Propriétés/Effets

Code ATC
J01DD52
Mécanisme d'action
La ceftazidime inhibe la synthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) de la bactérie suite à sa fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP), ce qui provoque la lyse et la mort de la bactérie. In vitro, la ceftazidime présente un large spectre d'action contre de nombreux pathogènes bactériens à Gram négatif et positif importants.
L'avibactam est un inhibiteur de β-lactamases non-β-lactamine qui agit en formant un complexe covalent avec une enzyme qui est stable à l'hydrolyse. Il inhibe les β-lactamases des classes Ambler A et C (y compris les β-lactamases à spectre étendu (BLSE)), tout comme les carbapénémases Klebsiella pneumoniae (KPC) et les enzymes AmpC. Il inhibe également la carbapénémase OXA-48 de classe D, qui hydrolyse la ceftazidime de manière non significative. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est capable d'inhiber que quelques enzymes de classe D. In vitro, l'avibactam n'exerce aucune activité antibactérienne cliniquement pertinente. Aux concentrations utilisées pour le traitement des patients, l'avibactam n'a induit in vitro aucune transcription des blaAmpC pour Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa.
Mécanismes de résistance
Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles d'affecter la ceftazidime/l'avibactam sont notamment les PLP mutées ou acquises, la diminution de la perméabilité de la membrane externe à l'un ou l'autre des principes actifs, un efflux actif de l'un ou l'autre des principes actifs et des enzymes β-lactamases mutées ou acquises qui ne sont pas sensibles à l'avibactam et sont capables d'hydrolyser la ceftazidime.
Résistances croisées
Il a été démontré in vitro à l'aide d'isolats cliniques caractérisés sur le plan moléculaire qu'aucune résistance croisée ne se développe entre la ceftazidime/l'avibactam et les fluoroquinolones ou les aminosides. Certains isolats résistants à la ceftazidime (et à d'autres céphalosporines) ou aux carbapénèmes répondent à la ceftazidime/l'avibactam. Il existe une résistance croisée avec les antibiotiques de la famille des β-lactamines (y compris les carbapénèmes) lorsque le mécanisme repose sur la production de métallo-β-lactamases (par ex. VIM-2).
Interaction avec d'autres antibiotiques
Dans les études d'interaction in vitro avec la ceftazidime/l'avibactam, un faible potentiel de synergie ou d'antagonisme entre la ceftazidime/l'avibactam et le métronidazole, la tobramycine, la lévofloxacine, la vancomycine, le linézolide, la colistine et la tigécycline a été constaté.
Détermination de la sensibilité
La prévalence de la résistance acquise à certaines espèces peut varier selon les paramètres géographiques et temporels. Les données sur la situation locale des résistances sont utiles, en particulier dans le traitement d'infections sévères.
La sensibilité d'un isolat clinique à la ceftazidime/l'avibactam doit être déterminée à l'aide des méthodes standard. Les résultats des investigations doivent être évalués conformément aux directives locales en vigueur en matière de maladies infectieuses et de microbiologie clinique.
Concentrations critiques
Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la ceftazidime/l'avibactam établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont représentées dans le Tableau 3.
Tableau 3: Valeurs critiques fixées par l'EUCAST pour les CMI de la ceftazidime/l'avibactam

