Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la ceftazidime et de l'avibactam après une ou plusieurs perfusions i.v. de Zavicefta administrées sur 2 h toutes les 8 h à des volontaires sains adultes de sexe masculin ayant une fonction rénale normale figurent dans le Tableau 15.
Tableau 15: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique [% CV]) de la ceftazidime et de l'avibactam après l'administration de 2.5 g de Zavicefta à des volontaires sains adultes de sexe masculin

Absorption
Administration intraveineuse.
Distribution
La liaison de la ceftazidime et de l'avibactam aux protéines plasmatiques humaines est faible et s'élève respectivement à 10% et 8% environ. Les volumes de distribution de la ceftazidime et de l'avibactam à l'état d'équilibre ont été comparables et respectivement de 22 l et 18 l environ, chez des adultes sains, après l'administration de doses répétées de 2.0 g/0.5 g de ceftazidime/avibactam perfusées sur une période de 2 h toutes les 8 h. Les paramètres pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam après une dose unique ou multiple de Zavicefta étaient comparables à ceux de la ceftazidime et de l'avibactam administrés seuls. La ceftazidime et l'avibactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain dans une proportion similaire, avec des concentrations égales à 30% environ de celles du plasma. Les profils de concentrations en fonction du temps sont similaires pour le LRE et le plasma.
La pénétration de la barrière hémato-encéphalique intacte par la ceftazidime est faible. Toutefois, des concentrations de ceftazidime de 4 à 20 mg/l, voire supérieures sont atteintes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en cas d'inflammation des méninges. La pénétration de la barrière hémato-encéphalique par l'avibactam n'a pas fait l'objet d'études cliniques. Chez des lapins présentant une inflammation des méninges, les expositions du LCR à la ceftazidime et à l'avibactam étaient toutefois respectivement de 43 et 38% de l'AUC dans le plasma.
La ceftazidime franchit facilement le placenta et est excrétée dans le lait maternel.
Métabolisme
La ceftazidime n'est pas métabolisée. Aucun métabolisme de l'avibactam n'a été observé dans des préparations hépatiques humaines (microsomes et hépatocytes). L'avibactam inchangé a été le composant lié au médicament retrouvé quantitativement le plus fréquemment dans le plasma humain et dans les urines après l'administration de [14C]-avibactam.
Élimination
La demi-vie terminale (t½) de la ceftazidime et de l'avibactam est d'environ 2 h après administration intraveineuse. La ceftazidime est excrétée dans les urines sous forme inchangée par filtration glomérulaire avec une clairance rénale d'environ 100 ml/min; environ 80 à 90% de la dose sont retrouvés dans les urines dans les 24 h. L'avibactam est excrété dans les urines sous forme inchangée, avec une clairance rénale d'environ 158 ml/min, suggérant une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. Environ 97% de la dose d'avibactam sont retrouvés dans les urines, 95% dans les 12 h. Moins de 1% de la ceftazidime est excrété par voie biliaire et moins de 0.25% de l'avibactam est excrété dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
Les propriétés pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam sont presque linéaires sur l'intervalle de doses étudié (50 mg à 2'000 mg) après une administration unique par voie intraveineuse. Aucune accumulation notable de ceftazidime/d'avibactam n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 2.0 g/0.5 g de ceftazidime/avibactam administrées toutes les 8 h pendant un maximum de 11 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la ceftazidime chez les sujets ayant reçu 2.0 g de ce médicament par voie intraveineuse toutes les 8 h pendant 5 jours, à condition que la fonction rénale n'ait pas été altérée. La pharmacocinétique de la ceftazidime chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie. La pharmacocinétique de l'avibactam n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, toutes sévérités confondues.
Dans la mesure où la ceftazidime et l'avibactam ne semblent pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif, la clairance systémique de l'un ou l'autre des principes actifs ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
La ceftazidime étant éliminée presque exclusivement par voie rénale, sa demi-vie sérique est significativement prolongée chez les patients insuffisants rénaux.
