Pharmacocinétique

La PC du tocilizumab est caractérisée par une élimination non linéaire qui est une combinaison de clairance linéaire et d'élimination suivant une cinétique de Michaelis-Menten. La partie non linéaire de l'élimination du tocilizumab entraîne une augmentation de l'exposition qui est plus que proportionnelle à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab ne changent pas avec le temps. La clairance totale étant dépendante des concentrations sériques de tocilizumab, la demi-vie du tocilizumab est également dépendante des concentrations de tocilizumab et varie selon le niveau de concentration sérique. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont à ce jour pas montré de relation entre la clairance apparente et la présence d'anticorps anti-tocilizumab dans toutes les populations de patients testées jusqu'à présent.
Polyarthrite rhumatoïde
Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les volontaires sains et chez les patients atteints de PR suggèrent que la PC est similaire dans les deux groupes.
Le tableau ci-dessous montre les prédictions du modèle pour les paramètres PC secondaires, pour chacun des quatre schémas posologiques autorisés. Le modèle pharmacocinétique de population (popPC) a été développé à partir d'un ensemble de données d'analyse, composé des données de 1793 patients traités par voie i.v. dans les études WA17822, WA17824, WA18062 et WA18063 et des données de 1759 patients traités par voie i.v. et s.c. dans les études WA22762 et NA25220. Le tableau contient également des indications sur la Cmoyenne, car la concentration moyenne durant la période de traitement décrit mieux l'exposition comparative que la valeur intégrale ou l'AUCτ, lors de schémas posologiques comportant des intervalles différents entre les doses.
Tableau 5: Paramètres PC prédits (valeur moyenne ± écart-type) à l'état d'équilibre après administration i.v. et après administration s.c. lors de PR

* τ = 4 semaines lors de l'administration i.v., 2 semaines ou 1 semaine lors des deux schémas d'administration s.c.
Une demi-vie terminale d'environ 21,5 jours a été déduite des estimations des paramètres de population, lorsque la clairance totale du tocilizumab est dominée par la clairance linéaire à des concentrations sériques élevées.
Tandis qu'aux doses comprises entre 4 et 8 mg/kg administrées par voie i.v. toutes les 4 semaines, la concentration maximale (Cmax) augmentait de manière proportionnelle à la dose, l'augmentation de la concentration moyenne (Cmoyenne) et de la concentration minimale (Cmin) était plus que proportionnelle à la dose. À l'état d'équilibre, la Cmoyenne et la Cmin étaient respectivement 3,2 et 32 fois plus élevées après l'administration de 8 mg/kg qu'après l'administration de 4 mg/kg [74,88]. L'exposition après l'administration de 162 mg par voie s.c. toutes les semaines était de 4,6 (Cmoyenne) à 7,5 fois (Cmin) plus élevée qu'après l'administration de 162 mg par voie s.c. toutes les deux semaines.
Après plusieurs doses de 4 et 8 mg/kg administrées toutes les 4 semaines, les taux d'accumulation pour l'AUC et la Cmax sont faibles, mais ils sont plus élevés pour la Cmin (2,62 et 2,47). Après plusieurs doses, les taux d'accumulation étaient plus élevés avec tous les schémas thérapeutiques sous-cutanés qu'après l'administration i.v., les taux les plus élevés ayant été obtenus pour la Cmin (6,02 et 6,30). L'accumulation plus élevée pour la Cmin était attendue, compte tenu de l'influence de la clairance non linéaire à faibles concentrations.
En ce qui concerne la Cmax, plus de 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la première perfusion i.v. et après la douzième injection s.c. lors du schéma posologique administré toutes les semaines, ainsi qu'après la cinquième injection s.c. lors du schéma posologique administré toutes les deux semaines. En ce qui concerne l'AUCτ et la Cmoyenne, 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la première perfusion i.v. de 4 mg/kg, après la troisième perfusion i.v. de 8 mg/kg et après la sixième injection s.c. de 162 mg lors du schéma posologique administré toutes les deux semaines, ainsi qu'après la douzième injection s.c. de 162 mg lors du schéma posologique administré toutes les semaines. En ce qui concerne la Cmin, environ 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la quatrième perfusion i.v. ainsi qu'après la sixième et la douzième injection s.c.