Relations pharmacocinétique et pharmacodynamique
Pour la ceftazidime, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la ceftazidime/l'avibactam vis-à-vis d'une bactérie pathogène spécifique entre deux administrations (% fT >CMI de la ceftazidime/l'avibactam) est le paramètre le plus prédictif de l'activité antimicrobienne de la ceftazidime. Pour l'avibactam, le paramètre PK-PD est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre de l'avibactam se situe au-dessus d'une valeur seuil entre deux administrations (% fT >CT).
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftazidime/l'avibactam.
Infections intra-abdominales compliquées
Bactéries à Gram négatif:
·Citrobacter freundii
·Enterobacter cloacae
·Escherichia coli
·Klebsiella oxytoca
·Klebsiella pneumoniae
·Pseudomonas aeruginosa
Infections des voies urinaires compliquées
Bactéries à Gram négatif:
·Escherichia coli
·Klebsiella pneumoniae
·Proteus mirabilis
·Enterobacter cloacae
·Pseudomonas aeruginosa
Pneumonies nosocomiales, y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique
Bactéries à Gram négatif:
·Enterobacter cloacae
·Escherichia coli
·Klebsiella pneumoniae
·Proteus mirabilis
·Serratia marcescens
·Pseudomonas aeruginosa
L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries pourraient être sensibles à la ceftazidime/l'avibactam en l'absence de mécanisme de résistance acquis.
Bactéries à Gram négatif:
·Citrobacter koseri
·Enterobacter aerogenes
·Morganella morganii
·Proteus vulgaris
·Providencia rettgeri
La ceftazidime/l'avibactam est efficace in vitro contre Streptococcus pyrogenes et Streptococcus agalactiae, mais généralement pas contre d'autres bactéries à Gram positif cliniquement importantes telles que Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), les anaérobies, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia et Acinetobacter spp.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Infections intra-abdominales compliquées
1'058 adultes souffrant d'infections intra-abdominales compliquées (définies comme des infections nécessitant une intervention chirurgicale et qui s'étendaient au-delà des organes abdominaux dans la région intrapéritonéale) ont été randomisés et traités dans deux études multicentriques multinationales randomisées en double aveugle identiques (RECLAIM 1 et RECLAIM 2). Ces études comparaient d'une part la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administrés par voie intraveineuse pendant 2 h toutes les 8 h en association avec du métronidazole (0.5 g), et d'autre part le méropénème (1.0 g) administré par voie intraveineuse pendant 30 min. La durée du traitement était de 5 à 14 jours. La population en intention de traiter modifiée (mITT) englobait tous les patients correspondant à la définition d'une IIAc et qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude. La population cliniquement évaluable (clinically evaluable, CE) englobait les patients présentant une IIAc, sans prendre en compte les patients infectés par des espèces bactériennes pour lesquelles aucune réponse aux deux médicaments à l'étude n'était attendue (par ex. Acinetobacter baumannii ou Stenotrophomonas spp.). Les patients ayant dévié du protocole d'une manière substantielle influençant l'évaluation de l'efficacité n'ont pas non plus été pris en compte.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse clinique à l'examen Test-of-Cure (TOC) dans les populations coprimaires des patients CE et mITT (voir Tableau 4).
Tableau 4: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC (analyse de la population mITT et CE des études RECLAIM)

Le Tableau 5 montre les taux de guérisons cliniques à l'examen TOC classifiés selon le pathogène (aérobie, Gram négatif) dans la population en intention de traiter microbiologiquement modifiée (mMITT).
Tableau 5: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT des études RECLAIM)

432 autres adultes présentant des infections intra-abdominales compliquées ont été randomisés et traités dans une étude multicentrique en double aveugle (RECLAIM 3). Cette étude a été menée dans 3 pays asiatiques (la Chine, la Corée et le Vietnam). La population de patients et les principaux aspects du design de l'étude étaient identiques à ceux des autres études RECLAIM, à l'exception du critère d'évaluation principal: la réponse clinique à l'examen TOC a été évaluée uniquement dans la population CE (voir Tableau 6).
Tableau 6: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC (analyse de la population CE de l'étude RECLAIM-3)

Le Tableau 7 montre les taux de guérisons cliniques à l'examen TOC classifiés selon le pathogène (aérobie, Gram négatif) dans la population en intention de traiter microbiologiquement modifiée (mMITT).
Tableau 7: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥7) (analyse de la population mMITT de l'étude RECLAIM-3)

Chez les patients atteints de bactériémies et inclus dans l'une des études IIAc de phase III (RECLAIM ou RECLAIM 3), une réponse clinique a été observée lors de l'examen TOC dans le sous-groupe des patients atteints de bactériémies dues à des agents pathogènes aérobies à Gram négatif chez 9 patients des 11 (81.8%) traités par la ceftazidime/l'avibactam et le métronidazole et chez 9 patients des 10 (90.0%) traités par le méropénème à titre de produit de comparaison.
Infections des voies urinaires compliquées
1'020 adultes présentant une infection des voies urinaires compliquée (IVUc) (737 ayant une pyélonéphrite aiguë et 283 ayant une IVUc sans pyélonéphrite aiguë) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III multicentrique en double aveugle. Les patients ont été traités soit avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g/0.5 g) i.v. pendant 2 h toutes les 8 h soit avec du doripénème 0.5 g i.v. pendant 60 min toutes les 8 h. Les patients chez lesquels une amélioration clinique au sens du protocole de l'étude était constatée après un traitement intraveineux d'au moins cinq jours pouvaient passer à un traitement oral. La durée totale de l'antibiothérapie (i.v. et orale) était de 10 jours (jusqu'à 14 jours en cas de bactériémie). La population mMITT englobait tous les patients présentant un diagnostic confirmé d'IVUc qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont l'uroculture ayant entraîné leur inclusion dans l'étude contenait avant le traitement 105 UFC/ml d'un pathogène à Gram négatif et pas plus de 2 espèces d'un micro-organisme. Les patients présentant des pathogènes à Gram positif ou des espèces bactériennes ne répondant pas, selon les attentes, aux deux médicaments à l'étude, ont été exclus de l'étude.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse microbiologique du patient à l'examen TOC dans la population mMITT.
Tableau 8: Taux de réponse microbiologique positive du patient à l'examen TOC (analyse de la population mMITT de l'étude RECAPTURE)

