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Information professionnelle sur Mektovi®:

Pierre Fabre Pharma SA

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par le binimetinib en association à l'encorafenib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
Posologie usuelle
La dose recommandée de binimetinib est de 45 mg (3 comprimés de 15 mg) deux fois par jour, correspondant à une dose quotidienne totale de 90 mg, à environ 12 heures d'intervalle.
Mode d'administration
Mektovi s'administre par voie orale.
Les comprimés s'avalent entiers avec de l'eau. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Durée du traitement
Il convient de continuer le traitement jusqu'à ce que le patient n'en tire plus de bénéfice ou en cas de survenue de toxicité inacceptable.
Omissions de doses
En cas d'oubli d'une dose de binimetinib, la dose de binimetinib ne doit pas être prise s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.
Vomissements
En cas de vomissement après l'administration de binimetinib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et prendra la prochaine dose comme initialement prévu.
Ajustement de la posologie
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir ci-dessous et tableau 1).
Chez les patients recevant 45 mg de binimetinib deux fois par jour, la dose réduite recommandée de binimetinib est de 30 mg deux fois par jour. Une réduction de dose inférieure à 30 mg deux fois par jour n'est pas recommandée. Le traitement doit être arrêté si le patient n'est pas en mesure de tolérer 30 mg deux fois par jour.
Si l'effet indésirable à l'origine d'une réduction de dose est correctement pris en charge, une ré-augmentation de dose à 45 mg deux fois par jour peut être envisagée. Il n'est pas recommandé de revenir à la dose de 45 mg deux fois par jour si la réduction de la dose était due à une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) ou à un effet indésirable quelconque de grade 4 pour lequel un arrêt définitif du binimetinib est recommandé (voir tableau 1).
Les recommandations d'ajustement posologique en cas d'effets indésirables sont présentées ci-dessous et dans les tableaux 1 et 2.
Si des toxicités liées au traitement surviennent lorsque le binimetinib est utilisé en association à l'encorafenib, les doses des deux médicaments doivent simultanément être réduites ou les deux traitements doivent être interrompus ou définitivement arrêtés. Les exceptions nécessitant des réductions de dose uniquement pour l'encorafenib (effets indésirables principalement liés à l'encorafenib) sont: l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), l'uvéite, y compris l'iridite et l'iridocyclite et l'allongement de l'intervalle QTc.
Si le traitement par le binimetinib est interrompu en raison de toxicités imputables à l'inhibiteur de MEK, notamment un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse ou une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) (voir également les paragraphes suivants de cette rubrique), le traitement par l'encorafenib peut être poursuivi pendant cette période. Cependant, la dose d'encorafenib doit être réduite à 300 mg une fois par jour pendant l'interruption du traitement par le binimetinib (voir tableaux 1 et 2) compte tenu de la moins bonne tolérance du traitement par l'encorafenib pris seul à la dose de 450 mg. Si le binimetinib est définitivement arrêté, l'encorafenib doit également être arrêté.
Si l'encorafenib est interrompu (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib), le binimetinib doit également être interrompu. Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le binimetinib doit également être définitivement arrêté.
Pour plus d'informations sur la posologie et les ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib, voir l'information professionnelle de l'encorafenib.
Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés pour le binimetinib (utilisé en association à l'encorafenib) en cas d'effets indésirables

