Propriétés/Effets

Code ATC
B06AC05
Classe pharmacothérapeutique: médicaments utilisés pour traiter l'angioœdème héréditaire, anticorps monoclonal
Mécanisme d'action
Le lanadelumab est un anticorps monoclonal entièrement humain (anticorps IgG1 à chaîne légère kappa) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant. Le lanadelumab inhibe l'activité protéolytique de la kallicréine plasmatique active sans lier la prékallicréine, le précurseur inactif de la kallicréine dans le sang. L'augmentation de l'activité de la kallicréine plasmatique provoque des crises d'angioœdème chez les patients atteints d'AOH. Le clivage protéolytique du kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) génère des KHPM clivés (KHPMc) et la bradykinine, un vasodilatateur puissant, qui augmente la perméabilité vasculaire et entraîne les gonflements et les douleurs survenant dans l'AOH. La présence d'une activité supérieure de la kallicréine plasmatique pendant tout comme entre les crises d'AOH a été prouvée chez les patients atteints d'AOH en raison de l'absence ou d'une dysfonction de l'inhibiteur C1 (C1 INH), celle-ci pouvant être mesurée indirectement à l'aide de la quantité de KHPMc. Le lanadelumab permet un contrôle soutenu de l'activité de la kallicréine plasmatique, ce qui limite ainsi la génération de bradykinine chez les patients atteints d'AOH.
Pharmacodynamique
L'inhibition de la kallicréine plasmatique dépendante de la concentration, déterminée par la réduction des taux de KHPMc, a été démontrée après l'administration sous-cutanée de 150 mg TAKHZYRO toutes les 4 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines, ou de 300 mg toutes les 2 semaines chez des adultes et adolescents (de 12 à <18 ans) atteints d'AOH.
Chez les enfants âgés de 2 à <6 ans (150 mg toutes les 4 semaines) et de 6 à <12 ans (150 mg toutes les 2 semaines), le pourcentage de modification moyenne observée des taux de KHPMc par rapport à la valeur initiale était comparable à celui des adultes et des adolescents (de 12 à <18 ans).
Efficacité clinique
Étude HELP
L'efficacité et la sécurité de TAKHZYRO pour la prophylaxie à long terme des crises d'angioœdème et le contrôle des symptômes de l'AOH chez les participants à l'étude à partir de l'âge de 12 ans ont été évaluées dans une étude à groupes parallèles, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo.
L'étude HELP incluait 125 adultes et adolescents (de 12 à <18 ans) atteints d'AOH symptomatique de type I ou II. Les participants à l'étude ont été randomisés dans un des quatre bras de traitement parallèles, stratifiés selon le taux de crises de référence et selon un ratio 3:2:2:2 pour un traitement de 26 semaines (placebo, lanadelumab 150 mg toutes les 4 semaines, lanadelumab 300 mg toutes les 4 semaines ou lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée). L'utilisation des médicaments d'urgence pour le traitement des crises éventuelles était autorisée.
Les critères d'exclusion pour la participation à l'étude étaient notamment une augmentation >3x la limite supérieure de la normale pour l'AST ou l'ALT ou >2x pour la bilirubine (sauf en cas de syndrome de Gilbert) et l'exposition à un inhibiteur de l'ECA dans les 4 semaines précédant la sélection.
L'âge moyen (médian) de la population de l'étude était de 42 ans (12 à 73 ans) et comprenait 88 participants de sexe féminin (70 %). 65 % (81/125) des patients présentaient des antécédents de crises d'angioœdème du larynx et 56 % (70/125) avaient préalablement reçu un traitement prophylactique à long terme (PLT). Pendant la période de préinclusion de l'étude, un taux de crises d'AOH ≥3 crises/mois a été observé chez 52 % (65/125) des participants.
Tous les groupes de traitement par TAKHZYRO ont atteint des réductions statistiquement significatives en termes de taux moyen de crises d'AOH par comparaison au placebo pour tous les critères d'évaluation principaux et secondaires dans la population en intention de traiter (ITT) (p<0,001) (Tableau 1).
Tableau 1. Résultats des mesures d'efficacité principales et secondaires dans la population en ITT

