Propriétés/Effets

Code ATC: L04AC07
Mécanisme d'action
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé de type IgG1 dirigé contre les récepteurs de l'interleukine-6 humaine.
Le tocilizumab se lie aussi bien aux récepteurs solubles qu'aux récepteurs liés aux membranes de l'IL-6 (sIL-6R et mIL-6R) et inhibe la transmission des signaux. L'IL-6 est une cytokine pléiotrope pro-inflammatoire produite par de nombreuses cellules dont les cellules T et B, les lymphocytes, les monocytes et les fibroblastes. L'IL-6 intervient dans différents processus physiologiques tels que l'activation des cellules T, le déclenchement de la sécrétion des Ig par les cellules B, le déclenchement de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë et la stimulation de l'hématopoïèse. L'IL-6 joue un rôle dans la pathogenèse d'affections telles que les réactions inflammatoires, l'ostéoporose et les néoplasies.
Pharmacodynamique
Le traitement par Actemra chez les patients atteints de PR provoque une diminution rapide de la protéine C-réactive, de la vitesse de sédimentation érythrocytaire, de la protéine amyloïde sérique A, des protéines de la phase aiguë et du nombre de plaquettes, ainsi qu'une augmentation du taux d'hémoglobine. L'inhibition de l'IL-6 entraîne une augmentation de la disponibilité du fer suite à la diminution du taux d'hepcidine, une protéine de la phase aiguë. Chez les patients sous traitement par Actemra, une normalisation de la CRP était observée dès la deuxième semaine et le taux est ensuite resté constant pendant toute la période de traitement.
Une neutropénie s'observe sous traitement par le tocilizumab avec un nadir vers les jours 3 à 6 (voir «Mises en garde et précautions»).
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
Patients traités par Actemra par voie intraveineuse
L'effet d'Actemra, aux doses de 2, 4 et 8 mg/kg toutes les quatre semaines, en combinaison avec du méthotrexate ou en monothérapie, a été évalué lors de deux études de posologie. Cinq études contrôlées en double aveugle de phase III – d'une durée comprise entre 3 et 6 mois – ont évalué les effets d'Actemra chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde d'intensité modérée à sévère (score DAS28 moyen de 6,5 à 7) et réfractaires à un traitement préalable par 1 à 3 DMARD. La maladie devait évoluer depuis une durée moyenne d'au moins 6 mois et, pour l'ensemble des patients, la durée médiane d'évolution était de 7 à 9 ans. Tous les patients avaient bénéficié d'un traitement préalable par du méthotrexate à une dose comprise entre 10 et 25 mg dans les études WA17822 et WA17823 ou par un DMARD dans l'étude WA18063. L'étude WA18062 incluait des patients ayant préalablement également reçu, en traitement de complément, des inhibiteurs du TNF-alfa.
Le critère de jugement principal était le score ACR20 (amélioration de 20% selon les critères de l'American College of Rheumatology). Les critères de jugement secondaires étaient l'ACR50, l'ACR70 et l'ACRn, le Disease Activity Score DAS28 ainsi que les critères EULAR, auxquels s'ajoutaient, dans certaines études, la qualité de vie. Le nombre total de patients traités par Actemra s'élevait à 1'406, et celui des patients bénéficiant d'un traitement de fond par un DMARD à 1'010.
Les résultats à 24 semaines de ces études démontrent l'efficacité d'Actemra tant au niveau du critère de jugement principal que sur les autres échelles utilisées à cet effet, et ce à la dose de 4 mg/kg comme à celle de 8 mg/kg, les meilleurs résultats étant obtenus avec 8 mg/kg de tocilizumab.
