Composition

Principes actifs
Binimetinib
Excipients
Comprimé:
monohydrate de lactose , cellulose microcristalline (E460i), silice colloïdale anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage:
Mektovi 15 mg
alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E533b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).
Mektovi 45 mg
Alcool polyvinylique (E1203), macrogol 4000 (E1521), Carbonate de calcium (E170), talc (E533b).
Chaque comprimé pelliculé Mektovi 15 mg contient 133,5 mg de lactose monohydraté et un maximum de 0,43 mg de sodium.
Chaque comprimé pelliculé Mektovi 45 mg contient 234,9 mg de lactose monohydraté et un maximum de 0,81 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Le binimetinib en association à l'encorafenib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par le binimetinib en association à l'encorafenib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
Posologie
La dose recommandée de binimetinib est de 45 mg deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle (correspondant à une dose quotidienne totale de 90 mg).
Mode d'administration
Mektovi s'administre par voie orale.
Les comprimés s'avalent entiers avec de l'eau. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Durée du traitement
Il convient de continuer le traitement jusqu'à ce que le patient n'en tire plus de bénéfice ou en cas de survenue de toxicité inacceptable.
Omissions de doses
En cas d'oubli d'une dose de binimetinib, la dose de binimetinib ne doit pas être prise s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.
Vomissements
En cas de vomissement après l'administration de binimetinib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et prendra la prochaine dose comme initialement prévu.
Ajustement de la posologie
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir ci-dessous et tableau 1).
Chez les patients recevant 45 mg de binimetinib deux fois par jour, la dose réduite recommandée de binimetinib est de 30 mg deux fois par jour. Une réduction de dose inférieure à 30 mg deux fois par jour n'est pas recommandée. Le traitement doit être arrêté si le patient n'est pas en mesure de tolérer 30 mg deux fois par jour.
Si l'effet indésirable à l'origine d'une réduction de dose est correctement pris en charge, une ré-augmentation de dose à 45 mg deux fois par jour peut être envisagée. Il n'est pas recommandé de revenir à la dose de 45 mg deux fois par jour si la réduction de la dose était due à une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) ou à un effet indésirable quelconque de grade 4 pour lequel un arrêt définitif du binimetinib est recommandé (voir tableau 1).
Les recommandations d'ajustement posologique en cas d'effets indésirables sont présentées ci-dessous et dans les tableaux 1 et 2.
Si des toxicités liées au traitement surviennent lorsque le binimetinib est utilisé en association à l'encorafenib, les doses des deux médicaments doivent simultanément être réduites ou les deux traitements doivent être interrompus ou définitivement arrêtés. Les exceptions nécessitant des réductions de dose uniquement pour l'encorafenib (effets indésirables principalement liés à l'encorafenib) sont: l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), l'uvéite, y compris l'iridite et l'iridocyclite et l'allongement de l'intervalle QTc.
Si le traitement par le binimetinib est interrompu en raison de toxicités imputables à l'inhibiteur de MEK, notamment un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse ou une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) (voir également les paragraphes suivants de cette rubrique), le traitement par l'encorafenib peut être poursuivi pendant cette période. Cependant, la dose d'encorafenib doit être réduite à 300 mg une fois par jour pendant l'interruption du traitement par le binimetinib (voir tableaux 1 et 2) compte tenu de la moins bonne tolérance du traitement par l'encorafenib pris seul à la dose de 450 mg. Si le binimetinib est définitivement arrêté, l'encorafenib doit également être arrêté.
Si l'encorafenib est interrompu (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib), le binimetinib doit également être interrompu. Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le binimetinib doit également être définitivement arrêté.
Pour plus d'informations sur la posologie et les ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib, voir l'information professionnelle de l'encorafenib.
Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés pour le binimetinib (utilisé en association à l'encorafenib) en cas d'effets indésirables

a Critères communs de terminologie de l'institut national contre le cancer pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.03.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh).
L'encorafenib étant déconseillé chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) ou sévères (classe C de Child-Pugh C), l'administration de binimetinib n'est pas non plus recommandée dans ce cas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il est toutefois important de souligner que l'encorafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib).
Patients d'origine non caucasienne
Les données disponibles concernant les patients d'origine non caucasienne sont limitées.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité du binimetinib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans). Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Si le binimetinib est utilisé en association à l'encorafenib, consulter impérativement l'information professionnelle de l'encorafenib avant de l'associer au binimetinib. Pour plus d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par l'encorafenib, voir l'information professionnelle de l'encorafenib.
Détermination du statut mutationnel BRAF
Avant toute administration du binimetinib en association à l'encorafenib, les patients doivent être porteurs de la mutation BRAF V600 confirmée par un test validé. L'efficacité et la sécurité du binimetinib en association à l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients porteurs de tumeurs exprimant les mutations BRAF V600E et V600K. Le binimetinib en association à l'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome malin avec un BRAF de type sauvage.
Le binimetinib en association à l'encorafenib chez les patients qui ont progressé sous inhibiteur de BRAF
Les données concernant l'association du binimetinib à l'encorafenib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF pour un mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600 sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de cette association est inférieure chez ces patients.
Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
Une dysfonction ventriculaire gauche (DVG), définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, peut survenir lors du traitement par le binimetinib.
Il est recommandé d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant d'initier le binimetinib, un mois après le début du traitement, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement si cliniquement indiqué. La survenue d'une diminution de la FEVG nécessite une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
La sécurité du binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50% ou inférieure à la limite inférieure de la normale. Par conséquent, le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le binimetinib. En cas de DVG symptomatique, de FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10% de la FEVG en valeur absolue par rapport à la valeur initiale, le binimetinib doit être arrêté et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Une MTEV peut survenir lors d'un traitement par le binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le traitement par le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez les patients à risque de MTEV ou ayant des antécédents thromboemboliques veineux.
En cas de MTEV ou d'embolie pulmonaire survenue pendant le traitement, il conviendra de recourir à une interruption du traitement, à une réduction de dose ou à un arrêt du traitement (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Pneumopathie inflammatoire/Pneumopathie interstitielle (PI)
Une pneumopathie inflammatoire/PI peut apparaître lors du traitement par le binimetinib. Il convient de renoncer au traitement par le binimetinib chez les patients présentant une pneumopathie inflammatoire ou une PI suspectée, notamment chez les patients présentant des symptômes pulmonaires nouveaux ou évolutifs, comme toux, dyspnée, hypoxie, opacités réticulées ou infiltrats parenchymateux (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le binimetinib doit être définitivement arrêté chez les patients chez lesquels un diagnostic de pneumopathie inflammatoire ou de PI a été posé.
Hémorragies
Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration de binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥3 nécessite l'interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement et doit être prise en charge selon le tableau clinique (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi).
Effets indésirables oculaires
Des effets indésirables oculaires, notamment décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) et occlusion de la veine rétinienne (OVR), peuvent se produire lors de l'administration de binimetinib. Des cas d'uvéite (dont iridocyclite et iritis) sont survenus chez des patients traités par le binimetinib en association à l'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»).
Le binimetinib n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'OVR. La sécurité du binimetinib n'a pas été établie chez les patients présentant des facteurs prédisposant à l'OVR, notamment un glaucome non contrôlé, une hypertension oculaire, un diabète incontrôlé ou des antécédents de syndrome d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité. Par conséquent, le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
À chaque visite, la présence de symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision doit être évaluée chez les patients.
Si des symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision, notamment une baisse de la vision centrale, une vision trouble ou une perte de la vue sont identifiés, il est recommandé de procéder immédiatement à un examen ophtalmologique.
Le binimetinib doit être définitivement arrêté en cas de survenue d'une OVR (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
La survenue d'une DEPR symptomatique nécessite une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
En cas de survenue d'une uvéite pendant le traitement, voir l'information professionnelle de l'encorafenib.
Élévation de la CPK et rhabdomyolyse
Une élévation asymptomatique de la CPK a été observée chez les patients traités par le binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés occasionnellement. Une attention particulière devra être portée aux patients atteints de troubles neuromusculaires associés à l'élévation de la CPK et à la rhabdomyolyse.
Les taux de CPK et de créatinine doivent être contrôlés tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement et en fonction du tableau clinique. Les patients doivent être avisés de maintenir une bonne hydratation pendant le traitement. Selon la sévérité des symptômes, le degré d'élévation de la CPK ou de la créatinine, une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du binimetinib peut être nécessaire (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Hypertension
Une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante peut se produire lors de l'utilisation du binimetinib. La pression artérielle doit être mesurée à l'initiation du traitement et au cours du traitement, et toute hypertension doit être contrôlée par les thérapies usuelles, le cas échéant. En cas d'hypertension artérielle sévère, une interruption du binimetinib est recommandée jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Nouvelles tumeurs primitives
De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration du binimetinib en association à l'encorafenib.
Tumeurs malignes cutanées
Des tumeurs malignes cutanées, telles qu'un carcinome épidermoïde cutané (CEC), incluant des cas de kératoacanthome, ont été observées chez des patients traités par le binimetinib lorsqu'il est utilisé en association à l'encorafenib.
Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par le binimetinib en association à l'encorafenib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib peut être poursuivi sans ajustement posologique.
Tumeurs malignes non cutanées
En raison de son mécanisme d'action, l'encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs malignes associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant le binimetinib en association à l'encorafenib doivent bénéficier d'un examen clinique de la tête et du cou, d'un scanner thoraco-abdominal et d'un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement selon l'indication clinique. L'arrêt définitif du binimetinib et de l'encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs malignes non cutanées avec mutation du gène RAS. Les bénéfices et les risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer le binimetinib en association à l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints actuellement d'un cancer associé à une mutation du gène RAS.
Syndrome de lyse tumorale
La survenue de SLT, qui peut être fatale, a été associée à l'utilisation d'encorafenib en association avec le binimetinib (voir la section « Effets indésirables »). Les facteurs de risque du SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et une urine acide. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités rapidement selon les indications cliniques, et une hydratation prophylactique doit être envisagée.
