Propriétés/Effets

Code ATC
L01EE03
Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéines kinases.
Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
Le binimetinib est un inhibiteur oral, non compétitif de l'ATP, réversible de l'activation du signal régulé par MEK1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2. Dans un système acellulaire, le binimetinib inhibe MEK1 et MEK2 avec une concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'ordre de 12 à 46 nM. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal-related kinase) qui favorise la prolifération cellulaire. In vitro, le binimetinib bloque efficacement la phosphorylation de l'ERK, qui est MEK-dépendante, dans les lignées cellulaires de mélanome humain exprimant les mutations NRAS et BRAF et inhibe ainsi de manière significative la prolifération et la viabilité de ces lignées cellulaires. In vivo, l'action inhibitrice du binimetinib sur la phosphorylation de l'ERK et la croissance tumorale ont été étudiées dans de nombreux modèles de xénogreffe chez des souris nudes.
Binimetinib en association à l'encorafenib
Le binimetinib et l'encorafenib un (inhibiteur de BRAF, voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» de l'information professionnelle de l'encorafenib) inhibent tous deux la voie de signalisation MAPK ce qui se traduit par une activité anti-tumorale accrue. En outre, l'association du binimetinib et de l'encorafenib a permis de prévenir l'émergence d'une résistance au traitement dans des xénogreffes de mélanomes humains porteurs de la mutation BRAF V600E in vivo.
Efficacité clinique et sécurité
Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600
La sécurité et l'efficacité du binimetinib associé à l'encorafenib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (étude CMEK162B2301) chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 E ou K mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome cutané histologiquement confirmé ou un mélanome histologiquement confirmé avec une tumeur primitive inconnue; les patients atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus de l'étude. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
Les patients de l'étude ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour plus l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour (Combo 450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo 450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (Blinded Independent Review Committee, BIRC). La SSP évaluée par les médecins-investigateurs (évaluation des médecins-investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. D'autres critères d'évaluation secondaires pour les tests séquentiels hiérarchisés (voir ci-dessous) comprenaient la SSP sous Combo 450 comparé à Enco 300, ainsi que la survie globale (SG) sous Combo 450 comparé au vemurafenib. Le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DR) tels qu'ils étaient évalués par le BIRC et à l'aide d'un examen local étaient également d'autres critères d'évaluation secondaires, mais ils ne faisaient pas partie des tests séquentiels hiérarchisés.
La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1), et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie non résécable ou métastatique (oui vs non).
L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58% étaient des hommes, 90% de type caucasien et 72% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95%) et étaient de stade IVM1c (64%); 27% des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH), 45% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5% avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5%) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de «points de contrôle» (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab); la fréquence était comparable dans les trois bras de l'étude.
À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) <0,0001].
Les patients traités par Combo 450 ont également présenté une augmentation des autres critères d'efficacité par rapport aux patients traités par vemurafenib, en particulier le taux de réponse global selon le BIRC [63,0% (IC à 95% 55,8; 69,9) vs 40,3% (IC à 95% 33,3; 47,6)], et la DR médiane selon le BIRC [16,6 mois (IC à 95% 12,2; 20,4) vs 12,3 mois (IC à 95% 6,9; 16,9)].
Les patients traités par Combo 450 avaient également une SSP médiane plus longue selon le BIRC que les patients traités par encorafenib utilisé seul [SSP médiane 14,9 vs 9,6 mois; HR 0,75 (IC à 95% 0,56; 1,00); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) = 0,0256]. En raison des tests séquentiels hiérarchisés, et la comparaison de la SSP entre Combo 450 et l'encorafenib utilisé seul n'ayant pas atteint un niveau de signification statistique, toutes les comparaisons ci-après sont de nature descriptive.
Une analyse intermédiaire de la SG dans le cadre de l'étude CMEK162B2301 (07 novembre 2017) a démontré une amélioration de la SG dans le bras Combo 450 par rapport au vemurafenib, avec une diminution du risque de décès estimée à 39% pour les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [HR 0,61 (IC à 95% 0,47; 0,79)], SG médiane 33,6 mois (IC à 95% 24,4; 39,2) et 16,9 mois (IC à 95% 14,0; 24,5). Les estimations des taux de SG à 12 et 24 mois étaient les suivantes: 75,5% (IC à 95% 68,8; 81,0) et 57,6% (IC à 95% 50,3; 64,3) pour Combo 450; 63,1% (IC à 95% 55,7; 69,6) et 43,2% (IC à 95% 35,9; 50,2) pour le vemurafenib.
Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement de suivi par des inhibiteurs de «point de contrôle», principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4% du bras Combo 450, 36,1% du bras encorafenib, 39,8% du bras vemurafenib).
L'analyse finale de la SG de l'étude CMEK162B2301 (date de référence: 31. mars 2023) était conforme aux résultats de l'analyse intermédiaire [HR 0,67 (IC 95%: 0,53; 0,84) avec une survie globale médiane de 33,6 mois (IC 95%: 24,4; 39,2) contre 16,9 mois (IC 95%: 14,0; 24,5)]; le nombre d'événements à la date de référence était de 72,4% dans le bras combo 450 et de 77% dans le bras vémurafénib. Les patients du bras encorafénib ont atteint une survie globale médiane de 23,5 mois (IC 95%: 19,6; 33,6) au moment de l'analyse finale de l'OS; le nombre d'événements à la date de référence était de 64,4%.
Électrocardiographie
Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTcF >500 ms était de 0,7% (2/268) dans le groupe traité par l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour, et de 2,5% (5/203) dans le groupe encorafenib utilisé seul. Un allongement de l'intervalle QTcF >60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 4,9% des patients (13/268) dans le groupe encorafenib plus binimetinib et chez 3,4% (7/204) dans le groupe encorafenib utilisé seul.
Veuillez tenir compte des mises en garde relatives à l'allongement de l'intervalle QTc figurant dans l'information professionnelle de l'encorafenib.