Dans une autre étude, WA17824, l'efficacité du tocilizumab a été comparée à celle du méthotrexate. Cet essai incluait des patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde d'intensité modérée à sévère qui n'avaient pas reçu de méthotrexate au cours des six derniers mois et chez lesquels l'arrêt du traitement par le méthotrexate n'avait pas été motivé par une intolérance ou par l'absence de réponse au traitement. La durée d'évolution médiane de la maladie était de 3 ans. Le traitement préalable par un DMARD avait été poursuivi pendant une durée médiane de 1,0 (0-7) an. Après une période de run-in de 8 semaines (au cours de laquelle un traitement de secours était autorisé), les participants ont été randomisés entre soit 7,5 mg de méthotrexate (dose augmentée par la suite jusqu'à 20 mg), soit 8 mg/kg d'Actemra. Avec un taux de 70% pour le critère de jugement principal, le score ACR20 après 24 semaines, Actemra 8 mg/kg s'est montré supérieur au méthotrexate (52,5%).
Cette étude avait mis en évidence des différences marquées, en termes de réponse ACR20, entre les groupes de patients sous méthotrexate et ceux sous tocilizumab selon les régions et les sous-groupes: 38% contre 48% en Amérique du Nord, 58% contre 80% en Europe, les résultats, par rapport au méthotrexate, étant meilleurs chez les patients négatifs pour le facteur rhumatoïde que chez les patients positifs pour ce facteur. Il n'existe pas encore de données pour une période de plus de 24 semaines.
Le traitement a été poursuivi chez des patients lors de deux études ouvertes de longue durée. Les résultats de plus de deux ans disponibles à ce jour montrent que les effets bénéfiques persistent.
En ce qui concerne l'influence sur la progression radiologique, on dispose de données sur 2 ans provenant de l'étude WA17823. Ces données montrent que le tocilizumab associé au méthotrexate ralentit significativement la progression radiologique (quantifiée par le score de Sharp modifié par Genant) par rapport au placebo associé au méthotrexate. 83% des patients n'ont en effet présenté aucune progression de leurs lésions structurelles sous traitement par le tocilizumab/méthotrexate, contre 67% des patients traités par le placebo/MTX.
PA au stade précoce sans traitement antérieur par le MTX (WA19926)
L'étude VI, une étude qui a porté sur une période de plus de 2 ans, a examiné 1162 patients adultes qui n'avaient auparavant pas été traités par le MTX et qui présentaient une PA active modérée à sévère au stade précoce (durée moyenne de la maladie ≤6 mois). Dans cette étude, l'efficacité d'un traitement associant du tocilizumab administré par voie intraveineuse à raison de 4 ou de 8 mg/kg toutes les 4 semaines et du MTX, celle d'une monothérapie par le tocilizumab administré par voie intraveineuse à raison de 8 mg/kg et celle d'une monothérapie par le MTX ont été examinées sur une période de 104 semaines en ce qui concerne la réduction des signes et des symptômes ainsi que la vitesse de progression des lésions articulaires. Le critère d'évaluation primaire était la proportion des patients présentant une rémission du score DAS28 (DAS28<2,6) à la semaine 24. Dans le groupe traité par le tocilizumab à raison de 8 mg/kg + le MTX et également dans celui sous monothérapie par le tocilizumab, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez significativement plus de patients que dans le groupe sous monothérapie par le MTX (voir les indications exactes concernant 3 des 4 groupes de traitement de cette étude dans le tableau 1 ci-dessous). Dans le groupe traité par le tocilizumab à raison de 8 mg/kg + le MTX, des résultats statistiquement significatifs ont été obtenus également en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires les plus importants.
Tableau 1: Résultats de l'étude VI (WA19926) concernant l'efficacité chez les patients présentant une PA au stade précoce sans traitement antérieur par le MTX

Toutes les comparaisons de l'efficacité vs placebo + MTX. *** p≤0.0001; ** p<0.001; * p<0.05;
‡ p <0.05 vs placebo + MTX.
