Composition

Principes actifs
Lanadelumabum.
Excipients
Dinatrii phosphas dihydricus, acidum citricum monohydricum, L-Histidinum, natrii chloridum, polysorbatum 80, quantité totale de sodium env. 7 mg/2 ml ou 3,5 mg/1 ml.
Solvants: Aqua ad iniectabile.

Indications/Possibilités d’emploi

TAKHZYRO est indiqué pour la prévention à long terme des crises de l'angioœdème héréditaire (AOH) chez les patients adultes et pédiatriques à partir de 2 ans.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités
La prophylaxie doit être initiée par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'angioœdème héréditaire (AOH).
Afin de garantir la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie
Adultes et adolescents à partir de 12 ans
La dose recommandée est de 300 mg et est administrée par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines. Un intervalle de dose de 300 mg toutes les 4 semaines est également efficace et peut être considéré lorsque le patient est bien équilibré depuis plus de 6 mois (p.ex. n'a plus eu de crise).
En cas d'oubli d'une dose de TAKHZYRO, il convient d'instruire le patient d'administrer la dose dès que possible et de veiller à maintenir un intervalle d'au moins 10 jours entre les doses.
Enfants de 6 à <12 ans
La dose recommandée est de 150 mg et est administrée par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines. Un intervalle de dose de 150 mg toutes les 4 semaines peut également être envisagé lorsque le patient est bien équilibré depuis plus de 6 mois (p.ex. n'a plus eu de crises). En cas d'oubli d'une dose de TAKHZYRO, il convient de donner instruction au soignant du patient d'administrer la dose oubliée dès que possible et de veiller à maintenir un intervalle d'au moins 10 jours (de 6 à <12 ans) entre les doses.
Enfants de 2 à <6 ans
La dose recommandée est de 150 mg et est administrée par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines.
En cas d'oubli d'une dose de TAKHZYRO, il convient de donner instruction au soignant du patient d'administrer la dose oubliée dès que possible et de veiller à maintenir un intervalle d'au moins 24 jours (de 2 à <6 ans) entre les doses.
Patients âgés
Les données sur l'utilisation chez des patients de plus de 65 ans sont limitées. Les données disponibles indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients de plus de 65 ans.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été menée chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été menée chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de TAKHZYRO ont été évaluées dans deux catégories d'âge pédiatriques (de 2 à <6 ans et de 6 à <12 ans) dans l'étude SPRING.
Le patient le plus jeune inclus dans l'étude avait 3,5 ans. La sécurité et l'efficacité de TAKHZYRO ont été démontrées au moyen d'une modélisation et d'une simulation pharmacocinétiques et pharmacodynamiques pour l'ensemble de la catégorie d'âge de 2 à <12 ans.
Dans l'étude, les patients ont été traités par TAKHZYRO pendant 12 mois (voir «Efficacité clinique»).
Mode d'administration
TAKHZYRO est uniquement destiné à une administration par voie sous-cutanée (SC).
Chaque flacon et chaque seringue préremplie de TAKHZYRO est exclusivement à usage unique.
Pour des informations sur le mode d'emploi, voir la rubrique «Remarques particulières» et l'information destinée aux patients (notice d'emballage).
TAKHZYRO peut être auto-administré par le patient ou administré par un médecin/un professionnel de santé ou un soignant. Le patient ou le soignant doit uniquement utiliser TAKHZYRO après une formation à la technique d'injection sous-cutanée par un médecin/professionnel de santé.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été observées. Comme pour tout anticorps monoclonal, des réactions graves peuvent apparaître, p.ex. chute de tension, tachycardie, vertiges, dyspnée, nausées, urticaire et autres symptômes cutanés. En cas de réaction d'hypersensibilité grave, l'administration de TAKHZYRO doit être arrêtée et un traitement adapté doit être instauré.
Interférence avec les tests de coagulation
Le lanadelumab peut augmenter le temps de prothrombine partielle activée (aPTT) en raison d'une interaction du lanadelumab avec le test d'aPTT. Les réactifs utilisés pour le test de laboratoire de l'aPTT initient la coagulation intrinsèque par l'activation de la kallicréine plasmatique dans le système de contact. Le lanadelumab peut augmenter l'aPTT dans ce test. Aucune des augmentations de l'aPTT observées chez des patients traités par TAKHZYRO n'a été associée à des évènements hémorragiques indésirables anormaux. Aucune différence n'a été constatée entre les groupes de traitement en ce qui concerne le Rapport international normalisé (RNI) (International Normalized Ratio (INR)).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml de solution, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude n'a été réalisée pour enregistrer les interactions. Les anticorps ne sont pas métabolisés dans le foie et des interactions médiées par l'enzyme CYP sont donc peu probables.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du lanadelumab chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'effets délétères directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction ou le développement embryonnaire (voir «Données précliniques»). Un risque pour la femme enceinte ou le développement fœtal ne peut être exclu. TAKHZYRO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ne sait pas si le lanadelumab est excrété dans le lait maternel.
Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut être exclu. Il faut choisir d'interrompre l'allaitement, de renoncer au traitement par TAKHZYRO ou d'interrompre le traitement par TAKHZYRO. Ce faisant, il faut considérer tant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant que le bénéfice du traitement pour la femme.
Les données pharmacocinétiques disponibles portant sur des singes cynomolgus ont montré que seule une faible quantité de 0,2 % environ de la concentration plasmatique maternelle de lanadelumab passe dans le lait maternel (voir «Données précliniques»).
Fertilité
L'effet de TAKHZYRO sur la fertilité n'a pas été évalué chez l'humain. Le lanadelumab n'a eu aucun effet sur la fertilité des singes cynomolgus mâles ou femelles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité du lanadelumab a été évaluée chez des volontaires sains dans une étude clinique de phase Ia randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo ainsi que chez des patients atteints d'AOH dans une étude clinique de phase Ib randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo avec des doses multiples croissantes, dans une étude pivot randomisée, en double aveugle, contre contrôle placebo de phase III (étude HELP) et une étude ouverte, non contrôlée (étude à long terme HELP) incluant tant les participants à l'étude HELP (patients roll-over) que des participants supplémentaires atteints d'AOH (patients non roll-over). 257 personnes (233 patients AOH et 24 volontaires sains) ont été traitées avec au moins une dose de lanadelumab.
Les données de sécurité qui suivent sont basées sur l'étude HELP et son extension à long terme. Au total, 220 participants ont été traités par lanadelumab dans une étude ou les deux.
Les effets indésirables les plus fréquents associés au TAKHZYRO observés chez les participants à l'étude atteints d'AOH étaient des réactions au site d'injection, notamment une douleur au site d'injection, un érythème au site d'injection et une ecchymose au site d'injection. Parmi ces réactions au site d'injection, 97 % étaient d'intensité légère et 90 % ont disparu en 1 jour après leur apparition, avec une durée médiane de 6 minutes.
Une réaction d'hypersensibilité légère et une réaction modérée ont été observées chez un participant de l'étude HELP ayant terminé l'étude et ayant été repris dans l'étude à long terme HELP.
Liste des effets indésirables
La liste qui suit comprend les effets indésirables observés dans l'étude HELP qui avait inclus 84 participants atteints d'AOH ayant reçu au moins une dose de TAKHZYRO.
La fréquence des effets indésirables présentés dans le Tableau 1 est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000).
Affections du système immunitaire
Fréquent: hypersensibilité.
Affections du système nerveux
Fréquent: sensations vertigineuses.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée maculopapulaire.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: réactions au site d'injection (52 %), le plus souvent sous forme de douleur, rougeur, hématome, démangeaisons ou éruption cutanée.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALT), augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ALT).
Les données de sécurité de l'étude à long terme HELP corrélaient avec les données de sécurité de l'étude HELP.
Enfants et adolescents
La sécurité de TAKHZYRO a été évaluée à une dose de 300 mg/2 ml dans un sous-groupe de 23 patients âgés de 12 à <18 ans (études HELP).
Les résultats de l'analyse de sous-groupe concordaient avec les résultats globaux de l'étude pour tous les patients, ce qui indique que la sécurité et la tolérance du lanadelumab chez les enfants (à partir de 12 ans) sont similaires à celles chez les adultes.
La sécurité de TAKHZYRO a également été évaluée à une dose de 150 mg/1 ml dans une étude portant sur 21 participants âgés de 2 à <12 ans (étude SPRING). Aucun nouvel effet secondaire n'a été constaté. Les résultats de sécurité et de tolérance chez les enfants et les adolescents (de 2 à <18 ans) concordaient avec ceux de l'analyse globale de tous les participants à l'étude (voir «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
Immunogénicité
Dans l'étude HELP, dix (12 %) des participants traités par le lanadelumab et deux (5 %) des participants traités par placebo ont eu au moins un échantillon positif pour les anticorps dirigés contre le lanadelumab (ADA, anticorps anti-médicament) pendant la période de traitement et tous les titres d'anticorps étaient faibles (26 semaines). Le développement observé des ADA fut transitoire chez 2 des 10 participants à l'étude traités par le lanadelumab et chez 1 des 2 participants recevant le placebo. Trois des participants traités par le lanadelumab et 1 des participants recevant le placebo qui étaient positifs pour les ADA de faibles titres d'anticorps avaient déjà été constatés auparavant. Deux participants à l'étude recevant 150 mg de lanadelumab toutes les quatre semaines présentaient de faibles titres d'ADA neutralisants.
Dans l'étude SPRING, 3/20 (15 %) des patients traités par le lanadelumab, appartenant tous au groupe des 6 à <12 ans, ont développé des anticorps contre le lanadelumab (au bout de 52 semaines). Le développement observé des ADA a été transitoire chez les 3 patients. Aucun de ces patients n'avait d'anticorps préexistants. Un patient présentait des anticorps neutralisants.
Le développement des ADA, y compris les anticorps neutralisants dirigés contre TAKHZYRO, ne semblait pas avoir une incidence négative sur les profils pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) ou la réponse clinique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage de TAKHZYRO.

