Effets indésirables

La population totale de sécurité comprenait 221 patients (148 patients ≥12 ans, 73 patients <12 ans) issus de trois études de phase I et de phase-III déterminantes pour l'autorisation [une étude de phase-I et deux études de phase-III: L'étude PROTECT VIII (l'étude de sécurité n'inclut pas les cas purement chirurgicaux, sauf en cas d'apparition d'inhibiteurs) et l'étude PROTECT Kids]. Chez les 148 patients ≥12 ans, la durée médiane de participation à l'étude était de 713 jours. Le nombre total de jours d'exposition était de 18 432 avec une médiane de 131 jours d'exposition (fourchette: 1 à 309) par patient; la durée médiane de participation à l'étude des patients pédiatriques <12 ans était de 237 jours avec au total 3219 jours d'exposition et un nombre médian de 53 jours d'exposition (fourchette: 1 à 68) par patient.
Les effets indésirables les plus souvent décrits (≥5%) au cours des études cliniques chez les PTP étaient les céphalées (13.1%), la toux (8.1%) et la fièvre (9.0%).
Les effets indésirables survenus dans le cadre des études cliniques sont indiqués ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «Très fréquents» (≥1/10), «Fréquents» (<1/10, ≥1/100), «Occasionnels» (<1/100, ≥1/1 000).
Affections du système immunitaire
Fréquents: Réactions d'hypersensibilité.
Affections psychiatriques
Fréquents: Insomnie.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées.
Fréquents: Vertiges.
Occasionnels: Dysgueusie.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Douleurs abdominales, nausées, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Érythème (comprenant érythème et érythème polymorphe), éruption (comprenant éruption et éruption papuleuse).
Occasionnels: Prurit (démangeaisons).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Réactions locales au site d'injection (comprenant prurit au site d'injection, éruption au site d'injection et prurit au site de ponction veineuse), fièvre.
Occasionnels: Bouffées de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: Toux.
Études de sécurité à long terme (études d'extension)
Dans le cadre de l'étude PROTECT VIII, 121 patients, adultes et adolescents (>12 ans) ont poursuivi l'étude d'extension. La durée médiane totale de la participation à l'étude (étude principale et étude d'extension) était de 3,9 ans (fourchette: 0.8 à 7.0 ans). Les patients ont accumulé une durée d'exposition médiane de 224 jours (fourchette: 23 à 698 jours) par patient. 36 patients ont été traités pendant au moins 5 ans. L'ensemble des patients ayant participé à l'étude principale et à l'étude d'extension ont accumulé 33 437 jours d'exposition.
Dans le cadre de l'étude PROTECT Kids, 59 patients sur 73 de moins de 12 ans ont poursuivi l'étude d'extension. La durée totale médiane de la participation à l'étude (étude principale et étude d'extension) était de 5.8 ans (fourchette: 1.0 à 6.6 ans) avec une durée médiane d'exposition de 430 jours (fourchette 98 à 671 jours) par patient. 39 patients ont été traités pendant au moins 5 ans.
Le nombre médian de jours d'exposition par patient était de 237 jours (min-max: 1 à 698 jours) pour l'ensemble des patients inclus dans les études cliniques portant sur Jivi.
Au total, 75 patients ont été observés pendant une durée de traitement de plus de 5 ans dans le cadre des deux études d'extension.
Au cours de l'étude d'extension PROTECT VIII et de l'étude pédiatrique d'extension (PROTECT Kids), aucune modification concernant le profil de sécurité de Jivi n'a été observée.
Immunogénicité
L'immunogénicité de Jivi a été évaluée au cours d'études cliniques menées auprès de 158 patients (dont des patients subissant une intervention chirurgicale). Il s'agissait d'adolescents (≥12 ans) et d'adultes atteints d'hémophilie A sévère (activité du facteur VIII <1%) préalablement traités et exposés auparavant au produit pendant ≥150 jours.
Inhibiteurs du facteur VIII
Il n'y a pas eu de cas nouveaux ou confirmés d'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII. Un seul résultat positif non confirmé a été rapporté avec un faible taux d'inhibiteurs du facteur VIII (1.7 BE/ml) chez un patient adulte ayant subi une intervention chirurgicale.
Anticorps anti-PEG
L'immunogénicité contre le PEG a été évaluée par la recherche des anticorps anti-PEG et des tests ELISA spécifiques pour la détection des anticorps IgM anti-PEG. Après 4 jours d'exposition, un patient (âgé de 19 ans) souffrant d'asthme a présenté une réaction d'hypersensibilité clinique après une injection de Jivi. Le patient a rapporté des céphalées, des douleurs abdominales, un essoufflement et des bouffées de chaleur; tous ces symptômes ont disparu après administration d'un traitement anti-asthmatique standard. Aucune autre intervention médicale n'a été nécessaire. L'évènement était associé à une augmentation transitoire du titre d'anticorps IgM anti-PEG. Un nouveau test effectué dans le cadre du suivi a donné un résultat négatif.
Du 5e jour d'exposition à la fin des études d'extension, aucune réponse immunitaire clinique au PEG susceptible d'entraîner une perte d'efficacité du médicament ou une hypersensibilité n'a été observée.
Information concernant des populations de patients particuliers
Enfants (patients pédiatriques (73 PTP <12 ans))
Au cours d'une étude clinique terminée, des effets indésirables provoqués par une réponse immunitaire transitoire tels qu'une réaction d'hypersensibilité au PEG ont été observés chez des enfants <6 ans. Voir également rubrique «Propriétés, Efficacité clinique, Enfants et adolescents âgés de moins de 12 ans» Jivi n'est pas indiqué chez les enfants âgés de moins de 12 ans en raison du risque accru de réactions d'hypersensibilité.