La réduction moyenne du taux de crises d'AOH était systématiquement plus élevée dans les groupes de traitement par TAKHZYRO par comparaison au groupe placebo, indépendamment des antécédents de PLT, des crises laryngées initiales ou du taux de crises pendant la période de préinclusion.
Les pourcentages des patients qui étaient sans crise pendant toute la période de traitement de 26 semaines dans les groupes recevant TAKHZYRO 300 mg toutes les 2 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines et 150 mg toutes les 4 semaines étaient de 44 %, 31 % et 39 % comparé à 2 % des patients dans le groupe placebo.
Les pourcentages des patients qui étaient sans crise pendant toute la période de traitement à l'état d'équilibre de 16 semaines dans les groupes recevant TAKHZYRO 300 mg toutes les 2 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines et 150 mg toutes les 4 semaines étaient de 77 %, 45 % et 54 % comparé à 3 % des patients dans le groupe placebo.
Cent pour cent des patients sous 300 mg toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines et 89 % sous 150 mg toutes les 4 semaines ont atteint une réduction d'au moins 50 % du taux de crises d'AOH par rapport à la période de préinclusion.
Pendant la période de traitement de 26 semaines, TAKHZYRO a baissé le pourcentage des participants souffrant de crises d'AOH sévères comme suit: réduction à 18 % chez les participants recevant 150 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines, 14 % chez ceux recevant 300 mg toutes les 4 semaines et 7 % chez ceux recevant 300 mg toutes les 2 semaines par comparaison à 34 % pour les participants sous placebo.
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire « Qualité de vie liée à l'angioœdème (QdV-AE) ». Comparé au placebo, un pourcentage plus élevé de patients traités par TAKHZYRO a atteint une amélioration de la qualité de vie, mesurée par une différence minimale cliniquement pertinente (MCID) de ≥6 pour la valeur QdV-AE totale.
Étude HELP à long terme
La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique (PK) à long terme de TAKHZYRO dans la prévention des crises d'angioœdème héréditaire (AOH) ont été évaluées dans le cadre d'une phase d'extension ouverte et non contrôlée de l'étude HELP.
Dans cette étude, un total de 212 participants adultes et adolescents (de 12 ans à <18 ans), dont 109 participants provenant de l'étude HELP, ont reçu au moins une dose de lanadelumab de 300 mg toutes les deux semaines. Les participants provenant de l'étude HELP ont reçu, indépendamment de leur bras de traitement précédent, une dose unique de lanadelumab de 300 mg au début de l'étude, puis n'ont reçu aucun autre traitement jusqu'à la survenue d'une crise d'AOH. Après la première crise d'AOH, tous les participants à l'étude ont reçu un traitement ouvert par lanadelumab à raison de 300 mg toutes les 2 semaines. En outre, la phase d'extension comprenait 103 nouveaux participants ne provenant pas de l'étude HELP (y compris 19 participants provenant de l'étude de phase Ib) qui avaient un taux initial de crises ≥1 crise sur 12 semaines et un diagnostic d'AOH symptomatique de type I ou II. Au début de l'étude, les nouveaux participants ont reçu le lanadelumab à raison de 300 mg toutes les 2 semaines. L'âge médian (intervalle) de la population à l'étude était de 43 ans (12 à 76 ans), et 67 % des participants à l'étude étaient de sexe féminin. La plupart des participants traités dans le cadre de cette étude (173/212; 81,6 %) ont reçu le traitement pendant une durée minimale de 30 mois (participants provenant de l'étude HELP ou nouveaux participants). La durée moyenne (ET) de participation à l'étude HELP à long terme était de 29,6 (8,20) mois.
Dans le cadre de l'étude HELP à long terme, une réduction durable des taux de crises par rapport à la valeur initiale a été constatée. Dans le groupe des participants provenant de l'étude HELP et celui des nouveaux participants, une réponse similaire à TAKHZYRO (respectivement 92,4 % et 82,0 %) et un taux de réduction global de 87,4 % ont été observés. Au moment de l'évaluation finale, les taux de crises moyens pour les participants provenant de l'étude HELP avaient continué de diminuer et atteignaient 0,08 à 0,26 crises par mois. En outre, la période moyenne (ET) sans crise était de 415,0 (346,1) jours. La proportion de patients affichant une période sans crise maximale d'au moins 6 mois était de 81,8 % et de 68,9 % pour une période d'au moins 12 mois.
Étude SPRING
La sécurité et l'efficacité de TAKHZYRO dans la prophylaxie des crises d'AOH chez des sujets d'étude âgés de 2 à <12 ans ont été évaluées dans une étude multicentrique en ouvert (étude SPRING).
L'étude incluait 21 enfants qui avaient une fréquence de crises initiale de ≥1 crise sur 3 mois (12 semaines) et un diagnostic avéré d'AOH de type I ou II. La période de traitement était de 52 semaines au total et a été subdivisée en phases de traitement A et B de durée égale. Dans la phase de traitement A, les participants à l'étude âgés de 2 à <6 ans (n=4) et de 6 à <12 ans (n=17) ont reçu 150 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines ou 150 mg toutes les 2 semaines, respectivement. Dans la phase de traitement B, les participants à l'étude dans le groupe d'âge de 2 à <6 ans ont suivi le même schéma posologique, alors que les participants à l'étude dans le groupe d'âge de 6 à <12 ans pouvaient passer à 150 mg toutes les 4 semaines à condition qu'ils aient été bien équilibrés sous le traitement par lanadelumab pendant 26 semaines (c.-à-d. qu'ils n'aient pas eu de crises). Sept participants à l'étude âgés de 6 à <12 ans sont passés à la phase de traitement B à 150 mg toutes les 4 semaines et un participant à l'étude âgé de 2 à <6 ans est passé à 150 mg toutes les 2 semaines dans la phase de traitement B après des crises répétées (il était âgé de 6 ans au moment du passage).
L'âge médian (intervalle) de la population à l'étude était de 8,7 (de 3,5 à 10,9) ans, 12 participants à l'étude (57,1 %) étaient de sexe féminin. L'âge médian (intervalle) lors de la survenue de la première crise d'AOH était de 2,0 (de 0 à 9) ans. Le schéma posologique de TAKHZYRO a eu pour résultat dans les deux groupes d'âge une réduction prononcée et cliniquement significative de la fréquence moyenne des crises d'AOH par rapport à la valeur initiale, ainsi qu'une proportion considérable (en pourcentage) de participants à l'étude sans crises (Tableau 2). Les résultats de l'analyse indiquent que TAKHZYRO est sûr et efficace chez les enfants (de 2 à <12 ans), voir tableau ci-dessous.
Tableau 2. Résultats des paramètres d'efficacité

a Traitement réellement reçu pendant la phase de traitement mentionnée.
b Un mois est défini comme 28 jours.
c Chez sept patients, la dose de toutes les 2 semaines a été réduite à toutes les 4 semaines en l'absence de crises pendant plus de 26 semaines. Chez un patient, la dose a été modifiée de toutes les 4 semaines à toutes les 2 semaines en raison de crises répétées. Ces patients ont été pris en compte dans les deux schémas posologiques.