Propriétés/Effets

Code ATC
B06AC05
Classe pharmacothérapeutique: médicaments utilisés pour traiter l'angioœdème héréditaire, anticorps monoclonal
Mécanisme d'action
Le lanadelumab est un anticorps monoclonal entièrement humain (anticorps IgG1 à chaîne légère kappa) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant. Le lanadelumab inhibe l'activité protéolytique de la kallicréine plasmatique active sans lier la prékallicréine, le précurseur inactif de la kallicréine dans le sang. L'augmentation de l'activité de la kallicréine plasmatique provoque des crises d'angioœdème chez les patients atteints d'AOH. Le clivage protéolytique du kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) génère des KHPM clivés (KHPMc) et la bradykinine, un vasodilatateur puissant, qui augmente la perméabilité vasculaire et entraîne les gonflements et les douleurs survenant dans l'AOH. La présence d'une activité supérieure de la kallicréine plasmatique pendant tout comme entre les crises d'AOH a été prouvée chez les patients atteints d'AOH en raison de l'absence ou d'une dysfonction de l'inhibiteur C1 (C1 INH), celle-ci pouvant être mesurée indirectement à l'aide de la quantité de KHPMc. Le lanadelumab permet un contrôle soutenu de l'activité de la kallicréine plasmatique, ce qui limite ainsi la génération de bradykinine chez les patients atteints d'AOH.
Pharmacodynamique
L'inhibition de la kallicréine plasmatique dépendante de la concentration, déterminée par la réduction des taux de KHPMc, a été démontrée après l'administration sous-cutanée de 150 mg TAKHZYRO toutes les 4 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines, ou de 300 mg toutes les 2 semaines chez des adultes et adolescents (de 12 à <18 ans) atteints d'AOH.
Chez les enfants âgés de 2 à <6 ans (150 mg toutes les 4 semaines) et de 6 à <12 ans (150 mg toutes les 2 semaines), le pourcentage de modification moyenne observée des taux de KHPMc par rapport à la valeur initiale était comparable à celui des adultes et des adolescents (de 12 à <18 ans).
Efficacité clinique
Étude HELP
L'efficacité et la sécurité de TAKHZYRO pour la prophylaxie à long terme des crises d'angioœdème et le contrôle des symptômes de l'AOH chez les participants à l'étude à partir de l'âge de 12 ans ont été évaluées dans une étude à groupes parallèles, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo.
L'étude HELP incluait 125 adultes et adolescents (de 12 à <18 ans) atteints d'AOH symptomatique de type I ou II. Les participants à l'étude ont été randomisés dans un des quatre bras de traitement parallèles, stratifiés selon le taux de crises de référence et selon un ratio 3:2:2:2 pour un traitement de 26 semaines (placebo, lanadelumab 150 mg toutes les 4 semaines, lanadelumab 300 mg toutes les 4 semaines ou lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée). L'utilisation des médicaments d'urgence pour le traitement des crises éventuelles était autorisée.
Les critères d'exclusion pour la participation à l'étude étaient notamment une augmentation >3x la limite supérieure de la normale pour l'AST ou l'ALT ou >2x pour la bilirubine (sauf en cas de syndrome de Gilbert) et l'exposition à un inhibiteur de l'ECA dans les 4 semaines précédant la sélection.
L'âge moyen (médian) de la population de l'étude était de 42 ans (12 à 73 ans) et comprenait 88 participants de sexe féminin (70 %). 65 % (81/125) des patients présentaient des antécédents de crises d'angioœdème du larynx et 56 % (70/125) avaient préalablement reçu un traitement prophylactique à long terme (PLT). Pendant la période de préinclusion de l'étude, un taux de crises d'AOH ≥3 crises/mois a été observé chez 52 % (65/125) des participants.
Tous les groupes de traitement par TAKHZYRO ont atteint des réductions statistiquement significatives en termes de taux moyen de crises d'AOH par comparaison au placebo pour tous les critères d'évaluation principaux et secondaires dans la population en intention de traiter (ITT) (p<0,001) (Tableau 1).
Tableau 1. Résultats des mesures d'efficacité principales et secondaires dans la population en ITT

