragie et infection. Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement au cours des autres études cliniques ont été les suivants: infection, hémorragie, défaillance multi-viscérale et MVO.
Le Tableau 5 contient les données provenant de patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée dans l'étude ALFA-0701, dans laquelle seules des données de sécurité sélectionnées sont prises en compte, et des données de patients qui ont reçu Mylotarg pour le traitement de la LMA en rechute/réfractaire dans d'autres études. Les effets indésirables sont présentés ci-après par classe de systèmes d'organes et par catégories de fréquence, selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) et «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 5: Effets indésirables chez les patients ayant reçu Mylotarg

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive du foie / syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, des données sur des MVO et des modifications des paramètres hépatiques ont été collectées. Une caractérisation supplémentaire des effets indésirables induits par l'hépatotoxicité est fournie grâce aux études portant sur la monothérapie.
Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie (n=131), une MVO a été rapportée chez 6 (4.6%) patients pendant ou après le traitement, 2 (1.5%) de ces réactions se sont avérées mortelles (voir Tableau 5). 5 (3.8%) de ces réactions sont survenues dans les 28 jours suivant l'administration d'une dose de gemtuzumab ozogamicine. Un événement de MVO est survenu plus de 28 jours après l'administration de la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine; l'un de ces événements est survenu quelques jours après l'instauration d'un régime de conditionnement pour une GCSH. Le délai médian de survenue d'une MVO après l'administration de la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine a été de 9 jours (intervalle: 2 à 298 jours). Une MVO a également été rapportée chez 2 patients ayant reçu Mylotarg comme traitement de suivi après la rechute d'une LMA suite à une chimiothérapie dans le groupe témoin de l'étude portant sur la polythérapie. Chez ces deux patients, la MVO est survenue plus de 28 jours après la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine. Chez l'un de ces patients, la MVO est survenue 25 jours après une GCSH consécutive. Un patient (2.0%) sous monothérapie a développé un syndrome d'hyperperméabilité capillaire fatal dont les symptômes concordaient avec ceux d'une MVO (ascite et hyperbilirubinémie).
Sur la base d'une analyse des facteurs de risque potentiels chez les patients adultes ayant reçu Mylotarg en monothérapie, les patients ayant bénéficié d'une GCSH avant l'exposition au gemtuzumab ozogamicine étaient 2.6 fois plus susceptibles (IC à 95%: 1.448-4.769) de développer une MVO par rapport aux patients n'ayant pas bénéficié d'une GCSH avant le traitement par le gemtuzumab ozogamicine. Les patients ayant bénéficié d'une GCSH après le traitement par le gemtuzumab ozogamicine étaient 2.9 fois plus susceptibles (IC à 95%: 1.502-5.636) de développer une MVO par rapport aux patients n'ayant pas bénéficié d'une GCSH après le traitement par le gemtuzumab ozogamicine. Les patients ayant présenté un trouble modéré/sévère de la fonction hépatique à l'inclusion étaient 8.7 fois plus susceptibles (IC à 95%: 1.879-39.862) de développer une MVO par rapport aux patients n'ayant pas présenté de trouble modéré/sévère de la fonction hépatique à l'inclusion.
Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute hépatotoxicité, selon les recommandations mentionnées à la rubrique «Mises en garde et précautions». Le traitement des signes et symptômes cliniques de toxicité hépatique peut nécessiter une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par Mylotarg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Myélosuppression
Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie menée chez des patients naïfs de traitement atteints de LMA de novo et recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie, des diminutions du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes de grade 3/4 ont été observées chez 131 (100%), 124 (96.1%) et 131 (100%) patients, respectivement.
Régénération des plaquettes et des neutrophiles
Au cours de la phase d'induction de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, 109 patients (83.2%) et 99 patients (75.6%) ont récupéré une numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3 ont été de 34 et 35 jours, respectivement. Au cours du premier cycle de consolidation, 92 (94.8%) et 71 (73.2%) patients ont présenté une récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3 ont été de 32 et 35 jours, respectivement. Au cours du deuxième cycle de consolidation, 80 (97.6%) et 70 (85.4%) patients ont présenté une récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm3 et 100'000/mm3 ont été de 36.5 et 43 jours, respectivement.
Une thrombopénie avec numération plaquettaire <50'000/mm3 persistant 45 jours après le début du traitement chez les patients répondeurs (RC et récupération plaquettaire incomplète [RCp]) est survenue chez 22 (20.4%) des patients. Le nombre de patients présentant une thrombopénie persistante est resté similaire d'un cycle de traitement à l'autre (8 [7.4%] patients en phase d'induction, 8 [8.5%] patients pendant le premier cycle de consolidation et 10 [13.2%] patients pendant le deuxième cycle de consolidation).