Valeurs hépatiques anormales
Des valeurs hépatiques suspectes, notamment une élévation des ASAT et des ALAT, peuvent survenir avec le binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Les valeurs hépatiques doivent être contrôlées avant le début du traitement par le binimetinib et l'encorafenib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les valeurs hépatiques anormales doivent être prises en charge avec une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt du traitement (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction hépatique
Le métabolisme hépatique principalement via glycurono-conjugaison est la principale voie d'élimination du binimetinib (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'encorafenib étant déconseillé chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) et sévères (classe C de Child-Pugh C), l'administration de binimetinib en association à l'encorafenib n'est pas non plus recommandée dans ce cas (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Intolérance au lactose
Mektovi contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est presque « sans sodium ».

Interactions

Effet d'autres médicaments sur le binimetinib
Le binimetinib est principalement métabolisé via glycurono-conjugaison médiée par UGT1A1 (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'effet des inhibiteurs ou inducteurs de l'UGT1A1 n'ayant pas été évalué dans une étude clinique formelle, les inhibiteurs de l'UGT1A1 (tels que l'indinavir, l'atazanavir et le sorafénib) et les inducteurs de l'UGT1A1 (tels que la rifampicine et le phénobarbital) doivent être administrés avec prudence.
Bien que l'encorafenib soit un inhibiteur relativement puissant et réversible de l'UGT1A1, aucune différence au niveau de l'exposition au binimetinib n'a été observée du point de vue clinique lors de l'administration concomitante du binimetinib et de l'encorafenib.
Effet des enzymes CYP sur le binimetinib:
In vitro, CYP1A2 et CYP2C19 catalysent la formation du métabolite actif AR00426032 (M3) par N-déméthylation oxydative.
Effet des transporteurs sur le binimetinib:
Des expériences in vitro indiquent que le binimetinib est un substrat de la p-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP). Il est peu probable que la P-gp ou la BCRP engendrent des interactions cliniquement significatives puisque le binimetinib présente une perméabilité passive modérée à élevée.
In vitro, le binimetinib n'est pas un substrat des polypeptides de transport des anions organiques (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) ni du transporteur de cations organiques de type 1 (OCT1).
Les inducteurs des enzymes CYP1A2 (tels que la carbamazépine et la rifampicine) et les inducteurs du transport de la P-gp (tels que le millepertuis ou la phénytoïne) peuvent réduire l'exposition au binimetinib, ce qui pourrait diminuer son efficacité.
Effet de binimetinib sur d'autres médicaments
Effet du binimetinib sur les substrats de CYP
In vitro, le binimetinib inhibe CYP2B6 de manière réversible; in vivo il faut toutefois s'attendre à une inhibition limitée du CYP2B6. Le binimetinib est un inhibiteur faible et réversible de CYP1A2 et CYP2C9. Le binimetinib n'est pas un inhibiteur temps-dépendant de CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4/5.
In vitro, l'induction de CYP3A par le binimetinib a par ailleurs été observée; dans une étude d'interactions entre les principes actifs menée chez des sujets sains, le binimetinib n'a toutefois pas modifié l'exposition au midazolam, ce qui suggère que cette induction n'est pas cliniquement significative.
Le binimetinib est un inducteur potentiel de CYP1A2; il convient donc de faire preuve de prudence lorsqu'il est associé à des substrats sensibles (tels que la duloxétine ou la théophylline).
Effet du binimetinib sur les transporteurs
Le binimetinib est un inhibiteur faible de l'OAT3; il convient donc de faire preuve de prudence lorsqu'il est associé à des substrats sensibles (tels que la pravastatine ou la ciprofloxacine).
Aucune autre interaction cliniquement significative due à l'inhibition du binimetinib sur les autres transporteurs (BCRP, P-gp, OCT1, BSEP, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B2, OAT1 et OCT2) n'est attendue.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le binimetinib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent le binimetinib en association avec l'encorafenib doivent être informées que l'encorafenib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, il est conseillé aux patientes d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou alternative telle qu'une méthode barrière (p.ex. un préservatif) pendant le traitement associant les deux médicaments et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du binimetinib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le binimetinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu'il ne soit absolument nécessaire. Si le binimetinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par le binimetinib, la patiente devra être informée du danger potentiel pour l'enfant à naître.
Allaitement
On ne sait pas si le binimetinib ou de ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain ou animal. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut donc pas être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par le binimetinib en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le binimetinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des troubles de la vision ont été rapportés chez certains patients traités par le binimetinib pendant les études cliniques. Il faut recommander aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas de troubles de la vision ou de tout autre effet indésirable qui pourrait nuire à leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité du binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) associé à l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) a été évaluée chez 274 patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (ci-après désigné comme l'ensemble de la population Combo 450 mg), dans le cadre de deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et d'une étude de phase III (CMEK162B2301).
À la dose recommandée (n = 274), les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) survenus chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique et traités par le binimetinib en association à l'encorafenib étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, vomissements, douleurs abdominales, arthralgies, CPK sanguines augmentées et troubles musculaires/myalgies.