La réduction moyenne du taux de crises d'AOH était systématiquement plus élevée dans les groupes de traitement par TAKHZYRO par comparaison au groupe placebo, indépendamment des antécédents de PLT, des crises laryngées initiales ou du taux de crises pendant la période de préinclusion.
Les pourcentages des patients qui étaient sans crise pendant toute la période de traitement de 26 semaines dans les groupes recevant TAKHZYRO 300 mg toutes les 2 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines et 150 mg toutes les 4 semaines étaient de 44 %, 31 % et 39 % comparé à 2 % des patients dans le groupe placebo.
Les pourcentages des patients qui étaient sans crise pendant toute la période de traitement à l'état d'équilibre de 16 semaines dans les groupes recevant TAKHZYRO 300 mg toutes les 2 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines et 150 mg toutes les 4 semaines étaient de 77 %, 45 % et 54 % comparé à 3 % des patients dans le groupe placebo.
Cent pour cent des patients sous 300 mg toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines et 89 % sous 150 mg toutes les 4 semaines ont atteint une réduction d'au moins 50 % du taux de crises d'AOH par rapport à la période de préinclusion.
Pendant la période de traitement de 26 semaines, TAKHZYRO a baissé le pourcentage des participants souffrant de crises d'AOH sévères comme suit: réduction à 18 % chez les participants recevant 150 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines, 14 % chez ceux recevant 300 mg toutes les 4 semaines et 7 % chez ceux recevant 300 mg toutes les 2 semaines par comparaison à 34 % pour les participants sous placebo.
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire « Qualité de vie liée à l'angioœdème (QdV-AE) ». Comparé au placebo, un pourcentage plus élevé de patients traités par TAKHZYRO a atteint une amélioration de la qualité de vie, mesurée par une différence minimale cliniquement pertinente (MCID) de ≥6 pour la valeur QdV-AE totale.
Étude HELP à long terme
La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique (PK) à long terme de TAKHZYRO dans la prévention des crises d'angioœdème héréditaire (AOH) ont été évaluées dans le cadre d'une phase d'extension ouverte et non contrôlée de l'étude HELP.
Dans cette étude, un total de 212 participants adultes et adolescents (de 12 ans à <18 ans), dont 109 participants provenant de l'étude HELP, ont reçu au moins une dose de lanadelumab de 300 mg toutes les deux semaines. Les participants provenant de l'étude HELP ont reçu, indépendamment de leur bras de traitement précédent, une dose unique de lanadelumab de 300 mg au début de l'étude, puis n'ont reçu aucun autre traitement jusqu'à la survenue d'une crise d'AOH. Après la première crise d'AOH, tous les participants à l'étude ont reçu un traitement ouvert par lanadelumab à raison de 300 mg toutes les 2 semaines. En outre, la phase d'extension comprenait 103 nouveaux participants ne provenant pas de l'étude HELP (y compris 19 participants provenant de l'étude de phase Ib) qui avaient un taux initial de crises ≥1 crise sur 12 semaines et un diagnostic d'AOH symptomatique de type I ou II. Au début de l'étude, les nouveaux participants ont reçu le lanadelumab à raison de 300 mg toutes les 2 semaines. L'âge médian (intervalle) de la population à l'étude était de 43 ans (12 à 76 ans), et 67 % des participants à l'étude étaient de sexe féminin. La plupart des participants traités dans le cadre de cette étude (173/212; 81,6 %) ont reçu le traitement pendant une durée minimale de 30 mois (participants provenant de l'étude HELP ou nouveaux participants). La durée moyenne (ET) de participation à l'étude HELP à long terme était de 29,6 (8,20) mois.
