Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du binimetinib a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant des tumeurs solides, y compris des mélanomes cutanés avancés non résécables ou métastatiques. Après une administration répétée deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 15 jours. L'accumulation correspondait à une concentration multipliée par 1,5 environ, et la variabilité interindividuelle (CV en %) de l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre était inférieure à 40%. La pharmacocinétique du binimetinib s'est révélée approximativement linéaire dans une fourchette de doses allant de 30 mg à 60 mg administrées 2 fois par jour.
Absorption
Après administration orale, le binimetinib est rapidement absorbé avec un Tmax médian de 1,5 heure. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, au moins 50% de la dose de binimetinib ont été absorbés. L'administration d'une dose unique de 45 mg de binimetinib avec un repas riche en matières grasses et en calories a fait baisser la concentration maximale (Cmax) de 17%, alors que l'aire sous la courbe (ASC) n'a pas changé. Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains a indiqué que l'ampleur de l'exposition au binimetinib n'était pas altérée en présence d'un agent modifiant le pH gastrique (rabéprazole).
Distribution
Le binimetinib se lie aux protéines plasmatiques humaines à 97,2% in vitro. La distribution du binimetinib est plus importante dans le plasma que dans le sang. Chez l'homme, le rapport sang/plasma est de 0,718. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, le volume apparent de distribution (Vz/F) du binimetinib est de 374 l.
Métabolisme
Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, les principales voies de biotransformation du binimetinib observées chez l'homme comprennent la glycurono-conjugaison, la N-désalkylation, l'hydrolyse de l'amide et la perte d'éthylène glycol de la chaîne latérale. La contribution maximale de la glycurono-conjugaison directe à la clairance du binimetinib a été estimée à 61,2%. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, environ 60% de l'ASC de radioactivité circulante dans le plasma était attribuable au binimetinib. In vitro, CYP1A2 et CYP2C19 catalysent la formation du métabolite actif, ce qui cliniquement représente moins de 20% de l'exposition au binimetinib.
Élimination
Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, une moyenne de 62,3% de la radioactivité a été éliminée dans les selles alors que 31,4% étaient éliminés dans l'urine. Dans l'urine, 6,5% de la radioactivité a été excrétée sous forme inchangée de binimetinib alors que cette excrétion était de 29,8% dans les selles. La clairance apparente (CL/F) moyenne (CV en %) du binimetinib était de 28,2 l/h (17,5%). La demi-vie terminale médiane du binimetinib (T1/2) était de 8,66 heures (8,10 à 13,6 heures).
Groupes de patients particuliers
Âge, poids corporel
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge ou le poids corporel n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique du binimetinib.
Sexe
D'après une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du binimetinib est semblable chez les hommes et chez les femmes.
Origine ethnique
Les données ne sont pas suffisantes pour évaluer les différences éventuelles au niveau de l'exposition au binimetinib selon le groupe ou l'origine ethnique.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité du binimetinib n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
Troubles de la fonction hépatique
Les résultats provenant d'une étude clinique spécifique sur le binimetinib seul indiquent des expositions similaires chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh) et chez les sujets dont la fonction hépatique est normale. L'exposition au binimetinib (ASC) a été doublée chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) à sévères (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Cette augmentation passe à trois, voire quatre fois plus en cas de troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères lorsque l'on considère l'exposition au binimetinib libre (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Maladie de Gilbert
Le binimetinib n'a pas été évalué chez les patients atteints de la maladie de Gilbert. La principale voie de transformation hépatique du binimetinib étant la glycurono-conjugaison, la décision de traiter doit être prise par le médecin traitant en tenant compte du rapport bénéfice-risque individuel.
Troubles de la fonction rénale
L'élimination rénale du binimetinib est minime. Les résultats d'une étude clinique spécifique ont montré que les patients souffrant de troubles de la fonction rénale sévères (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2), avaient eu une augmentation de 29% de l'exposition (ASCinf), une augmentation de 21% de la Cmax et une baisse de 22% de la CL/F par rapport aux sujets sains correspondants.
L'effet des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du binimetinib en association à l'encorafenib n'a pas été évalué sur le plan clinique.
Patients âgés
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du binimetinib associé à l'encorafenib est semblable chez les patients âgés et les patients plus jeunes.