Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD02
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Jivi est une protéine de facteur VIII de coagulation recombinante (rFVIII), PEGylée, conjuguée, délétée du domaine B (BDD). Le poids moléculaire de la protéine est d'environ 230 kDa. Jivi remplace temporairement le facteur VIII de coagulation manquant nécessaire à une hémostase efficace chez les patients atteints d'hémophilie A congénitale. En raison de la PEGgylation, Jivi a une demi-vie terminale (t½) prolongée et présente une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) La PEGylation du domaine A3 avec un PEG ramifié de 60 kDa (2 chaînes de 30 kDa) réduit la liaison aux récepteurs physiologiques de la clairance du facteur VIII en maintenant les fonctions normales de la molécule de facteur VIII.
Le temps de céphaline activé (TCA) est allongé en cas d'hémophilie. La détermination du TCA est un test in-vitro conventionnel permettant de mesurer l'activité biologique du facteur VIII.
Le traitement par un facteur VIII recombinant induit une normalisation du TCA qui est comparable au TCA obtenu avec un facteur VIII dérivé du plasma. L'administration de Jivi accroît les taux plasmatiques de facteur VIII permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur VIII et de la tendance hémorragique.
Efficacité clinique
Études cliniques
Au total, 232 patients atteints d'hémophilie A sévère préalablement traités, ont participé au programme d'études cliniques comprenant une étude de phase -I- et deux études de phase -II/III-. 159 patients étaient âgés de 12 ans ou plus.
Phase II/III: Une étude multinationale, ouverte, non contrôlée, partiellement randomisée a évalué la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Jivi administré dans le cadre d'un traitement à la demande, dans le cadre d'un traitement prophylactique comprenant trois schémas thérapeutiques (deux fois par semaine 30-40 UI/kg, tous les 5 jours 45-60 UI/kg et tous les 7 jours 60 UI/kg) et l'hémostase lors d'interventions chirurgicales majeures. Les patients ayant terminé l'étude principale ont été inclus dans une étude d'extension. Le critère d'efficacité primaire était le taux annualisé d'hémorragie (TAH).134 patients de sexe masculin préalablement traités (dont 13 patients âgés de 12 à 17 ans) ont reçu pendant une période de 36 semaines au moins une injection de Jivi en traitement prophylactique (n = 114) ou sous forme de traitement à la demande (n = 20). Au total, 121 patients ont été traités au cours de la phase d'extension de l'étude; la durée médiane de la participation à l'étude était de 3.2 ans (fourchette: 0.1 à 6.3 ans). 36 patients ont été traités pendant au moins 5 ans, 110 patients pendant au moins 100 jours d'exposition. Dans le groupe ayant subi une chirurgie, l'hémostase a été évaluée chez 17 patients dans le cadre de 20 interventions chirurgicales majeures.
Phase III (Enfants et adolescents): Une étude multinationale, contrôlée, ouverte incluant 73 patients pédiatriques (âgés de moins de 12 ans) préalablement traités pendant une période de 50 jours d'exposition et d'au moins 6 mois a évalué la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Jivi administré dans le cadre de trois schémas thérapeutiques prophylactiques (deux fois par semaine, tous les 5 jours et tous les 7 jours) et dans le cadre du traitement des hémorragies intercurrentes. 61 (83.6%) patients ont terminé l'étude principale et 59 patients ont participé à l'étude d'extension facultative.
Traitement prophylactique des patients à partir de 12 ans
Lors de l'étude principale, les patients ont reçu Jivi soit en traitement prophylactique deux fois par semaine (n = 24) soit après randomisation tous les 5 jours (n = 43) ou tous les 7 jours (n = 43) soit dans le cadre d'un traitement à la demande (n = 20). 99 des 110 patients (90%) ont poursuivi le schéma thérapeutique qui leur avait été attribué. Chez onze patients du bras de traitement comportant une administration de Jivi- tous les 7 jours, la fréquence des infections avait augmenté. La dose médiane administrée dans le cadre de tous les schémas thérapeutiques prophylactiques était de 46.9 UI/kg/injection. Le taux annualisé d'hémorragie médian (T1; T3) dans le bras de traitement prophylactique- était de 2.09 (0.0; 6.1) pour l'ensemble des hémorragies et de 0.0 (0.0; 4.2) pour les hémorragies spontanées en comparaison avec 23.4 (18; 37) pour le nombre total d'hémorragies dans le groupe de traitement à la demande. Chez 42 des 110 patients du bras recevant le traitement prophylactique (38.2%), aucun épisode hémorragique ne s'est produit.
Au cours de l'étude d'extension, 23 patients ont été traités deux fois par semaine, 33 patients tous les 5 jours et 23 patients tous les 7 jours, 28 patients ayant changé de schéma thérapeutique. La dose médiane dans le bras recevant le traitement prophylactique- était de 47.8 UI/kg/injection. Au total, le taux annualisé d'hémorragie total médian (T1; T3) était de 1.49 (0.4; 4.8) ou de 0.75 (0.0; 2.9) pour les hémorragies spontanées dans les groupes recevant le traitement prophylactique- réunis, alors que le taux annualisé d'hémorragie total était de 34.1 dans le groupe de traitement à la demande.
Il est à noter que le taux annualisé d'hémorragie est comparable avec les différents concentrés de facteurs- et dans les différentes études cliniques.
Traitement des hémorragies
Sur les 702 évènements hémorragiques traités par Jivi pendant l'étude principale, 636 (90.6%) ont été traités avec 1 ou 2 injections; 1 injection ayant été nécessaire chez 81.1%. La dose médiane (fourchette) par injection était de 31.7 (14; 62) UI/kg. 94.0% des 1902 hémorragies traitées par Jivi pendant l'étude d'extension ont pu être contrôlées avec 1 ou 2 injections, 1 seule injection ayant été nécessaire dans 84.9% des cas. La dose médiane (fourchette) par injection était de 37.9 (15; 64) UI/kg.
Prise en charge peropératoire
Au total, 20 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 17 patients. La dose totale médiane lors des interventions majeures était de 219 UI/kg (fourchette: 50-1 500 UI/kg, comprenant la phase postopératoire d'une durée maximale de 3 semaines). Pour l'ensemble des interventions chirurgicales majeures, l'efficacité hémostatique dans le cadre de la prise en charge peropératoire a été qualifiée de bonne ou excellente.
Par ailleurs, 34 interventions mineures ont été effectuées chez 19 patients. Pour l'ensemble des cas présents, l'hémostase a été qualifiée de bonne ou excellente.
Enfants et adolescents âgés de moins de 12 ans
Jivi ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers/Enfants et adolescents»).
Dans l'étude pédiatrique incluant 73 patients pédiatriques <12 ans (44 PTP <6 ans, 29 PTP âgés de 6 à <12 ans) préalablement traités, des réactions indésirables liées à une réponse immunitaire contre le PEG ont été observées chez les enfants <6 ans. Chez 23% des patients de la catégorie d'âge <6 ans, une perte d'efficacité en raison d'anticorps IgM anti-PEG neutralisants a été observée durant les 4 premiers jours d'exposition. Chez 7% des patients, la perte d'efficacité était associée à des réactions d'hypersensibilité. La réponse immunitaire était transitoire. Des facteurs déclenchants ou prédictifs de la réponse immunitaire contre le PEG n'ont pas pu être identifiés.