Dans le cadre de l'étude HELP à long terme, une réduction durable des taux de crises par rapport à la valeur initiale a été constatée. Dans le groupe des participants provenant de l'étude HELP et celui des nouveaux participants, une réponse similaire à TAKHZYRO (respectivement 92,4 % et 82,0 %) et un taux de réduction global de 87,4 % ont été observés. Au moment de l'évaluation finale, les taux de crises moyens pour les participants provenant de l'étude HELP avaient continué de diminuer et atteignaient 0,08 à 0,26 crises par mois. En outre, la période moyenne (ET) sans crise était de 415,0 (346,1) jours. La proportion de patients affichant une période sans crise maximale d'au moins 6 mois était de 81,8 % et de 68,9 % pour une période d'au moins 12 mois.
Étude SPRING
La sécurité et l'efficacité de TAKHZYRO dans la prophylaxie des crises d'AOH chez des sujets d'étude âgés de 2 à <12 ans ont été évaluées dans une étude multicentrique en ouvert (étude SPRING).
L'étude incluait 21 enfants qui avaient une fréquence de crises initiale de ≥1 crise sur 3 mois (12 semaines) et un diagnostic avéré d'AOH de type I ou II. La période de traitement était de 52 semaines au total et a été subdivisée en phases de traitement A et B de durée égale. Dans la phase de traitement A, les participants à l'étude âgés de 2 à <6 ans (n=4) et de 6 à <12 ans (n=17) ont reçu 150 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines ou 150 mg toutes les 2 semaines, respectivement. Dans la phase de traitement B, les participants à l'étude dans le groupe d'âge de 2 à <6 ans ont suivi le même schéma posologique, alors que les participants à l'étude dans le groupe d'âge de 6 à <12 ans pouvaient passer à 150 mg toutes les 4 semaines à condition qu'ils aient été bien équilibrés sous le traitement par lanadelumab pendant 26 semaines (c.-à-d. qu'ils n'aient pas eu de crises). Sept participants à l'étude âgés de 6 à <12 ans sont passés à la phase de traitement B à 150 mg toutes les 4 semaines et un participant à l'étude âgé de 2 à <6 ans est passé à 150 mg toutes les 2 semaines dans la phase de traitement B après des crises répétées (il était âgé de 6 ans au moment du passage).
L'âge médian (intervalle) de la population à l'étude était de 8,7 (de 3,5 à 10,9) ans, 12 participants à l'étude (57,1 %) étaient de sexe féminin. L'âge médian (intervalle) lors de la survenue de la première crise d'AOH était de 2,0 (de 0 à 9) ans. Le schéma posologique de TAKHZYRO a eu pour résultat dans les deux groupes d'âge une réduction prononcée et cliniquement significative de la fréquence moyenne des crises d'AOH par rapport à la valeur initiale, ainsi qu'une proportion considérable (en pourcentage) de participants à l'étude sans crises (Tableau 2). Les résultats de l'analyse indiquent que TAKHZYRO est sûr et efficace chez les enfants (de 2 à <12 ans), voir tableau ci-dessous.
Tableau 2. Résultats des paramètres d'efficacité