Monothérapie: Actemra en comparaison avec l'adalimumab
Au cours d'une étude randomisée en double aveugle incluant 326 patients souffrant de PR et chez qui soit une intolérance au MTX était présente, soit la poursuite du traitement par le MTX n'était pas envisageable, un effet statistiquement significatif du traitement, en termes de contrôle de l'activité de la maladie, a été mis en évidence pour Actemra (TCZ) à raison de 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines par rapport à l'adalimumab (ADA) à raison de 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (le critère de jugement principal était la différence au DAS28 à la semaine 24 par rapport à l'inclusion: ADA -1,8, TCZ -3,3 IC 95% -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).
Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée
L'efficacité d'Actemra administré par voie sous-cutanée a été testée dans une étude multicentrique contrôlée en double aveugle chez des patients atteints de PR active. Les patients inclus dans l'étude (SC-I) avaient plus de 18 ans, souffraient d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée sur la base des critères ACR et avaient au moins 4 articulations douloureuses et 4 articulations tuméfiées au début de l'étude. Tous les patients ont reçu un traitement de base avec un ou plusieurs DMARD non-biologiques.
Etude SC-I
L'étude SC-I a porté sur des patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, ayant insuffisamment répondu au traitement rhumatologique en cours et comprenant un ou plusieurs DMARD. Environ 20% avaient insuffisamment répondu à au moins un inhibiteur du TNF-alpha. Dans l'étude SC-I, 1262 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 soit dans un groupe traité par 162 mg de tocilizumab une fois par semaine par voie s.c., soit dans un groupe recevant 8 mg/kg de tocilizumab toutes les 4 semaines sous forme de perfusion i.v., en combinaison avec un ou plusieurs DMARD non-biologiques. Le critère principal de l'étude était la différence entre les groupes en termes de proportion des patients atteignant une réponse ACR-20 à la semaine 24. Les résultats de l'étude SC-I sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2: Réponse clinique à la semaine 24 dans l'étude sous-cutanée (proportion des patients)

TCZ = tocilizumab.
a = population per protocole.
Etude SC-II
Les réponses clinique et radiologique d'Actemra par voie sous-cutanée ont été testées dans une étude multicentrique contrôlée en double aveugle chez des patients atteints de PR et sous traitement combiné avec le méthotrexate. L'étude (SC-II) a porté sur des patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant insuffisamment répondu à leur traitement rhumatologique existant qui comprenait un ou plusieurs DMARD. Environ 20% avaient insuffisamment répondu à au moins un inhibiteur du TNF-alpha. Les patients inclus dans l'étude avaient plus de 18 ans, souffraient d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée sur la base des critères ACR et avaient au moins 8 articulations douloureuses et 6 articulations tuméfiées au début de l'étude. Dans l'étude SC-II, 656 patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 soit dans un groupe traité par 162 mg de tocilizumab une fois toutes les deux semaines par voie s.c. soit dans un groupe sous placebo.
L'étude SC-II comprenait une évaluation radiologique de l'inhibition des lésions articulaires structurelles, exprimée par le changement moyen du score total Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS). On a pu documenter à la semaine 24 une inhibition des lésions articulaires structurelles avec une diminution significative de la progression chez les patients sous tocilizumab s.c. versus placebo (mTSS 0,62 vs. 1,23, p=0,0149 (van Elteren)).
Les résultats de l'étude SC-II sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3: Réponse ACR dans l'étude SC-II (proportion des patients en %) à la semaine 24

TCZ = tocilizumab.
Score total moyen Sharp (mean Total Sharp Score) = mTSS.
* p<0,05, tocilizumab vs. placebo + DMARD.
** p<0,0001, tocilizumab vs. placebo + DMARD.
b population en intention de traiter.
Le score DAS28 moyen au début de l'étude était de 6,7 chez les patients traités par voie s.c. et de 6,6 chez ceux du groupe placebo. A la semaine 24, les résultats étaient marqués par une diminution significative du score DAS28 de 3,1 versus valeur initiale dans le groupe traité par voie s.c. contre 1,7 dans le groupe placebo. Une diminution du score DAS28<2,6 a été observée chez 32% des patients traités par voie s.c. contre 4,0% des patients sous placebo.