Au cours de la phase d'induction de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, 121 (92.4%) et 118 (90.1%) patients ont présenté une récupération des neutrophiles documentée à une NAN de 500/mm3 et 1'000/mm3, respectivement. Le délai médian jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm3 et 1'000/mm3 a été de 25 jours. Au cours du premier cycle de consolidation du traitement, 94 (96.9%) patients ont obtenu une récupération de la numération des neutrophiles à 500/mm3 et 91 (94%) patients ont présenté une récupération de la numération des neutrophiles à 1'000/mm3. Les délais médians jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm3 et 1'000/mm3 ont été de 21 et 25 jours, respectivement. Au cours du deuxième cycle de consolidation du traitement, 80 (97.6%) patients ont obtenu une récupération des neutrophiles à un taux de 500/mm3 et 79 (96.3%) patients ont présenté une récupération des neutrophiles à un taux de 1'000/mm3. Les délais médians jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm3 et 1'000/mm3 ont été de 22 et 27 jours, respectivement.
Infections
Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, menée chez des patients atteints de LMA de novo recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie (n=131), 102 (77.9%) patients ont présenté des infections sévères (de grade ≥3), toutes causes confondues. Un décès lié au traitement dû à un choc septique a été rapporté chez 1 (0.8%) patient. Des infections sévères d'issue fatale ont été rapportées chez 2 (1.53%) patients du groupe Mylotarg et chez 4 (2.92%) patients du groupe témoin.
Chez les patients adultes qui ont reçu une monothérapie fractionnée, des infections sévères (grade ≥3), y compris des infections d'issue fatale, ont été observées. Les infections de grade 3/4 les plus fréquentes étaient le sepsis et la pneumonie.
Événements hémorragiques
Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie (n=131), des événements hémorragiques de tous grades et de grade 3/4 ont été rapportés chez 118 (90.1%) et 27 (20.6%) patients, respectivement. Les événements hémorragiques de grade 3 les plus fréquents étaient l'hématémèse (3.1%), l'hémoptysie (3.1%) et l'hématurie (2.3%). Des événements hémorragiques de grade 4 ont été rapportés chez 4 (3.1%) patients (hémorragie gastro-intestinale, hémorragie et hémorragie pulmonaire alvéolaire [2 patients]). Des événements hémorragiques d'issue fatale ont été rapportés chez 3 (2.3%) patients (hématome cérébral, hématome intracrânien et hématome sous-dural).
Chez les patients adultes qui ont reçu une monothérapie fractionnée, des saignements/événements hémorragiques de tous grades de sévérité, y compris de grade 3/4, ont été rapportés. Aucun saignement/événement hémorragique fatal n'a été rapporté.
Le traitement de patients présentant des infections sévères, des saignements/hémorragies ou d'autres effets de la myélosuppression, y compris une neutropénie sévère ou une thrombopénie persistante, peut nécessiter un report ou un arrêt définitif du traitement par Mylotarg (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Immunogénicité
Comme toutes les protéines thérapeutiques, le gemtuzumab ozogamicine présente un potentiel immunogène.
La détection des anticorps anti-médicament (ADA) dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. L'incidence d'une détection positive d'anticorps au cours d'un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode d'analyse, les concentrations en médicament circulant, la manipulation des échantillons, le moment de prélèvement des échantillons, les traitements concomitants et les maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Mylotarg avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut être trompeuse.
Dans une autre étude clinique, le développement d'ADA dirigés contre Mylotarg a été évalué chez 50 patients adultes atteints de LAM CD33 positive en rechute ou réfractaire.
L'incidence d'ADA et d'anticorps neutralisants (NAb, neutralising antibodies) était de 12.0% et de 2.0%, respectivement. Dans une analyse de pharmacocinétique de population, la présence d'ADA n'a eu aucun effet statistiquement significatif ou cliniquement pertinent sur la PK de l'anticorps hP67.6 total ou de la calichéamicine conjuguée. Aucun des patients n'a présenté d'anaphylaxie, d'hypersensibilité ou d'autres séquelles cliniques liées aux ADA. Sur la base des données limitées disponibles, aucune association directe entre la présence d'ADA et les éventuels problèmes liés à la sécurité du produit n'a pu être établie.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Mylotarg chez les enfants et adolescents n'ont pas été établies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.