a Traitement réellement reçu pendant la phase de traitement mentionnée.
b Un mois est défini comme 28 jours.
c Chez sept patients, la dose de toutes les 2 semaines a été réduite à toutes les 4 semaines en l'absence de crises pendant plus de 26 semaines. Chez un patient, la dose a été modifiée de toutes les 4 semaines à toutes les 2 semaines en raison de crises répétées. Ces patients ont été pris en compte dans les deux schémas posologiques.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du lanadelumab a été étudiée en dose unique et multiple chez les adultes et adolescents (de 12 à <18 ans) atteints d'angioœdème héréditaire (AOH). Une analyse de population pharmacocinétique a été réalisée pour caractériser la pharmacocinétique du lanadelumab. La pharmacocinétique du lanadelumab a montré une relation linéaire entre la dose et l'exposition à des doses allant jusqu'à 400 mg et une exposition stable après administration sous-cutanée jusqu'à 12 mois. La biodisponibilité absolue du lanadelumab après administration sous-cutanée n'a pas été déterminée. Dans l'étude HELP, les patients traités par 300 mg toutes les 2 semaines ont présenté en moyenne (écart type) et à l'état stationnaire, une aire sous la courbe dans l'intervalle d'administration (ASCtau,ss), une concentration maximale (Cmax,ss) et une concentration minimale (Cmin,ss) de 408 µg*jour/ml (138), 34,4 µg/ml (11,2) et 25,4 µg/ml (9,18), respectivement. La durée prévue pour atteindre la concentration à l'état stationnaire était d'environ 70 jours.
Absorption
Après administration SC, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'environ 5 jours. Le site d'injection SC (cuisse, bras ou abdomen) et l'auto-administration n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du lanadelumab.
Distribution
Le volume moyen de distribution (écart type) du lanadelumab chez les patients atteints d'AOH est de 14,5 litres (4,53). Le lanadelumab est un anticorps monoclonal thérapeutique et ne devrait pas se lier aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Aucune information.
Élimination
La clairance totale moyenne du lanadelumab (écart type) est de 0,0297 l/h (0,0124) et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 14 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique du lanadelumab dans des groupes de patients particuliers, notamment en fonction du sexe, de l'âge, de la présence d'une grossesse ou de troubles rénaux ou hépatiques.
Dans une analyse pharmacocinétique de population, après correction par le poids corporel, aucune influence du sexe ou de l'âge (de 2 à 75 ans) n'a été mise en évidence sur la clairance ou le volume de distribution du lanadelumab.
Même si le poids corporel a été identifié en tant que covariable importante décrivant la variabilité de la clairance, la posologie de 300 mg toutes les 2 semaines assure une exposition suffisante pour l'indication (voir «Propriétés/Effets»).
Troubles de la fonction rénale et de la fonction hépatique
Les anticorps monoclonaux IgG étant principalement éliminés par le catabolisme intracellulaire, les troubles rénaux ou hépatiques ne devraient pas influencer la clairance du lanadelumab.
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire estimée [DFG]: 60 à 89 ml/min/1,73 m2 [léger, N=98] et 30 à 59 ml/min/1,73 m2 [modéré, N=9]) n'a eu aucun effet sur la clairance ou le volume de distribution du lanadelumab.
Enfants
Le Tableau 3 et le Tableau 4 représentent respectivement l'exposition globale (c.-à-d. Cmoyenne,ss) au lanadelumab après administration par voie sous-cutanée de 150 mg toutes les 4 semaines (de 2 à <6 ans) et 150 mg toutes les 2 semaines (de 6 à <12 ans), en comparaison avec des patients adultes (≥18 ans) et pédiatriques (de 12 à <18 ans) qui ont reçu 300 mg de TAKHZYRO toutes les 2 semaines.
Tableau 3. Rapports des moyennes géométriques des paramètres d'exposition chez les patients pédiatriques des groupes d'âge de 2 à <6 ans vs 12 à <18 ans et ≥18 ans