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et la convention de fréquence suivante:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes)
Fréquents: carcinome épidermoïde cutanéa, carcinome basocellulaire*, papillome cutané*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 4,7%)
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilitéb
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Inconnue: Syndrome de lyse tumorale
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie* (tous grades confondus: 13,1%; grade 3-4: 1,1%), sensations vertigineuses* (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 2,6%), céphalées* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 1,5%)
Fréquents: dysgueusie*
Occasionnels: parésie facialec
Affections oculaires
Très fréquents: troubles de la vision* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 0,4%), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) (tous grades confondus: 29,6%; grade 3-4: 1,8%)
Fréquents: uvéite*
Affections cardiaques
Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (DVG)d, allongement de l'intervalle QT*
Affections vasculaires
Très fréquents: hémorragiese (tous grades confondus: 17,9%; grade 3-4: 3,3%), hypertension* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 5,5%)
Fréquents: maladie thromboembolique veineuse (MTEV)f
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: douleur abdominale* (tous grades confondus: 27,4%; grade 3-4: 2,6%), diarrhée* (tous grades confondus: 38,0%; grade 3-4: 3,3%), vomissements* (tous grades confondus: 28,1%; grade 3-4: 2,2%), nausées (tous grades confondus: 41,6%; grade 3-4: 2,6%), constipation (tous grades confondus: 24,1%; grade 3-4: 0%)
Fréquents: coliteg, lipase sanguine augmentée, amylase sanguine augmentée
Occasionnels: pancréatite*
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: transaminases augmentées* (tous grades confondus: 15,7%; grade 3-4: 5,5%), gamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 8,4%)
Fréquents: phosphatase alcaline sanguine augmentée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash* (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 0,7%), prurit* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 0,4%), alopécie* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%), hyperkératose* (tous grades confondus: 20,8%; grade 3-4: 0,4%), sécheresse cutanée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%)
Fréquents: photosensibilité*, dermatite acnéiforme*, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), érythème*, panniculite*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquents: arthralgie* (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 0,7%), troubles musculaires/myalgiesh (tous grades confondus: 25,9%; grades 3-4: 0,7%), douleurs aux extrémités (tous grades confondus: 10,6%; grade 3-4: 1,5%), dorsalgie (tous grades confondus: 10,9%; grade 3-4: 0,7%), CPK sanguine augmentée (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 5,8%)
Occasionnels: rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: insuffisance rénale*, créatinine sanguine augmentée*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fièvre* (tous grades confondus: 17,2%; grade 3-4: 2,9%), œdème périphériquei (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 1,1%), fatigue* (tous grades confondus: 43,8%; grade 3-4: 2,9%)
* noms composés qui comprenaient plusieurs termes préférés (preferred terms)
a comprend kératoacanthome, carcinome épidermoïde, carcinome épidermoïde de la lèvre et carcinome épidermoïde de la peau
b comprend urticaire, œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité et vascularite d'hypersensibilité
c comprend trouble lié au nerf facial, paralysie faciale et parésie faciale
d comprend dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, insuffisance cardiaque et fraction d'éjection ventriculaire anormale
e comprend hémorragie à différents sites y compris hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastro-intestinale et hématurie.
f comprend embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et thrombose
g comprend colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite
h comprend myalgie, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésion musculaire, myopathie et myosite
i comprend rétention hydrique, œdème périphérique et œdème localisé
Description de certains effets indésirables
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, le CEC, y compris le kératoacanthome, a été observé chez 3,3% des patients (9/274). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).
Atteintes oculaires
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a été relevé chez 29,6% des patients (81/274). Le DEPR était de grade 1 (asymptomatique) chez 21,2% des patients (58/274), de grade 2 chez 6,6% des patients (18/274) et de grade 3 chez 1,8% des patients (5/274). La plupart des événements ont été rapportés comme rétinopathie (9,5%, 26/274), décollement de la rétine (6,6%, 18/274), liquide sous-rétinien (6,2%, 17/274), œdème maculaire (5,1%, 14/274) et choriorétinopathie (3,3%, 9/274) et ont entraîné des interruptions du traitement ou des ajustements posologiques chez 4,7% des patients (13/274). Le DEPR était généralement réversible. Le délai médian de survenue du premier événement de DEPR (tous grades confondus) était de 1,5 mois (allant de 0,03 à 17,5 mois).
Une uvéite a été rapportée chez 4,4% des patients (12/274) et était de grade 1 chez 0,4% des patients 1/274), de grade 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5% des patients (59/274). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.
Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une DVG a été rapportée chez 8,4% des patients (23/274). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,1% des patients (3/274). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274).
Le délai médian de première survenue d'une DVG (tous grades confondus) était de 4,4 mois (allant de 0,03 à 21,3 mois) chez les patients présentant une FEVG inférieure à 50%. La valeur moyenne de la FEVG a diminué de 5,9% dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, passant d'une moyenne de 63,9% à l'inclusion à 58,1%. La DVG était généralement réversible après une réduction de la dose ou l'interruption du traitement.
