Propriétés/Effets

Code ATC
L01EE03
Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéines kinases.
Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
Le binimetinib est un inhibiteur oral, non compétitif de l'ATP, réversible de l'activation du signal régulé par MEK1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2. Dans un système acellulaire, le binimetinib inhibe MEK1 et MEK2 avec une concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'ordre de 12 à 46 nM. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal-related kinase) qui favorise la prolifération cellulaire. In vitro, le binimetinib bloque efficacement la phosphorylation de l'ERK, qui est MEK-dépendante, dans les lignées cellulaires de mélanome humain exprimant les mutations NRAS et BRAF et inhibe ainsi de manière significative la prolifération et la viabilité de ces lignées cellulaires. In vivo, l'action inhibitrice du binimetinib sur la phosphorylation de l'ERK et la croissance tumorale ont été étudiées dans de nombreux modèles de xénogreffe chez des souris nudes.
Binimetinib en association à l'encorafenib
Le binimetinib et l'encorafenib un (inhibiteur de BRAF, voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» de l'information professionnelle de l'encorafenib) inhibent tous deux la voie de signalisation MAPK ce qui se traduit par une activité anti-tumorale accrue par rapport à un traitement avec l'une des deux substances seule.
Électrocardiographie
Dans l'analyse de sécurité des études regroupées, la fréquence d'un nouvel allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms était de 1,1 % (4/363) dans le combo 450-ISP (n = 372) et de 2,5 % (5/203) dans le groupe encorafénib en monothérapie de patients atteints de mélanome. Un allongement de l'intervalle QTcF de > 60 ms par rapport aux valeurs avant le début du traitement a été observé chez 6,0 % (22/364) des patients dans le combo 450-ISP et chez 3,4 % (7/204) dans le groupe encorafénib plus binimétinib et chez 3,4 % (7/204) dans le groupe encorafénib en monothérapie.
Veuillez consulter les mises en garde concernant l'allongement de l'intervalle QTc dans l'information professionnelle de l'encorafénib.
Efficacité clinique et sécurité
Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600
La sécurité et l'efficacité du binimetinib associé à l'encorafenib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (étude CMEK162B2301) chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 E ou K mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome cutané histologiquement confirmé ou un mélanome histologiquement confirmé avec une tumeur primitive inconnue; les patients atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus de l'étude. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
Les patients de l'étude ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour plus l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour (Combo 450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo 450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (Blinded Independent Review Committee, BIRC). La SSP évaluée par les médecins-investigateurs (évaluation des médecins-investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. D'autres critères d'évaluation secondaires pour les tests séquentiels hiérarchisés (voir ci-dessous) comprenaient la SSP sous Combo 450 comparé à Enco 300, ainsi que la survie globale (SG) sous Combo 450 comparé au vemurafenib. Le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DR) tels qu'ils étaient évalués par le BIRC et à l'aide d'un examen local étaient également d'autres critères d'évaluation secondaires, mais ils ne faisaient pas partie des tests séquentiels hiérarchisés.
La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1), et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie non résécable ou métastatique (oui vs non).
L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58% étaient des hommes, 90% de type caucasien et 72% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95%) et étaient de stade IVM1c (64%); 27% des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH), 45% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5% avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5%) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de «points de contrôle» (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab); la fréquence était comparable dans les trois bras de l'étude.
À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) <0,0001].
Les patients traités par Combo 450 ont également présenté une augmentation des autres critères d'efficacité par rapport aux patients traités par vemurafenib, en particulier le taux de réponse global selon le BIRC [63,0% (IC à 95% 55,8; 69,9) vs 40,3% (IC à 95% 33,3; 47,6)], et la DR médiane selon le BIRC [16,6 mois (IC à 95% 12,2; 20,4) vs 12,3 mois (IC à 95% 6,9; 16,9)].
Les patients traités par Combo 450 avaient également une SSP médiane plus longue selon le BIRC que les patients traités par encorafenib utilisé seul [SSP médiane 14,9 vs 9,6 mois; HR 0,75 (IC à 95% 0,56; 1,00); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) = 0,0256]. En raison des tests séquentiels hiérarchisés, et la comparaison de la SSP entre Combo 450 et l'encorafenib utilisé seul n'ayant pas atteint un niveau de signification statistique, toutes les comparaisons ci-après sont de nature descriptive.
Une analyse intermédiaire de la SG dans le cadre de l'étude CMEK162B2301 (07 novembre 2017) a démontré une amélioration de la SG dans le bras Combo 450 par rapport au vemurafenib, avec une diminution du risque de décès estimée à 39% pour les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [HR 0,61 (IC à 95% 0,47; 0,79)], SG médiane 33,6 mois (IC à 95% 24,4; 39,2) et 16,9 mois (IC à 95% 14,0; 24,5). Les estimations des taux de SG à 12 et 24 mois étaient les suivantes: 75,5% (IC à 95% 68,8; 81,0) et 57,6% (IC à 95% 50,3; 64,3) pour Combo 450; 63,1% (IC à 95% 55,7; 69,6) et 43,2% (IC à 95% 35,9; 50,2) pour le vemurafenib.
Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement de suivi par des inhibiteurs de «point de contrôle», principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4% du bras Combo 450, 36,1% du bras encorafenib, 39,8% du bras vemurafenib).