Artérite à cellules géantes (ACG)
L'étude WA28119 est une étude de phase III, randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo visant à évaluer la supériorité de l'efficacité et de la sécurité du tocilizumab chez les patients atteints d'ACG.
251 patients atteints d'ACG nouvellement diagnostiquée ou récidivante ont été inclus et randomisés dans l'un des quatre bras de traitement.
Deux doses de tocilizumab administrées par voie sous-cutanée (s.c.) (162 mg toutes les semaines et 162 mg toutes les deux semaines) ont été comparées à deux groupes témoins différents sous placebo, selon un rapport de randomisation 2:1:1:1.
Avant l'inclusion dans l'étude, tous les patients ont reçu un traitement de fond par glucocorticoïdes (prednisone) qui ne devait pas dépasser 60 mg/jour à l'inclusion dans l'étude. Tous les groupes traités par le tocilizumab et l'un des groupes sous placebo ont suivi un schéma thérapeutique préalablement fixé, comportant l'administration d'une dose dégressive de prednisone pendant 26 semaines, tandis que le second groupe sous placebo a suivi un schéma thérapeutique préalablement fixé, comportant l'administration d'une dose dégressive de prednisone pendant 52 semaines, lequel s'inspire plus de la pratique standard.
Un effet supérieur du traitement, statistiquement significatif, a été observé en faveur du tocilizumab, par rapport au placebo, en termes d'obtention d'une rémission durable sans stéroïdes à la semaine 52 lors du traitement par le tocilizumab en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 26 semaines, par rapport à l'administration de placebo en association avec une dose dégressive de prednisone pendant 26 semaines et par rapport à l'administration de placebo en association avec une dose dégressive de prednisone pendant 52 semaines.
Le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission durable à la semaine 52 figure dans le tableau 4 ci-dessous.
Critères d'évaluation secondaires
L'évaluation du délai avant la première poussée d'ACG a montré un risque de poussée significativement inférieur dans le groupe ayant reçu le traitement sous-cutané hebdomadaire par le tocilizumab, par rapport au groupe ayant reçu le placebo en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 26 semaines et par rapport au groupe ayant reçu le placebo en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 52 semaines.
La dose médiane cumulée de prednisone à la semaine 52 était significativement plus faible (p ≤0,0003) dans les deux groupes sous tocilizumab (1862,0 mg dans les deux groupes) que dans les deux groupes sous placebo (3296,0 mg (dose dégressive pendant 26 semaines) et 3817,0 mg (dose dégressive pendant 52 semaines)).
Tableau 4: Résultats en termes d'efficacité de l'étude WA28119

* p <0,0001
** p <0,005 (seuil de significativité pour les tests de supériorité concernant le critère d'évaluation principal et le principal critère d'évaluation secondaire)
*** Valeur descriptive de p <0,005
¹ Analyse du délai (en jours) entre la rémission clinique et la première poussée de la maladie
2 Les valeurs de p sont déterminées en utilisant une analyse Van Elteren pour les données non paramétriques
§ Aucune analyse statistique n'a été réalisée
n.a. = non applicable
HR = Hazard Ratio; IC = intervalle de confiance
TCZ: tocilizumab
PBO: placebo
qw: administration toutes les semaines
q2w: administration toutes les deux semaines
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
L'efficacité d'Actemra par voie intraveineuse a été évaluée dans une étude de phase 3 y compris une phase d'extension en ouvert chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (AJIp) qui présentaient une réponse insuffisante à un traitement par le méthotrexate ou qui ne toléraient pas un tel traitement. A une phase d'induction de 16 semaines en ouvert avec Actemra (n=188), faisait suite une phase de sevrage randomisée en double aveugle contrôlée par placebo de 24 semaines (ITT, n=163). La phase d'extension en ouvert qui faisait suite avait duré 64 semaines. Chez les patients ≥30 kg, la dose d'Actemra était de 8 mg/kg, alors que pour les patients <30 kg, deux groupes étaient comparés, l'un recevant 8 mg/kg et l'autre 10 mg/kg. Les patients ayant présenté une réponse lors de la phase d'induction (AJI ACR 30) ont été inclus dans la phase de sevrage contrôlée par placebo et ont soit reçu soit Actemra à la même dose que lors de la phase d'induction, soit un placebo. L'analyse a été menée dans les deux strates avec et sans co-médication par du méthotrexate resp. des corticostéroïdes.