Sévérité de l'effet indésirablea	Binimetinib
Réactions cutanées
·Grade 2	Le binimetinib doit être maintenu. ·Si l'éruption cutanée s'aggrave ou ne s'améliore pas au bout de 2 semaines de traitement, le binimetinib doit être interrompu jusqu'à une amélioration au grade 0 ou 1, puis repris à la même dose s'il s'agit de la première survenue ou repris à une dose réduite s'il s'agit d'une récidive de grade 2.
·Grade 3	Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à une amélioration au grade 0 ou 1 et repris à la même dose s'il s'agit de la première survenue ou alors repris à une dose réduite s'il s'agit d'une récidive de grade 3.
·Grade 4	Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
Effets indésirables oculaires
·Décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) symptomatique (grade 2 ou 3)	Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à 2 semaines et le contrôle ophtalmologique doit être répété, y compris l'acuité visuelle. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1, le binimetinib doit être repris à la même dose. ·En cas de retour à un grade 2, le binimetinib doit être repris à une dose inférieure. ·En l'absence de retour à un grade 2, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
·DEPR symptomatique (grade 4) associé à une réduction de l'acuité visuelle (grade 4)	Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
·Occlusion de la veine rétinienne (OVR)	Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
Effets indésirables cardiaques
·Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de grade 2 ou diminution de la FEVG asymptomatique de plus de 10% en valeur absolue par rapport à la valeur initiale et en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN)	La FEVG doit être évaluée toutes les 2 semaines. ·Si asymptomatique: Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. Le binimetinib doit être repris à une dose réduite si tous les éléments suivants sont présents dans les 4 semaines: ·FEVG ≥ LIN, ·la diminution par rapport à la valeur initiale est de 10% en valeur absolue ou moins. ·Si la FEVG ne s'améliore pas au bout de 4 semaines, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
·Diminution de la FEVG de grade 3 ou 4 ou dysfonction ventriculaire gauche (DVG) symptomatique	Le binimetinib doit être définitivement arrêté. La FEVG doit être évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
Rhabdomyolyse/Élévation de la créatine phosphokinase (CPK)
·Grade 3 (CPK >5–10× la limite supérieure de la normale [LSN]) asymptomatique	Maintenir la dose de binimetinib et s'assurer que le patient est correctement hydraté.
·Grade 4 (CPK >10× la LSN) asymptomatique ·Grade 3 ou grade 4 (CPK >5× la LSN) avec symptômes musculaires ou atteinte de la fonction rénale	Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à un retour au grade 0 ou 1. S'assurer de la bonne hydratation du patient. ·En cas d'amélioration dans les 4 semaines, le binimetinib doit être repris à une dose réduite, ou ·Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
·Thrombose veineuse profonde (TVP) ou embolie pulmonaire (EP) non compliquées ≤ grade 3	Le binimetinib doit être interrompu. ·En cas de retour au grade 0 ou 1, le binimetinib doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être arrêté définitivement.
·EP de grade 4	Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
Valeurs hépatiques anormales
·Grade 2 (aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) de grade 2>3×–≤5× la LSN)	La dose de binimetinib doit être maintenue. ·En l'absence d'amélioration dans les 2 semaines, le binimetinib doit être interrompu jusqu'à un retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales/avant traitement, puis repris à la même dose.
·Premier épisode de grade 3 (ASAT ou ALAT >5× la LSN et bilirubine sanguine >2× la LSN)	Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
·Premier épisode de grade 4 (ASAT ou ALAT >20× la LSN)	Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être définitivement arrêté. Ou le binimetinib doit être définitivement arrêté.
·Récidive de grade 3 (ASAT ou ALAT >5× la LSN et bilirubine sanguine >2× la LSN)	L'arrêt définitif du binimetinib doit être envisagé.
·Récidive de grade 4 (ASAT ou ALAT >20× la LSN)	Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
Pneumopathie interstitielle (PI)/pneumopathie inflammatoire
·Grade 2	Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour au grade 0 ou 1, le binimetinib doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration dans les 4 semaines, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
·Grade 3 ou 4	Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
Autres effets indésirables
·Effets indésirables de grade 2 récidivants ou non acceptables ·Premier épisode d'effets indésirables de grade 3	Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
·Premier épisode d'effets indésirables de grade 4	Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être définitivement arrêté. Ou le binimetinib doit être définitivement arrêté.
·Récidive d'effets indésirables de grade 3	L'arrêt définitif du binimetinib doit être envisagé.
·Récidive d'effets indésirables de grade 4	Le binimetinib doit être définitivement arrêté.

a Critères communs de terminologie de l'institut national contre le cancer pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.03.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh).
L'encorafenib étant déconseillé chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) ou sévères (classe C de Child-Pugh C), l'administration de binimetinib n'est pas non plus recommandée dans ce cas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il est toutefois important de souligner que l'encorafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib).
Patients d'origine non caucasienne
Les données disponibles concernant les patients d'origine non caucasienne sont limitées.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité du binimetinib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans). Aucune donnée n'est disponible.

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