L'analyse finale de la SG de l'étude CMEK162B2301 (date de référence: 31. mars 2023) était conforme aux résultats de l'analyse intermédiaire [HR 0,67 (IC 95%: 0,53; 0,84) avec une survie globale médiane de 33,6 mois (IC 95%: 24,4; 39,2) contre 16,9 mois (IC 95%: 14,0; 24,5)]; le nombre d'événements à la date de référence était de 72,4% dans le bras combo 450 et de 77% dans le bras vémurafénib. Les patients du bras encorafénib ont atteint une survie globale médiane de 23,5 mois (IC 95%: 19,6; 33,6) au moment de l'analyse finale de l'OS; le nombre d'événements à la date de référence était de 64,4%.
Cancer du poumon non à petites cellules - étude ARRAY 818 202 métastatique muté par BRAF V600E
L'innocuité et l'efficacité du binimétinib en association avec l'encorafénib ont été dans le cadre d'une évaluées étude de phase II multicentrique ouverte et non comparative (étude ARRAY-818-202, PHAROS). Les patients devaient un non à petites cellules métastasé confirmé histologiquement présenter ou 1 et une maladie mesurable. Les patients 0 ou 1 systémique antérieurcancer du poumon (NSCLC)avec une mutation BRAF V600E, un statut de performance ECOG de 0 avaient reçu traitement en situation métastatique. L'utilisation préalable d'inhibiteurs de BRAF ou d'inhibiteurs de MEK n'était pas autorisée.
Les patients ont été sur la base de la détermination d'une mutation BRAF V600E dans le tissu tumoral inclus ou le sang (par ex. test génétique ADNc) par un laboratoire local. La confirmation centrale du statut mutationnel de BRAF V600E (c'est-à-dire tout variant court à effet protéique V600E) a été sur effectuée du tissu tumoral archivé ou frais à l'inclusion prélevé et a été réalisée à l'aide du test FoundationOne CDx - F1CDx (tissu). La sensibilité analytique a été par l'étude de la limite de détection (LoD) pour évaluée taux de détection de ≥95 %), en la fréquence parallèle des variants (VAF) pour les variants courtsF1CDx en utilisant la méthode du hit-rate (définie comme le niveau le plus bas avec un évaluant . Pour F1CDx, le LoD médian pour les substitutions a été fixé à 3,2 % VAF.
Au total, 98 patients ont été inclus dans l'étude et par binimétinib 45 mg par voie orale deux fois traités par jour et encorafénib 450 mg par voie orale une fois par jour. Le traitement a été jusqu'à la poursuivi progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'efficacité primaire était le taux de réponse objective (ORR) et a été conformément àévalué RECIST v1.1 par un évaluateur radiologique indépendant (IRR). Les secondaires sscritères d'évaluation comprenaient la durée de la réponse (DoR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), la PFS et l'OS. Les résultats de l'analyse primaire, avec ont permis de conclure à amélioration la une durée médiane de suivi pour la PFS par IRR poumonune de survie globale. de 18,2 mois pour les patients naïfs de traitement et de 12, mois pour les patients atteints de cancer du , 8mois pour les patients prétraités sont présentés ci-dessous.
Sur les 98 patients inclus dans cette étude, 59 (60,2 %) étaient naïfs de traitement. L'âge moyen des patients sur était de 70 ans (47-86), 53 % étaient des femmes, 88 % étaient blanches et 30 % n'avaient jamais fumé. 74 % avaient un statut de performance ECOG de au début de l'étude 1 (67,8 % des participants dans le groupe des patients naïfs de traitement et 82,1 % dans le groupe des patients déjà traités avaient un PS 1 au début de l'étude). Tous les patients avaient une maladie métastatique, dont 8 % présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude et 97 % un avaient adénocarcinome.
Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane d'exposition était de 15,1 mois chez les patients naïfs de traitement et de 5,4 mois chez les patients précédemment traités. Dans l'ensemble de la population, l'intensité de dose relative (IDR) médiane était de 95,4 % pour le binimétinib et de 99,2 % pour l'encorafénib. Au moment de l'analyse primaire, le critère d'évaluation primaire du RRI évalué dans la population naïve de traitement était de 74,6 % (IC 95 %: 61,6; 85,0), y compris 9 (15,3 %) RC (réponse complète) et 35 (59,3 %) RP (réponses partielles). La limite inférieure de l'IC à 95 % de l'ORR était > 39 % et répondait au dans le protocolecritère d'évaluation primaire défini.
Le TRO après TRI dans la population précédemment traitée était de 46,2 % (IC 95 %: 30,1; 62,8), dont 4 (10,3 %) RC et 14 (35,9 %) RP.
Les résultats actualisés, avec une période de suivi supplémentaire de 10 mois (médiane durée d'exposition de 16,3 mois chez les patients non traités et de 5,5 mois chez les précédemment patients traités), sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Étude ARRAY-818-202: Résultats sur l'efficacité

* Les résultats d'une analyse de sensibilité dans laquelle, outre la progression et le décès, un nouveau traitement anticancéreux a été considéré comme un événement, sont de 23,1 mois chez les patients naïfs de traitement (14,8; NE) et de 12,0 mois (6,3; NE) chez les patients déjà traités.
N = nombre de patients; ORR = taux de réponse objective; CI = intervalle de confiance; CR = rémission complète; PR = rémission partielle; DoR = durée de la réponse; IRR= examen radiologique indépendant; NE = non estimable