Le critère de jugement principal était la proportion de patients présentant une poussée AJI ACR 30 à la semaine 40 comparé à la semaine 16. Quarante-huit pourcent (48,1%, 39/81) des patients ayant reçu le placebo ont présenté une poussée, contre 25,6% (21/82) de ceux traités par Actemra (p=0,0024).
Après les 16 premières semaines de traitement, la proportion de patients avec réponse AJI ACR 30, 50, 70 resp. 90 était de 89,4%, 83,0%, 62,2% et 26,1%. Après la phase de sevrage contrôlée par placebo (semaine 40), la réponse AJI ACR 30, 50 resp. 70 s'élevait à 74,4%, 73,2% resp. 64,6% contre 54,3%, 51,9% resp. 42,0%) chez les patients ayant reçu le placebo (p<0,01).
Pendant la phase contrôlée par placebo (semaine 40), la réponse AJI ACR 30, 50, 70 resp. 90 était plus élevée chez les patients sous Actemra ayant bénéficié d'une co-médication par le méthotrexate (79,1%, 77,6%, 67,2% resp. 47,8%) que chez ceux sous Actemra, n'ayant pas reçu de méthotrexate (53,3%, 53,3%, 53,3% resp. 33,3%). Les taux de réponses étaient également plus élevés chez les patients n'ayant pas été traités précédemment par une biothérapie (83,6%, 83,6%, 72,7% resp. 58,2% contre 55,6%, 51,9%, 48,1% resp. 18,5%).
Une étude PC/PD et de sécurité, exploratoire, multicentrique, en ouvert, d'une durée de 52 semaines (WA28117) a été réalisée chez des patients pédiatriques atteints d'AJIp, âgés de 1 à 17 ans.
Les patients ont reçu le tocilizumab à deux posologies différentes en fonction de leur poids corporel (PC); les patients d'un poids ≥30 kg (n = 25) ont reçu 162 mg de tocilizumab toutes les 2 semaines (Q2W) et les patients d'un poids inférieur à 30 kg (n = 27) 162 mg de tocilizumab toutes les 3 semaines (Q3W). Sur ces 52 patients, trente-sept (71%) n'avaient pas été prétraités par le tocilizumab; 15 (29%) avaient reçu le TCZ par voie i.v. et sont passés au début de l'étude au TCZ par voie s.c.
Les résultats d'efficacité de l'analyse exploratoire ont montré que le tocilizumab administré par voie s.c. permettait d'améliorer le Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 médian chez les patients naïfs de TCZ dans les deux groupes de poids (inférieur à 30 kg et ≥ 30 kg) pendant toute la durée de l'étude et de maintenir le JADAS-71 médian chez les patients passés d'un traitement i.v. à un traitement s.c par le TCZ. Toutefois, lors d'une exposition différente à Actemra, la réponse à 52 semaines (inactive disease, rémission clinique) a été plus élevée chez les plus petits patients d'un poids <30 kg que chez les enfants plus âgés d'un poids >30 kg. Inversement, les cas de neutropénie de grade 3 ont été plus nombreux chez les enfants d'un poids <30 kg.
