Données précliniques

L'administration orale de binimetinib chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 6 mois (à des doses de 100 mg/kg/j pendant 4 semaines et jusqu'à 10 mg/kg/j pendant 6 mois) a été associée à des lésions cutanées, à une minéralisation des tissus mous et à des changements des paramètres biochimiques minimes à légers et réversibles. L'exposition plasmatique des animaux à la DSENO (1 mg/kg/j chez les femelles, 3 mg/kg/j chez les mâles) a été 2 à 3 fois supérieure à l'exposition plasmatique chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude sur l'irritation gastrique chez le rat, comportant l'administration d'une dose unique, une augmentation de l'incidence des lésions de la muqueuse superficielle et des ulcères hémorragiques a été observée à la dose de 100 mg/kg.
Chez les singes cynomolgus, l'administration orale de binimetinib était associée à une intolérance gastro-intestinale, à des changements modérés des paramètres biochimiques, à une hypercellularité de la moelle osseuse et à des lésions microscopiques d'inflammation gastro-intestinale, réversibles aux plus faibles doses, inférieures aux expositions thérapeutiques humaines.
Le potentiel cancérogène du binimetinib n'a pas été évalué. Les études standard de génotoxicité avec le binimetinib étaient négatives. Celles-ci comprennent l'épreuve de rétromutation bactérienne, un test de mutation génique in vitro sur des cellules de mammifères (test sur cellules de lymphome de souris L5178YTK) et un test du micronoyau in vivo chez la souris.
L'effet potentiel du binimetinib sur le développement embryofœtal a été évalué chez le rat et le lapin. Chez le rat, une diminution significative du poids corporel a été observée chez les mères (dose de 100 mg/kg/jour) ainsi que chez les fœtus (dose de 30 mg/kg/jour). À partir d'une dose de 10 mg/kg/jour, un nombre significativement réduit de sternèbres fœtaux ossifiés a été noté. La dose de 10 mg/kg/jour correspond environ à une exposition plasmatique environ 12 fois supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine).
Chez le lapin, une mortalité, des signes cliniques de toxicité maternelle, un plus faible poids corporel et des avortements ont été observés chez les femelles gestantes à partir d'une dose de 10 mg/kg/j. Le nombre de fœtus viables et le poids des fœtus étaient réduits, et les pertes et résorptions post-implantation augmentées. Une augmentation de l'incidence des portées avec des fœtus présentant des malformations viscérales, telles que des communications interventriculaires et des altérations du tronc pulmonaire, a été observée à la dose de 20 mg/kg/j. À la dose la plus faible (2 mg/kg/j) à laquelle aucun effet sur la viabilité et le développement des fœtus de lapin n'était observé, l'exposition plasmatique des mères était environ 2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique humaine.
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le binimetinib. Il n'existe pas de données sur les effets du binimetinib sur la fertilité chez les humains. Dans les études de toxicologie en administration répétée, aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence à partir des examens histologiques des organes reproducteurs chez le rat et le singe. Toutefois, quasiment tous les singes mâles de l'étude de 9 mois n'avaient pas encore atteint la maturité sexuelle à la fin de la période de traitement. Il n'est donc pas possible de tirer de conclusions définitives quant aux effets sur la fertilité dans ce modèle animal.
Le binimetinib s'est révélé phototoxique in vitro lors du test de phototoxicité 3T3 NRU (Neutral Red Uptake). Un risque minime de phototoxicité/photosensibilisation a été mis en évidence in vivo chez la souris à une dose orale correspondant à une exposition 3,8 fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme.