Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité du binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) en association avec l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) a été évaluée dans la population de sécurité intégrée (ISP) de372 patients, incluant des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 et des patients atteints d'un NSCLC avancé porteurs d'une mutation BRAF V600E (ci-après dénommé Combo-450-ISP). Dans le cadre du Combo-450-ISP, 274 patients ont reçu l'association pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (de deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et d'une étude de phase III (CMEK162B2301, partie 1) et 98 patients ont reçu la combinaison pour le traitement du NSCLC métastatique avec mutation BRAF V600E (dans une étude de phase II (ARRAY-818-202) métastatique (voir Propriétés/Effets).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) survenus chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique et traités par le binimetinib en association à l'encorafenib étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, myopathie/troubles musculaires et arthralgies.
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et la convention de fréquence suivante:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes)
Fréquents: carcinome épidermoïde cutanéa, carcinome basocellulaire*, papillome cutané*
Occasionnellement: carcinome basocellulaire*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 4,7%)
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilitéb
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Inconnue: Syndrome de lyse tumorale
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie* (tous grades confondus: 13,1%; grade 3-4: 1,1%), sensations vertigineuses* (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 2,6%), céphalées* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 1,5%)
Fréquents: dysgueusie*
Occasionnels: parésie facialec
Affections oculaires
Très fréquents: troubles de la vision* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 0,4%), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) (tous grades confondus: 29,6%; grade 3-4: 1,8%)
Fréquents: uvéite*
Affections cardiaques
Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (DVG)d, allongement de l'intervalle QT*
Affections vasculaires
Très fréquents: hémorragiese (tous grades confondus: 17,9%; grade 3-4: 3,3%), hypertension* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 5,5%)
Fréquents: maladie thromboembolique veineuse (MTEV)f
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: douleur abdominale* (tous grades confondus: 27,4%; grade 3-4: 2,6%), diarrhée* (tous grades confondus: 38,0%; grade 3-4: 3,3%), vomissements* (tous grades confondus: 28,1%; grade 3-4: 2,2%), nausées (tous grades confondus: 41,6%; grade 3-4: 2,6%), constipation (tous grades confondus: 24,1%; grade 3-4: 0%)
Fréquents: coliteg, lipase sanguine augmentée, amylase sanguine augmentée
Occasionnels: pancréatite*
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: transaminases augmentées* (tous grades confondus: 15,7%; grade 3-4: 5,5%), gamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 8,4%)
Fréquents: phosphatase alcaline sanguine augmentée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash* (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 0,7%), prurit* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 0,4%), alopécie* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%), hyperkératose* (tous grades confondus: 20,8%; grade 3-4: 0,4%), sécheresse cutanée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%)
Fréquents: photosensibilité*, dermatite acnéiforme*, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), érythème*, panniculite*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquents: arthralgie* (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 0,7%), myopathie/troubles musculairesh (tous grades confondus: 25,9%; grades 3-4: 0,7%), douleurs aux extrémités (tous grades confondus: 10,6%; grade 3-4: 1,5%), dorsalgie (tous grades confondus: 10,9%; grade 3-4: 0,7%), CPK sanguine augmentée (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 5,8%)
Occasionnels: rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: insuffisance rénale*, créatinine sanguine augmentée*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fièvre* (tous grades confondus: 17,2%; grade 3-4: 2,9%), œdème périphériquei (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 1,1%), fatigue* (tous grades confondus: 43,8%; grade 3-4: 2,9%)
* noms composés qui comprenaient plusieurs termes préférés (preferred terms)
a comprend kératoacanthome, carcinome épidermoïde et carcinome épidermoïde de la peau
b comprend, mais ne se limite pas à: urticaire, œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité et vascularite d'hypersensibilité
c comprend: trouble lié au nerf facial, paralysie faciale, parésie faciale et Paralysie de Bell
d comprend: dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, insuffisance cardiaque et fraction d'éjection ventriculaire anormale
e comprend: hémorragie à différents sites y compris mais sans s'y limiter: hémorragie intracrânienne, hémorragie vaginale, saignement menstruel abondant, saignement intermenstruel
Hémorragie, hématochézie, hémoptysie, hémothorax, hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastro-intestinale et hématurie.
f comprend mais ne se limite pas à: embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle, thrombose, phlébite, veine-cave-supérieure
syndrome, thrombose veineuse mésentérique et thrombose de la veine cave inférieure
g comprend: colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite
h comprend: myalgie, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésion musculaire, myopathie et myosite
i comprend: rétention hydrique, œdème périphérique et œdème localisé, œdème généralisé et gonflement
Description de certains effets indésirables
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Dans Combo-450-ISP, le CEC, y compris le kératoacanthome, a été observé chez 3,3% des patients (9/274). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).
Atteintes oculaires
Dans Combo-450-ISP, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a été relevé chez 22,3% des patients (83/372). Le DEPR était de grade 1 (asymptomatique) chez 15,6% des patients (58/372), de grade 2 chez 5,1% des patients (19/372) et de grade 3 chez 1,6% des patients (6/372). La plupart des événements ont été rapportés comme rétinopathie (9,5%, 26/274), décollement de la rétine (6,6%, 18/274), liquide sous-rétinien (6,2%, 17/274), œdème maculaire (5,1%, 14/274) et choriorétinopathie séreuse centrale (3,3%, 9/274) et ont entraîné des interruptions du traitement ou des ajustements posologiques chez 3,8% des patients (14/372). Le DEPR était généralement réversible. Le délai médian de survenue du premier événement de DEPR (tous grades confondus) était de 1,4 mois (allant de 0,00 à 17,5 mois).
Une uvéite a été rapportée chez 4,4% des patients (12/274) et était de grade 1 chez 0,4% des patients 1/274), de grade 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5% des patients (59/274). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.
Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
Dans Combo-450-ISP, une DVG a été rapportée chez 9,4% des patients (35/372). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,3% des patients (5/372). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,8% des patients (3/372).
Le délai médian de première survenue d'une DVG (tous grades confondus) était de 5,2 mois (allant de 0,03 à 21,3 mois) chez les patients présentant une FEVG inférieure à 50%. La valeur moyenne de la FEVG a diminué de 5,3% dans Combo-450-ISP, passant d'une moyenne de 63,3% à l'inclusion à 58,0%. La DVG était généralement réversible après une réduction de la dose ou l'interruption du traitement.
Hémorragies
Des événements hémorragiques ont été observés chez 16,7% des patients (62/372) dans Combo-450-ISP. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 13,2 %(49/372) et 3,5% (13/372) étaient de grade 3 ou 4. Peu de patients ont nécessité une interruption du traitement ou une réduction de dose (2,4%, soit 49/372). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients (3/372). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient l'hématurie chez 2,7% des patients (10/372), la rectorragie chez 2,9% des patients (8/274), l'hématochézie chez 2,7% des patients (10/372) et rectorragie chez 2,2 % des patients (8/372). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale/intracrânienne est survenue chez 1,3% des patients (5/372), d'évolution fatale chez 4 patients. Tous les événements sont survenus dans le contexte de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales évolutives.
Hypertension
Des événements indésirables liés à l'apparition ou à l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportés chez 11,0% des patients traités avec Combo-450-ISP (41/372). Les effets indésirables liés à l'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,3% [1/372]), étaient de grade 3 chez 5,1% des patients (19/372). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,2% des patients. 7,5% des patients (28/372) ont nécessité un traitement complémentaire en raison d'effets indésirables liés à l'hypertension.
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Chez les patients traités par Combo-450-ISP, une MTEV est survenue chez 4,8% des patients (18/372), dont 1,9% des patients (7/372) ayant développé une embolie pulmonaire. lLa METV était de grade 1 ou 2 chez 4,0% des patients (15/372) et de grade 3 ou 4 chez 0,8% des patients (3/372). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (4/372) et 4,6% des patients (17/372) ont nécessité un traitement complémentaire.
Pancréatite
Dans Combo-450-ISP, une augmentation des enzymes pancréatiques, dans la plupart des cas asymptomatique, a été rapportée. Une augmentation de l'amylase et de la lipase a été observée respectivement chez 4,0% (15/372) et 7,8% (29/372) des patients. Des effets indésirables liés à la pancréatite ont été rapportés chez 0,8% des patients (3/372). Chez ces toid patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 0,3% des patients (1/372).
Réactions cutanées
Rash
Dans Combo-450ISP, un rash est survenu chez 20,4% des patients (76/372). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 1,1% des patients (4/372). Le rash a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients (3/372) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 2,4% des patients (9/372).
Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
Dans Combo-450-ISP, une EPP a été rapportée chez 5,1% des patients (19/372). Tous les effets indésirables de type EPP étaient de grade 1 (2,7%) ou 2 (2,4%). Le traitement a été interrompu ou un ajustement posologique a été effectué chez 1,1% des patients (4/372).
Dermatite acnéiforme
Chez le Combo-450-ISP, une dermatite acnéiforme est survenue chez 4,0% des patients (15/372). Une dermatite acnéiforme de grade 1 ou 2 chez 3,8% (14/372) des patients de grade 3 chez 0,3 % (1/372) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Un ajustement posologique a été effectué chez 0,5% des patients (2/372).
Photosensibilité
Dans Combo-450-ISP, une photosensibilité a été observée chez 4,3% des patients (16/372). La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2; un événement de grade 3 a été rapporté chez 0,3% des patients (1/372). Aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,3% des patients (1/372).
Parésie faciale
Dans Combo-450-ISP, une parésie faciale est survenue chez 0,8% des patients (3/372), dont des événements de grade 3 chez 0,3% des patients (1/372). Les événements étaient réversibles et aucun n'a conduit à l'arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,3% des patients (1/372).
Élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)/Rhabdomyolyse
Dans Combo-450-ISP, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 23,9% des patients (89/372). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,1% (19/372). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,8 mois (allant de 0,5 à 26 mois).
Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.
Troubles de la fonction rénale
Dans Combo-450-ISP, une augmentation du taux de créatinine sanguine, principalement de grade 1, a été observée chez 9,4% des patients (35/372). La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,8% (3/372). Une défaillance rénale, dont une atteinte rénale aiguë et une insuffisance rénale ont été signalées chez 3,5% des patients (13/372) ayant reçu de l'encorafenib et du binimetinib; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 1,9% des patients (7/372). Les cas de défaillance rénale dans la population Combo 450 mg étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation bien que d'autres facteurs tels que le diabète, l'hypertension et la rhabdomyolyse aient été présents dans quelques cas. La défaillance rénale était généralement réversible après interruption du traitement, réhydratation et autres mesures thérapeutiques d'appoint.
Valeurs hépatiques anormales
Dans Combo-450-ISP, une augmentation des transaminases a été rapportée chez 16,4% des patients (61/372), dont 6,5% (24/372) de grade 3 ou 4. Une augmentation de la gamma-glutamyltransférase a été observée chez 11,3% des patients (42/372), dont 6,7 % (25/372) de grade 3 ou 4.
Affections gastro-intestinales
Dans Combo-450-ISP, une diarrhée a été observée chez 41,7% des patients (1555/372) et était de grade 3 à 4 chez 3,8% des patients (14/372). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 8,1% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,7% des patients (92/372). Une douleur abdominale a été observée chez 28,5% des patients (106/372) et était de grade 3 chez 2,2% des patients (8/372). Des nausées sont survenues chez 46,0% des patients (171/372) avec un grade 3 ou 4 observé chez 3,0% des patients (11/372). Des vomissements sont survenus chez 31,2% des patients (116/372) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 1,9% des patients (7/372).
Anémie
Dans Combo-450-ISP, une anémie a été observée chez 23,1% des patients (86/372); 7,0% des patients (26/372) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement; une interruption du traitement
ou un ajustement posologique a été nécessaire chez 3,2% des patients (12/372).
Céphalées
Dans Combo-450-ISP, des céphalées sont survenues chez 18,8% des patients (70/372) et étaient de grade 3 chez 1,1% des patients (4/372).
Fatigue
Dans Combo-450-ISP, une fatigue est survenue chez 48,1% des patients (179/372); cet événement était de grade 3 chez 4,3% des patients (16/372). Dans l'étude CMEK162B2301, partie 2, bras COMBO300, une fatigue est survenue chez 33,5 % des patients (86/257) avec un grade 3-4 observé chez 1,6 % des patients (4/257).
Groupes de patients particuliers
Patients âgés
Parmi les patients traités par Combo-450-ISP (n = 372), 230 patients (61,8%) étaient âgés de moins de 65 ans, 107 patients (28,8%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 35 patients (9,4%) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes à l'exception de la diarrhée et du prurit qui ont été plus fréquemment rapportés chez les patients âgés.
Dans le sous-groupe de patients âgés de ≥75 ans, des effets indésirables de grade ≥3 (62,9 % versus 47,5 %), des effets indésirables (tous les grades) nécessitant une modification de la dose d'un médicament à l'étude (60,0 % versus 48,1 %) ou conduisant à l'arrêt du traitement (25,7 % versus 7,4 %) ont été plus fréquemment rapportés que chez les patients âgés de < 75 ans. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés de ≥75 ans par rapport aux patients âgés de < 75 ans comprenaient la fatigue, les nausées, la diarrhée, les vomissements et l'anémie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.