Arthrite juvénile idiopathique systémique
Dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, des patients ont été traités par des perfusions intraveineuses de tocilizumab ou de placebo administrées toutes les deux semaines; les patients avec un poids corporel de <30 kg ont reçu 12 mg/kg de tocilizumab (n= 38), les patients de >30 kg en ont reçu 8 mg/kg (n= 37) et n= 37 ont reçu un placebo. Pour être inclus, les patients devaient présenter une activité persistante de la maladie (fièvre, sérite, rash, splénomégalie) d'au moins 6 mois avec ≥5 articulations avec atteinte évolutive ou 2 articulations avec atteinte évolutive plus de la fièvre (>38 °C). L'évaluation des articulations était réalisée par un examinateur indépendant avec procédure en aveugle. La dose de corticostéroïdes ne pouvait être modifiée que conformément aux règles prédéfinies dans le protocole d'étude.
Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients présentant une réduction de 30% au JIA ACR (JIA-ACR30) à 12 semaines et l'absence de fièvre au cours des 7 jours précédents. Ce résultat a été atteint par 85% des patients dans le bras sous tocilizumab contre 24,3% sous placebo. En ce qui concerne les critères de jugement secondaires JIA-ACR50, JIA-ACR70 et JIA-ACR90, ce résultat a été atteint par 85,3%, 70,7% et 37,5% des patients sous tocilizumab. Concernant la réduction de la douleur, on a également enregistré un effet significatif par rapport au placebo. Jusqu'à la semaine 12, la dose de corticostéroïdes a pu être réduite de 20% chez 24% des patients sous tocilizumab.
À l'inclusion, en moyenne 54,7% des patients avaient de la fièvre et 28% présentaient un rash, ce qui était un peu plus marqué dans le groupe des enfants avec un poids corporel <30 kg avec respectivement 68,4% et 34,2%. Sous traitement par tocilizumab, 85% des patients n'avaient plus de fièvre. À l'inclusion, la lymphadénopathie, la splénomégalie et l'hépatomégalie étaient de 9,3%, 5,3% et 6,7%, puis de 5,4%, 1,5% et 0% après 12 semaines de traitement par tocilizumab. De plus, chez les patients avec des valeurs initiales pathologiques, outre la CRP et l'ESR, on a également enregistré une amélioration des taux d'Hb, de la numération plaquettaire et de l'amyloïde A sérique. L'amélioration de la qualité de vie, mesurée par le score CHAQ-DI, était de 77% sous tocilizumab et de 19% sous placebo.
SRC
L'efficacité d'Actemra pour le traitement du SRC a été évaluée dans une analyse rétrospective des données provenant d'essais cliniques menés sur des traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (tisagenlecleucel et axicabtagène ciloleucel) dans des hémopathies malignes. Les patients évaluables ont reçu 8 mg/kg de tocilizumab (12 mg/kg pour les patients <30 kg) avec ou sans administration supplémentaire de corticostéroïdes à forte dose pour un SRC sévère ou menaçant le pronostic vital. Seul le premier épisode de SRC a été inclus dans cette analyse. La population évaluable pour l'efficacité dans la cohorte tisagenlecleucel incluait 28 hommes et 23 femmes (51 patients au total) avec un âge moyen de 17 ans (intervalle de 3 à 68 ans). Le délai médian entre le début du SRC et la première dose de tocilizumab était de 3 jours (intervalle de 0 à 18 jours). La résolution du SRC a été définie comme l'absence de fièvre et d'utilisation de vasoconstricteurs pendant au moins 24 heures. Les patients étaient considérés comme des répondeurs si le SRC disparaissait dans les 14 jours suivant la première dose de tocilizumab, si pas plus de 2 doses d'Actemra étaient nécessaires et si aucun autre médicament qu'Actemra et les corticostéroïdes n'était utilisé pour le traitement. Trente-neuf patients (76,5%; IC 95%: 62,5%-87,2%) ont été répondeurs. Dans une cohorte indépendante de 15 patients (âgés de 9 à 75 ans) atteints de SRC induit par l'axicabtagène ciloleucel, 53% des patients ont été répondeurs.