Le Tableau 9 montre les taux de réponse microbiologique positive à l'examen TOC répartis selon le pathogène dans la population mMITT.
Tableau 9: Réponse microbiologique positive du pathogène à l'examen TOC pour les pathogènes fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT de l'étude RECAPTURE)

Chez les patients atteints de bactériémies et inclus dans l'étude IVUc de phase III (RECAPTURE), une réponse microbienne positive par patient a été observée lors de l'examen TOC dans le sous-groupe des patients atteints de bactériémies dues à des agents pathogènes aérobies à Gram négatif chez 23 patients des 25 (92.0%) traités par la ceftazidime/l'avibactam et 18 patients des 24 (75.0%) traités par le doripénème utilisé à titre de produit de comparaison.
Pneumonies nosocomiales
808 adultes présentant une pneumonie nosocomiale (35% avec une PAVM) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III en double aveugle avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 2 h toutes les 8 h ou du méropénème 1 g i.v. pendant 30 min toutes les 8 h. La durée du traitement était de 7 à 14 jours. La population en intention de traiter cliniquement modifiée (cMITT) englobait les patients qui remplissaient les critères minimaux de la maladie, qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont il existait à l'inclusion une culture d'expectorations ou une hémoculture positive conforme contenant des pathogènes à Gram négatif. Les patients présentant des infections monomicrobiennes à Gram négatif qui, selon les attentes, ne répondaient pas aux deux médicaments à l'étude (par ex. Acinetobacter spp. ou Stenotrophomonas spp.) ont été exclus. La population cMITT incluait également les patients pour lesquels aucun pathogène déclencheur n'avait été détecté dans la culture d'expectorations ou l'hémoculture au début de l'étude. La population CE était le groupe des patients cliniquement évaluables à l'examen TOC parmi la population cMITT.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse clinique à l'examen TOC dans les populations coprimaires des patients cMITT et CE (voir Tableau 10).
Tableau 10: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC (analyse de la population cMITT et CE de l'étude REPROVE)

La mortalité totale au jour 28 (cMITT) était de 8.4% (30/356) dans le groupe de patients traités par la ceftazidime/l'avibactam contre 7.3% (27/370) dans celui traité par le méropénème.
Les Tableaux 11 et 12 montrent le taux de guérisons cliniques et le taux de réponse microbiologique positive à l'examen TOC par pathogène (aérobie, à Gram négatif) dans la population mMITT.
Tableau 11: Taux de réponse clinique à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT de l'étude REPROVE)

Tableau 12: Réponse microbiologique du pathogène à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT de l'étude REPROVE)

Dans le sous-groupe des patients atteints de bactériémies dues à des agents pathogènes aérobies à Gram négatif chez les patients inclus présentant une bactériémie de type PN/PAVM, une guérison clinique a été observée lors de l'examen TOC chez 10 patients des 15 (66.7%) traités par la ceftazidime/l'avibactam et chez 5 patients des 8 (62.5%) traités par le méropénème.
Chez les patients atteints de bactériémie, toutes indications confondues (IIAc, IVUc ou PN/PAVM), qui étaient inclus dans le programme de phase III, une guérision clinique a été observée lors de l'examen TOC dans le sous-groupe des patients atteints de bactériémies dues à des agents pathogènes aérobies à Gram négatif dans les études RECLAIM, RECLAIM 3, RECAPTURE ET REPROVE chez 44 patients des 51 (86.3%) traités par la ceftazidime/l'avibactam ± le métronidazole et chez 35 patients des 42 (83.3%) traités par des produits de comparaison. Pour les deux agents pathogènes les plus fréquents dans ce sous-goupe, une réponse microbienne positive et spécifique à l'agent pathogène a été signalée lors de l'examen TOC chez 31 patients des 36 (86.1%) traités par la cerftazidime/l'avibactam ± le métronidazole et chez 27 patients des 30 (90.0%) traités par des produits de comparaison pour une bactériémie à E. coli; chez les patients atteints de bactériémie à P. aeruginosa, ces chiffres étaient de 6/11 (54.5%) chez les patients traités par la ceftazidime/l'avibactam ± le métronidazole et de 3/6 (50.0%) chez les patients traités par des produits de comparaison.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Dans deux études cliniques comparatives de phase II en simple aveugle, randomisées, l'une menée chez des patients présentant une IIAc et l'autre chez des patients présentant une IVUc, Zavicefta a été étudié chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à <18 ans (posologie indiquée dans le Tableau 1B). En plus de l'administration de certazidime/d'avibactam, les patients de l'étude IIAc ont été traités par le métronidazole (administré selon les directives locales; posologie suggérée: 10 mg/kg toutes les 8 h, administrés par voie intraveineuse pendant 20-30 min). À cet effet, les patients ont d'abord été traités par voie i.v. pendant au moins 72 heures avant de passer éventuellement à un traitement oral - à la discrétion du médecin - pour obtenir, au total, un traitement antibactérien de 7 à 15 jours. Des examens TOC (Test Of Cure) ont été réalisés 8 à 15 jours après la dernière administration du médicament étudié (i.v. ou orale). L'objectif principal des deux études était de déterminer la sécurité et la tolérance de la ceftazidime/l'avibactam (+/- métronidazole). L'objectif secondaire était d'évaluer la pharmacocinétique et l'efficacité; l'efficacité était un critère d'évaluation descriptif dans les deux études.
Infections intra-abdominales compliquées (IIAc)
Au total, 83 patients pédiatriques atteints d'IIAc ont été randomisés (3:1) pour être traités soit par la ceftazidime/l'avibactam en association avec du métronidazole (n=61; posologie indiquée dans le tableau 1B), soit par le méropénème (n=22), 20 mg/kg par voie i.v. toutes les 8 h; 64% d'entre eux étaient de sexe masculin et, dans le groupe ceftazidime/avibactam plus métronidazole, l'âge moyen était de 11.0 ans (de 3 à 17 ans). Les groupes d'âge des patients pédiatriques recevant la ceftazidime/l'avibactam plus le métronidazole étaient les suivants: 12 à <18 ans (n=22), 6 à <12 ans (n=33) et 3 à <6 ans (n=6). Aucun patient de moins de 2 ans n'a reçu de ceftazidime/d'avibactam plus du métronidazole.
La plupart des patients (87%) présentaient une perforation du caecum ou un abcès périappendiculaire (52/61, 85.2% sous ceftazidime/avibactam en association avec du métronidazole; 20/22, 90.9% sous méropénème). La population microbiologique en intention de traiter (micro-ITT) comprenait 69 patients (50 sous ceftazidime/avibactam en association avec du métronidazole, 19 sous méropénème) qui présentaient au moins un pathogène intra-abdominal au départ. Les pathogènes de base prédominants isolés étaient E. coli (55/69, 79.7%) et P. aeruginosa 23/69 (33.3%). Les taux de guérison clinique à l'examen TOC sont présentés dans le tableau 13.
Tableau 13: Taux de guérison cliniques à l'examen TOC

Une réponse clinique positive (nombre indiqué par n) a été définie comme une guérison clinique, une guérison clinique durable ou une amélioration clinique à tel point que tout autre traitement antimicrobien était devenu superflu.
ITT = Intent-To-Treat; le groupe d'étude ITT comprenait tous les patients randomisés pour le traitement.
a Posologie de la ceftazidime/l'avibactam selon le tableau 1B + métronidazole 10 mg/kg i.v. toutes les 8 h.
b 20 mg/kg i.v. toutes les 8 h.
Infections des voies urinaires compliquées (IVUc)
Au total, 95 patients pédiatriques atteints d'une IVUc ont été randomisés (3:1) pour être traités soit par la ceftazidime/l'avibactam (n=67; posologie indiquée dans le tableau 1B), soit par la céfépime (n=28), conformément aux directives de prescription locales (dose maximale de 2 g); 81% étaient de sexe féminin et, dans le groupe ceftazidime/avibactam, l'âge médian était de 4.2 ans (de 3.5 mois à 18 ans). Les groupes d'âge des patients pédiatriques recevant de la ceftazidime/l'avibactam étaient répartis de la manière suivante: 12 à <18 ans (n=13), 6 à <12 ans (n=17), 2 à <6 ans (n=11), 1 à <2 ans (n=12) et 3 mois à <1 an (n=14).
La plupart des patients (83.2%) présentaient une pyélonéphrite aiguë (55/67, 82.1% sous ceftazidime/avibactam; 24/28, 85.7% sous céfépime). La population micro-ITT comprenait 77 patients (54 sous ceftazidime/avibactam, 23 sous céfépime) dont la culture d'urine avant traitement contenait au moins un agent pathogène à Gram-négatif typique, connu pour provoquer une IVUc, mais aucune bactérie à Gram-positif. L'agent pathogène prédominant au départ était E. coli (71/77, 92.2%). Les taux de guérison clinique, microbiologique et combiné clinique/microbiologique à l'examen TOC dans la population micro-ITT sont présentés dans le tableau 14.
Tableau 14: Taux de guérison cliniques et microbiologiques, étude pédiatrique IVUc, population micro-ITT

a Posologie de la ceftazidime/l'avibactam selon le Tableau 1B.
b Dosage établi selon les directives de prescription locales, avec une dose maximale de 2 g.
Le taux de guérison clinique a été défini comme la disparition de tous les symptômes d'IVUc aiguë ou de leur amélioration à tel point que tout autre traitement antimicrobien était devenu superflu. Le taux de guérison microbienne a été défini comme l'éradication de l'agent pathogène de référence.