Cave,ss = concentration moyenne à l'état d'équilibre; Cmax,ss = concentration maximale à l'état d'équilibre; Cmin,ss = concentration minimale à l'état d'équilibre; IC = intervalle de confiance.
Tableau 4. Rapports des moyennes géométriques des paramètres d'exposition chez les patients pédiatriques des groupes d'âge de 6 à <12 ans vs 12 à <18 ans et ≥18 ans

Cave,ss = concentration moyenne à l'état d'équilibre; Cmax,ss = concentration maximale à l'état d'équilibre; Cmin,ss = concentration minimale à l'état d'équilibre; IC = intervalle de confiance.

Données précliniques

Dans les études évaluant des injections sous-cutanées hebdomadaires chez les rats (jusqu'à 28 jours) et les singes cynomolgus (jusqu'à 6 mois), le lanadelumab a été bien toléré à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg inclus (dose la plus élevée testée) et aucun organe cible de toxicité n'a été identifié. Les expositions chez les singes cynomolgus après 6 mois d'administration étaient environ 23 fois supérieures à l'exposition basée sur l'ASC observée à la dose clinique de 300 mg toutes les 2 semaines.
Aucune évaluation du potentiel génotoxique n'a été réalisée étant donné que le lanadelumab est un anticorps monoclonal pour lequel il ne faut pas s'attendre à une interaction directe avec l'ADN ou autre matériel chromosomique.
Le potentiel carcinogène n'a pas été évalué chez l'animal puisque l'on peut partir d'un faible risque de cancérogénicité du lanadelumab sur la base des preuves existantes.
Les effets du lanadelumab sur la fertilité ont été évalués chez des singes cynomolgus sexuellement matures. Dans une étude de 13 semaines, l'administration sous-cutanée une fois par semaine de lanadelumab à des doses de 10 ou 50 mg/kg (dose la plus élevée testée) n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles. L'exposition des singes cynomolgus sexuellement matures dans le cadre de l'étude de fertilité était d'environ 22 fois supérieure à celle basée sur l'ASC observée après le traitement par 300 mg toutes les 2 semaines.
Dans l'étude ePPND (développement pré- et postnatal renforcé) menée chez des singes cynomolgus gestantes ayant reçu une fois par semaine des doses de 10 ou 50 mg/kg (dose la plus élevée testée), il n'y a eu aucun effet lié au lanadelumab sur la grossesse et la mise bas, le développement embryo- fœtal, la survie, la croissance et/ou le développement postnatal de la progéniture. Les expositions dans le cadre de l'étude ePPND étaient environ 33 fois supérieures à l'exposition basée sur l'ASC observée lors du traitement par 300 mg toutes les 2 semaines.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver la solution pour injection (flacon ou seringue préremplie) dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
La solution pour injection (flacons ou seringues préremplies) peut être conservée dans la boîte d'origine à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une période unique de 14 jours. Ne pas replacer TAKHZYRO au réfrigérateur après l'avoir conservé à température ambiante.
TAKHZYRO est disponible en flacons stériles, non pyrogènes et en seringues préremplies. Il est destiné à un usage unique et ne contient pas d'agents conservateurs.
La solution pour injection TAKHZYRO doit être soumis à un contrôle visuel avant l'utilisation.
Ne pas utiliser de solutions d'injection dont le contenu semble décoloré.
Ne pas utiliser de solutions d'injection contenant des particules visibles.
Éviter d'agiter vigoureusement.
Étapes d'administration
Flacons
Sous conditions aseptiques, prélever l'entièreté de la dose prescrite de TAKHZYRO du flacon dans une seringue à l'aide d'une aiguille de calibre 18.
Remplacer l'aiguille de la seringue par une aiguille de calibre 27 ou une autre aiguille adaptée à l'injection sous-cutanée. Injecter TAKHZYRO par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras. Il est recommandé de changer régulièrement le site d'injection.
TAKHZYRO doit être injecté dans les 2 heures suivant la préparation de la seringue. Si le médicament n'est pas administré immédiatement après la préparation, la seringue peut être conservée au réfrigérateur (2 °C à 8 °C), à l'abri de la lumière, et le produit administré dans les 8 heures.
Éliminer le flacon avec le médicament résiduel éventuel.
Seringues préremplies
Après avoir retiré la seringue préremplie du réfrigérateur, attendre 15 à 30 minutes avant d'effectuer l'injection pour permettre à la solution de revenir à température ambiante. Injecter TAKHZYRO par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras.
Chaque seringue préremplie est à usage unique. Jeter la seringue préremplie une fois l'injection terminée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Toutes les aiguilles et les seringues doivent être jetées dans un collecteur pour objets tranchants.

Numéro d’autorisation

66912, 68178 (Swissmedic)

Présentation

Flacon
2 ml de solution pour injection (300 mg) dans un flacon de 5 ml (verre de type I) avec un bouchon en caoutchouc butyle et un sceau en aluminium avec un capuchon amovible violet. Taille d'emballage: 1 flacon [B].
Chaque boîte contient également les objets suivants:
·Seringue vide de 3 ml
·Aiguille 18G pour le prélèvement hors du flacon
·Aiguille 27G x 13 mm pour l'injection sous-cutanée
Seringue préremplie
2 ml de solution pour injection (300 mg) dans une seringue préremplie, y compris une aiguille 27G x 13 mm et un capuchon d'aiguille, avec un bouchon en bromobutyle. Taille d'emballage: 1 seringue préremplie [B].
1 ml de solution pour injection (150 mg) dans une seringue préremplie, y compris une aiguille 27G x 13 mm et un capuchon d'aiguille, avec un bouchon en bromobutyle. Taille d'emballage: 1 seringue préremplie [B].

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Novembre 2023