Hémorragies
Des événements hémorragiques ont été observés chez 17,9% des patients (49/274) dans l'ensemble de la population Combo 450 mg. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 (14,6%) et 3,3% étaient de grade 3 ou 4. Peu de patients ont nécessité une interruption du traitement ou une réduction de dose (0,7%, soit 2/274). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1,1% des patients (3/274). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient l'hématurie chez 3,3% des patients (9/274), la rectorragie chez 2,9% des patients (8/274) et l'hématochézie chez 2,9% des patients (8/274). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale est survenue chez 1,5% des patients (4/274), d'évolution fatale chez 3 patients. Tous les événements sont survenus dans le contexte de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales évolutives.
Hypertension
Des événements indésirables liés à l'apparition ou à l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportés chez 11,7% des patients traités avec Combo 450 mg (32/274). Les effets indésirables liés à l'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,4% [1/274]), étaient de grade 3 chez 5,5% des patients (15/274). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,9% des patients. 8,0% des patients (22/274) ont nécessité un traitement complémentaire en raison d'effets indésirables liés à l'hypertension.
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Chez les patients traités par Combo 450 mg, une MTEV est survenue chez 4,7% des patients (13/274), dont 2,2% des patients (6/274) ayant développé une embolie pulmonaire. Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, la METV était de grade 1 ou 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 ou 4 chez 1,1% des patients (3/274). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (3/274) et 4,7% des patients (13/274) ont nécessité un traitement complémentaire.
Pancréatite
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des enzymes pancréatiques, dans la plupart des cas asymptomatique, a été rapportée. Une augmentation de l'amylase et de la lipase a été observée respectivement chez 3,3% (9/274) et 5,1% (14/274) des patients. Des effets indésirables liés à la pancréatite ont été rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Chez ces deux patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 0,4% des patients (1/274).
Réactions cutanées
Rash
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un rash est survenu chez 19,7% des patients (54/274). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Le rash a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 1,1% des patients (3/274).
Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une EPP a été rapportée chez 6,2% des patients (17/274). Tous les effets indésirables de type EPP étaient de grade 1 (3,3%) ou 2 (2,9%). Le traitement a été interrompu ou un ajustement posologique a été effectué chez 1,1% des patients (3/274).
Dermatite acnéiforme
Chez les patients traités par Combo 450 mg, une dermatite acnéiforme de grade 1 et 2 est survenue chez 4,4% des patients (12/274) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Un ajustement posologique a été effectué chez 0,7% des patients (2/274).
Photosensibilité
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une photosensibilité a été observée chez 4,0% des patients (11/274). La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2; un événement de grade 3 a été rapporté chez 0,4% des patients (1/274). Aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).
Parésie faciale
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une parésie faciale est survenue chez 0,7% des patients (2/274), dont des événements de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Les événements étaient réversibles et aucun n'a conduit à l'arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).
Élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)/Rhabdomyolyse
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 27,0% des patients (74/274). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,8% (16/274). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,7 mois (allant de 0,5 à 17,5 mois).
Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.
Troubles de la fonction rénale
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation du taux de créatinine sanguine, principalement de grade 1, a été observée chez 6,2% des patients (17/274). La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,7% (2/274). Une défaillance rénale, dont une atteinte rénale aiguë et une insuffisance rénale ont été signalées chez 3,3% des patients (9/274) ayant reçu de l'encorafenib et du binimetinib; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 2,2% des patients (6/274). Les cas de défaillance rénale dans la population Combo 450 mg étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation bien que d'autres facteurs tels que le diabète, l'hypertension et la rhabdomyolyse aient été présents dans quelques cas. La défaillance rénale était généralement réversible après interruption du traitement, réhydratation et autres mesures thérapeutiques d'appoint.
Valeurs hépatiques anormales
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des transaminases a été rapportée chez 15,7% des patients (43/274), dont 5,5% (15/274) de grade 3 ou 4. Une augmentation de la gamma-glutamyltransférase a été observée chez 14,6% des patients (40/274), dont 8,4% (23/274) de grade 3 ou 4.
Affections gastro-intestinales
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une diarrhée a été observée chez 38,0% des patients (104/274) et était de grade 3 à 4 chez 3,3% des patients (9/274). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 4,4% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,1% des patients (66/274). Une douleur abdominale a été observée chez 27,4% des patients (75/274) et était de grade 3 chez 2,6% des patients (7/274). Des nausées sont survenues chez 41,6% des patients (114/274) avec un grade 3 ou 4 observé chez 2,6% des patients (7/274). Des vomissements sont survenus chez 28,1% des patients (77/274) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 2,2% des patients (6/274).
Anémie
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une anémie a été observée chez 19,7% des patients (54/274); 4,7% des patients (13/274) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement; une interruption du traitement
ou un ajustement posologique a été nécessaire chez 1,5% des patients (4/274).
Céphalées
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, des céphalées sont survenues chez 21,5% des patients (59/274) et étaient de grade 3 chez 1,5% des patients (4/274).
Fatigue
Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une fatigue est survenue chez 43,8% des patients (120/274); cet événement était de grade 3 chez 2,9% des patients (8/274).
Groupes de patients particuliers
Patients âgés
Parmi les patients traités par Combo 450 mg (n = 274), 194 patients (70,8%) étaient âgés de moins de 65 ans, 65 patients (23,7%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 15 patients (5,5%) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La dose la plus élevée de binimetinib administré seul, évaluée dans les études cliniques était de 80 mg deux fois par jour par voie orale. Elle était associée à des effets indésirables oculaires (choriorétinopathie) et cutanés (dermatite acnéiforme).
Dans le cadre des études cliniques réalisées avec le binimetinib associé à l'encorafenib, un cas de surdosage accidentel a été signalé. Le patient avait pris une surdose de 135 mg de binimetinib (9 comprimés). Aucun cas de surdosage à l'encorafenib et aucun effet indésirable n'ont été rapportés.
Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et bénéficier d'une surveillance appropriée si nécessaire.
Le binimetinib étant fortement lié aux protéines plasmatiques, une hémodialyse serait probablement inefficace dans le traitement d'un surdosage par le binimetinib.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EE03
Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéines kinases.
Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
Le binimetinib est un inhibiteur oral, non compétitif de l'ATP, réversible de l'activation du signal régulé par MEK1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2. Dans un système acellulaire, le binimetinib inhibe MEK1 et MEK2 avec une concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'ordre de 12 à 46 nM. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal-related kinase) qui favorise la prolifération cellulaire. In vitro, le binimetinib bloque efficacement la phosphorylation de l'ERK, qui est MEK-dépendante, dans les lignées cellulaires de mélanome humain exprimant les mutations NRAS et BRAF et inhibe ainsi de manière significative la prolifération et la viabilité de ces lignées cellulaires. In vivo, l'action inhibitrice du binimetinib sur la phosphorylation de l'ERK et la croissance tumorale ont été étudiées dans de nombreux modèles de xénogreffe chez des souris nudes.
Binimetinib en association à l'encorafenib
Le binimetinib et l'encorafenib un (inhibiteur de BRAF, voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» de l'information professionnelle de l'encorafenib) inhibent tous deux la voie de signalisation MAPK ce qui se traduit par une activité anti-tumorale accrue. En outre, l'association du binimetinib et de l'encorafenib a permis de prévenir l'émergence d'une résistance au traitement dans des xénogreffes de mélanomes humains porteurs de la mutation BRAF V600E in vivo.
Efficacité clinique et sécurité
Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600
La sécurité et l'efficacité du binimetinib associé à l'encorafenib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (étude CMEK162B2301) chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 E ou K mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome cutané histologiquement confirmé ou un mélanome histologiquement confirmé avec une tumeur primitive inconnue; les patients atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus de l'étude. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
Les patients de l'étude ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour plus l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour (Combo 450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo 450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (Blinded Independent Review Committee, BIRC). La SSP évaluée par les médecins-investigateurs (évaluation des médecins-investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. D'autres critères d'évaluation secondaires pour les tests séquentiels hiérarchisés (voir ci-dessous) comprenaient la SSP sous Combo 450 comparé à Enco 300, ainsi que la survie globale (SG) sous Combo 450 comparé au vemurafenib. Le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DR) tels qu'ils étaient évalués par le BIRC et à l'aide d'un examen local étaient également d'autres critères d'évaluation secondaires, mais ils ne faisaient pas partie des tests séquentiels hiérarchisés.
La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1), et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie non résécable ou métastatique (oui vs non).
L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58% étaient des hommes, 90% de type caucasien et 72% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95%) et étaient de stade IVM1c (64%); 27% des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH), 45% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5% avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5%) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de «points de contrôle» (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab); la fréquence était comparable dans les trois bras de l'étude.
À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) <0,0001].
Les patients traités par Combo 450 ont également présenté une augmentation des autres critères d'efficacité par rapport aux patients traités par vemurafenib, en particulier le taux de réponse global selon le BIRC [63,0% (IC à 95% 55,8; 69,9) vs 40,3% (IC à 95% 33,3; 47,6)], et la DR médiane selon le BIRC [16,6 mois (IC à 95% 12,2; 20,4) vs 12,3 mois (IC à 95% 6,9; 16,9)].
Les patients traités par Combo 450 avaient également une SSP médiane plus longue selon le BIRC que les patients traités par encorafenib utilisé seul [SSP médiane 14,9 vs 9,6 mois; HR 0,75 (IC à 95% 0,56; 1,00); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) = 0,0256]. En raison des tests séquentiels hiérarchisés, et la comparaison de la SSP entre Combo 450 et l'encorafenib utilisé seul n'ayant pas atteint un niveau de signification statistique, toutes les comparaisons ci-après sont de nature descriptive.
Une analyse intermédiaire de la SG dans le cadre de l'étude CMEK162B2301 (07 novembre 2017) a démontré une amélioration de la SG dans le bras Combo 450 par rapport au vemurafenib, avec une diminution du risque de décès estimée à 39% pour les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [HR 0,61 (IC à 95% 0,47; 0,79)], SG médiane 33,6 mois (IC à 95% 24,4; 39,2) et 16,9 mois (IC à 95% 14,0; 24,5). Les estimations des taux de SG à 12 et 24 mois étaient les suivantes: 75,5% (IC à 95% 68,8; 81,0) et 57,6% (IC à 95% 50,3; 64,3) pour Combo 450; 63,1% (IC à 95% 55,7; 69,6) et 43,2% (IC à 95% 35,9; 50,2) pour le vemurafenib.
Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement de suivi par des inhibiteurs de «point de contrôle», principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4% du bras Combo 450, 36,1% du bras encorafenib, 39,8% du bras vemurafenib).
L'analyse finale de la SG de l'étude CMEK162B2301 (date de référence: 31. mars 2023) était conforme aux résultats de l'analyse intermédiaire [HR 0,67 (IC 95%: 0,53; 0,84) avec une survie globale médiane de 33,6 mois (IC 95%: 24,4; 39,2) contre 16,9 mois (IC 95%: 14,0; 24,5)]; le nombre d'événements à la date de référence était de 72,4% dans le bras combo 450 et de 77% dans le bras vémurafénib. Les patients du bras encorafénib ont atteint une survie globale médiane de 23,5 mois (IC 95%: 19,6; 33,6) au moment de l'analyse finale de l'OS; le nombre d'événements à la date de référence était de 64,4%.
Électrocardiographie
Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTcF >500 ms était de 0,7% (2/268) dans le groupe traité par l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour, et de 2,5% (5/203) dans le groupe encorafenib utilisé seul. Un allongement de l'intervalle QTcF >60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 4,9% des patients (13/268) dans le groupe encorafenib plus binimetinib et chez 3,4% (7/204) dans le groupe encorafenib utilisé seul.
Veuillez tenir compte des mises en garde relatives à l'allongement de l'intervalle QTc figurant dans l'information professionnelle de l'encorafenib.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du binimetinib a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant des tumeurs solides, y compris des mélanomes cutanés avancés non résécables ou métastatiques. Après une administration répétée deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 15 jours. L'accumulation correspondait à une concentration multipliée par 1,5 environ, et la variabilité interindividuelle (CV en %) de l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre était inférieure à 40%. La pharmacocinétique du binimetinib s'est révélée approximativement linéaire dans une fourchette de doses allant de 30 mg à 60 mg administrées 2 fois par jour.
Absorption
Après administration orale, le binimetinib est rapidement absorbé avec un Tmax médian de 1,5 heure. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, au moins 50% de la dose de binimetinib ont été absorbés. L'administration d'une dose unique de 45 mg de binimetinib avec un repas riche en matières grasses et en calories a fait baisser la concentration maximale (Cmax) de 17%, alors que l'aire sous la courbe (ASC) n'a pas changé. Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains a indiqué que l'ampleur de l'exposition au binimetinib n'était pas altérée en présence d'un agent modifiant le pH gastrique (rabéprazole).
Distribution
Le binimetinib se lie aux protéines plasmatiques humaines à 97,2% in vitro. La distribution du binimetinib est plus importante dans le plasma que dans le sang. Chez l'homme, le rapport sang/plasma est de 0,718. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, le volume apparent de distribution (Vz/F) du binimetinib est de 374 l.
Métabolisme
Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, les principales voies de biotransformation du binimetinib observées chez l'homme comprennent la glycurono-conjugaison, la N-désalkylation, l'hydrolyse de l'amide et la perte d'éthylène glycol de la chaîne latérale. La contribution maximale de la glycurono-conjugaison directe à la clairance du binimetinib a été estimée à 61,2%. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, environ 60% de l'ASC de radioactivité circulante dans le plasma était attribuable au binimetinib. In vitro, CYP1A2 et CYP2C19 catalysent la formation du métabolite actif, ce qui cliniquement représente moins de 20% de l'exposition au binimetinib.
Élimination
Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, une moyenne de 62,3% de la radioactivité a été éliminée dans les selles alors que 31,4% étaient éliminés dans l'urine. Dans l'urine, 6,5% de la radioactivité a été excrétée sous forme inchangée de binimetinib alors que cette excrétion était de 29,8% dans les selles. La clairance apparente (CL/F) moyenne (CV en %) du binimetinib était de 28,2 l/h (17,5%). La demi-vie terminale médiane du binimetinib (T1/2) était de 8,66 heures (8,10 à 13,6 heures).
Groupes de patients particuliers
Âge, poids corporel
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge ou le poids corporel n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique du binimetinib.
Sexe
D'après une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du binimetinib est semblable chez les hommes et chez les femmes.
Origine ethnique
Les données ne sont pas suffisantes pour évaluer les différences éventuelles au niveau de l'exposition au binimetinib selon le groupe ou l'origine ethnique.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité du binimetinib n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
Troubles de la fonction hépatique
Les résultats provenant d'une étude clinique spécifique sur le binimetinib seul indiquent des expositions similaires chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh) et chez les sujets dont la fonction hépatique est normale. L'exposition au binimetinib (ASC) a été doublée chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) à sévères (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Cette augmentation passe à trois, voire quatre fois plus en cas de troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères lorsque l'on considère l'exposition au binimetinib libre (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Maladie de Gilbert
Le binimetinib n'a pas été évalué chez les patients atteints de la maladie de Gilbert. La principale voie de transformation hépatique du binimetinib étant la glycurono-conjugaison, la décision de traiter doit être prise par le médecin traitant en tenant compte du rapport bénéfice-risque individuel.
Troubles de la fonction rénale
L'élimination rénale du binimetinib est minime. Les résultats d'une étude clinique spécifique ont montré que les patients souffrant de troubles de la fonction rénale sévères (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2), avaient eu une augmentation de 29% de l'exposition (ASCinf), une augmentation de 21% de la Cmax et une baisse de 22% de la CL/F par rapport aux sujets sains correspondants.
L'effet des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du binimetinib en association à l'encorafenib n'a pas été évalué sur le plan clinique.
Patients âgés
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du binimetinib associé à l'encorafenib est semblable chez les patients âgés et les patients plus jeunes.

Données précliniques

L'administration orale de binimetinib chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 6 mois (à des doses de 100 mg/kg/j pendant 4 semaines et jusqu'à 10 mg/kg/j pendant 6 mois) a été associée à des lésions cutanées, à une minéralisation des tissus mous et à des changements des paramètres biochimiques minimes à légers et réversibles. L'exposition plasmatique des animaux à la DSENO (1 mg/kg/j chez les femelles, 3 mg/kg/j chez les mâles) a été 2 à 3 fois supérieure à l'exposition plasmatique chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude sur l'irritation gastrique chez le rat, comportant l'administration d'une dose unique, une augmentation de l'incidence des lésions de la muqueuse superficielle et des ulcères hémorragiques a été observée à la dose de 100 mg/kg.
Chez les singes cynomolgus, l'administration orale de binimetinib était associée à une intolérance gastro-intestinale, à des changements modérés des paramètres biochimiques, à une hypercellularité de la moelle osseuse et à des lésions microscopiques d'inflammation gastro-intestinale, réversibles aux plus faibles doses, inférieures aux expositions thérapeutiques humaines.
Le potentiel cancérogène du binimetinib n'a pas été évalué. Les études standard de génotoxicité avec le binimetinib étaient négatives. Celles-ci comprennent l'épreuve de rétromutation bactérienne, un test de mutation génique in vitro sur des cellules de mammifères (test sur cellules de lymphome de souris L5178YTK) et un test du micronoyau in vivo chez la souris.
L'effet potentiel du binimetinib sur le développement embryofœtal a été évalué chez le rat et le lapin. Chez le rat, une diminution significative du poids corporel a été observée chez les mères (dose de 100 mg/kg/jour) ainsi que chez les fœtus (dose de 30 mg/kg/jour). À partir d'une dose de 10 mg/kg/jour, un nombre significativement réduit de sternèbres fœtaux ossifiés a été noté. La dose de 10 mg/kg/jour correspond environ à une exposition plasmatique environ 12 fois supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine).
Chez le lapin, une mortalité, des signes cliniques de toxicité maternelle, un plus faible poids corporel et des avortements ont été observés chez les femelles gestantes à partir d'une dose de 10 mg/kg/j. Le nombre de fœtus viables et le poids des fœtus étaient réduits, et les pertes et résorptions post-implantation augmentées. Une augmentation de l'incidence des portées avec des fœtus présentant des malformations viscérales, telles que des communications interventriculaires et des altérations du tronc pulmonaire, a été observée à la dose de 20 mg/kg/j. À la dose la plus faible (2 mg/kg/j) à laquelle aucun effet sur la viabilité et le développement des fœtus de lapin n'était observé, l'exposition plasmatique des mères était environ 2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique humaine.
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le binimetinib. Il n'existe pas de données sur les effets du binimetinib sur la fertilité chez les humains. Dans les études de toxicologie en administration répétée, aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence à partir des examens histologiques des organes reproducteurs chez le rat et le singe. Toutefois, quasiment tous les singes mâles de l'étude de 9 mois n'avaient pas encore atteint la maturité sexuelle à la fin de la période de traitement. Il n'est donc pas possible de tirer de conclusions définitives quant aux effets sur la fertilité dans ce modèle animal.
Le binimetinib s'est révélé phototoxique in vitro lors du test de phototoxicité 3T3 NRU (Neutral Red Uptake). Un risque minime de phototoxicité/photosensibilisation a été mis en évidence in vivo chez la souris à une dose orale correspondant à une exposition 3,8 fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l'humidité.

Numéro d’autorisation

66907 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés pelliculés de 15 mg:
Emballages contenant des plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/alu de 84 comprimés pelliculés (7 plaquettes de 12 comprimés pelliculés chacune) et de 168 comprimés pelliculés (14 plaquettes de 12 comprimés pelliculés chacune) (A)
Comprimés pelliculés de 45 mg:
Emballages contenant des plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/alu de 28 comprimés pelliculés (2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés chacune) et de 56 comprimés pelliculés (4 plaquettes de 14 comprimés pelliculés chacune) (A)

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma AG, Bâle.

Mise à jour de l’information

Octobre 2024