Par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min; n=6), la clairance de l'avibactam après l'administration i.v. d'une dose unique de 100 mg d'avibactam était significativement réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr >50-80 ml/min; n=6), modérée (ClCr >30-50 ml/min; n=6) et sévère (ClCr ≤30 ml/min; sans hémodialyse nécessaire; n=6). Par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, la clairance ralentie a entraîné une augmentation de l'exposition systémique (AUC) de 2.6, 3.8 et 7 fois chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Une dose unique de 100 mg d'avibactam a été administrée à des patients souffrant d'une IRCT (insuffisance rénale chronique terminale) (n=6) soit 1 h avant soit 1 h après l'hémodialyse. Lors de la perfusion post-hémodialyse, l'AUC de l'avibactam était 19.5 fois supérieure à l'AUC des sujets présentant une fonction rénale normale. L'avibactam a été excessivement éliminé par l'hémodialyse (coefficient d'extraction de 0.77, clairance moyenne de l'hémodialyse de 9.0 l/h). Environ 55% de la dose d'avibactam ont été éliminés lors d'une dialyse de quatre heures.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou une néphropathie au stade terminal, une adaptation posologique de Zavicefta est donc recommandée. Pour les patients présentant une fonction rénale limitée, des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques de population ont été réalisées pour la ceftazidime et l'avibactam. Il a pu être démontré à l'aide de ces simulations que les ajustements posologiques recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi») chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère ou une néphropathie au stade terminal entraînaient des expositions à la ceftazidime et l'avibactam similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère. Étant donné que l'exposition à la ceftazidime et à l'avibactam dépend largement de la fonction rénale, la ClCr devrait être surveillée au moins une fois par jour et la posologie devrait être adaptée en conséquence chez les patients ayant une fonction rénale variable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés (≥65 ans)
Une clairance réduite de la ceftazidime a été observée chez les patients âgés, laquelle était principalement due à la diminution de la clairance rénale liée à l'âge. La demi-vie d'élimination moyenne de la ceftazidime allait de 3.5 à 4 heures chez les patients âgés de 80 ans ou plus après l'administration unique ou répétée d'un bolus intraveineux d'une dose quotidienne de 2.0 g toutes les 12 heures pendant 7 jours.
Après l'administration d'une dose unique de 0.5 g d'avibactam sous forme de perfusion i.v. de 30 minutes, la demi-vie de l'avibactam était plus lente chez les patients âgés, ce qui pourrait être attribué à la diminution de la clairance rénale liée à l'âge.
Enfants et adolescents
Chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à 18 ans présentant des infections suspectées ou confirmées, la pharmacocinétique de la ceftazidime et de l'avibactam a été déterminée après l'administration d'une dose unique de 50 mg/kg de ceftazidime et 12.5 mg/kg d'avibactam (chez les patients pesant <40 kg) ou de Zavicefta 2.0/0.5 g (chez les patients pesant ≥40 kg). De ce fait, les concentrations plasmatiques de ceftazidime et d'avibactam étaient similaires dans les 4 cohortes d'âge incluses dans l'étude (3 mois à <2 ans, 2 à <6 ans, 6 à <12 ans et 12 à <18 ans). Les valeurs de l'AUC0-t et de la Cmax dans les deux cohortes les plus âgées (patients pédiatriques âgés de 6 à <18 ans) pour lesquelles des mesures pharmacocinétiques plus fréquentes ont été effectuées, étaient similaires à celles des sujets adultes sains ayant une fonction rénale normale et recevant Zavicefta 2.0 g/0.5 g. Chez les patients pédiatriques atteints d'IIAc et d'IVUc, des analyses pharmacocinétiques de population et des simulations d'atteinte des objectifs ont montré que les schémas posologiques recommandés pour les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans avec une ClCr supérieure ou égale à 50 ml/min/1.73 m2, ainsi que pour les patients âgés de 3 mois à <2 ans sans limitation de la fonction rénale, entraînaient des expositions systémiques similaires à celles des adultes ayant reçu Zavicefta 2 g/0.5 g. En supposant des effets proportionnels de l'altération de la fonction rénale chez les patients adultes et pédiatriques, la modélisation pharmacocinétique de population prévoit que les ajustements posologiques recommandés chez les patients âgés de 2 ans et plus ayant une ClCr inférieure à 50 ml/min/1.73 m2 entraîneront une exposition systémique similaire à celle des adultes. Les données existantes sont insuffisantes pour formuler des recommandations d'ajustement posologique pour les patients âgés de moins de 2 ans ayant une ClCr inférieure à 50 ml/min/1.73 m2.
Polymorphismes génétiques
La pharmacocinétique de la ceftazidime/l'avibactam n'est pas significativement influencée par le sexe ni le groupe ethnique.