Lors de l'analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel a été identifié comme étant une covariable significative influençant la pharmacocinétique du tocilizumab. Après administration intraveineuse, les personnes dont le poids corporel est ≥100 kg devraient donc présenter des concentrations moyennes à l'état d'équilibre (sur la base de mg/kg) supérieures aux valeurs moyennes de la population de patients. Il convient donc de ne pas administrer de doses de tocilizumab supérieures à 800 mg par perfusion aux patients dont le poids est ≥ 100 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Étant donné qu'une posologie standard est utilisée lors de l'administration s. c. du tocilizumab, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de ce type d'utilisation.
Absorption
Après administration sous-cutanée à des patients atteints de PR, la demi-vie d'absorption était d'environ 4 jours. La biodisponibilité pour la formulation s.c. est de 0,8. Après administration s.c. à des patients atteints d'AJIp, la demi-vie d'absorption a été d'environ 2 jours. La biodisponibilité de la formulation s.c. dépend du poids corporel et atteint près de 100% chez les enfants présentant un indice de masse corporelle inférieur à 20 kg/m2.
Distribution
Le volume de répartition en steady state était de 6,4 l chez les patients adultes avec PR, de 2,54 l chez les patients avec AJIs et de 4,08 l chez les patients avec AJIp.
Élimination
La clairance est dépendante de la concentration et comprend une part linéaire et une part non linéaire. A des concentrations >50 µg/ml, la clairance non linéaire est saturée et c'est essentiellement la clairance linéaire qui détermine la clairance. La clairance linéaire estimée est de 12,5 ml/h chez les patients adultes avec PR, de 6,7 ml/h chez les patients avec ACG et respectivement de 7,1 ml/h et 5,8 ml/h chez les patients pédiatriques avec AJIs et AJIp.
La clairance totale étant dépendante des concentrations sériques de tocilizumab, la t½ du tocilizumab est également dépendante de la concentration et ne peut être calculée que pour une concentration sérique donnée.
Chez les patients adultes avec PR, la t½ apparente du tocilizumab administré par voie intraveineuse à l'état d'équilibre est de 13 jours pour 8 mg/kg toutes les 4 semaines.
Après administration sous-cutanée à des patients atteints de PR, la t1/2 dépendant de la concentration atteint jusqu'à 13 jours à l'état stationnaire pour une dose de 162 mg une fois par semaine et 5 jours pour une dose de 162 mg toutes les deux semaines. Après des doses de 162 mg s.c. une fois par semaine ou toutes les deux semaines, 90% de l'état stationnaire était atteint après la 12e et la 6e semaine respectivement.
Une t½ terminale d'environ 21,5 jours a été déduite des estimations des paramètres de population, lorsque la clairance totale du tocilizumab est dominée par la clairance linéaire à des concentrations sériques élevées.
À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie i.v. atteint jusqu'à 17 jours chez les enfants atteints d'AJIp et jusqu'à 23 jours chez les enfants atteints d'AJIs, dans les deux catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg et 10 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg). À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie sous-cutanée atteint jusqu'à 10 jours chez les patients atteints d'AJIp dans les deux catégories de poids corporel (schéma posologique toutes les deux semaines pour un poids corporel ≥30 kg et schéma posologique toutes les trois semaines pour un poids corporel inférieur à <30 kg).
Cinétique pour certains groupes particuliers de patients
Fonction rénale perturbée
La pharmacocinétique du tocilizumab n'a pas été étudiée chez les patients avec atteinte de la fonction rénale.
Fonction hépatique perturbée
La pharmacocinétique du tocilizumab n'a pas été étudiée chez les patients avec atteinte de la fonction hépatique.
Enfants et adolescents atteints d'AJIs
La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population d'une banque de données issues de 75 patients souffrant d'arthrite juvénile systémique, qui ont été traités par 8 mg/kg (patients avec un poids corporel ≥30 kg) ou 12 mg/kg (patients avec un poids corporel inférieur à 30 kg) administrés une fois toutes les 2 semaines. Les valeurs moyennes attendues (± ET) pour l'AUC2 semaines, la Cmax et la Ctrough du tocilizumab étaient respectivement de 32 200 ± 9960 µg⋅h/ml, 245 ±57,2 µg/ml et 57,5 ± 23,3 µg/ml. Le rapport d'accumulation pour la Ctrough (semaine 12/semaine 2) était de 3,2 ± 1,3. La Ctrough du tocilizumab était stabilisée à partir de la semaine 12. Les paramètres d'exposition moyens attendus du tocilizumab étaient comparables entre les deux groupes de poids corporel. Chez les enfants avec AJIs, la t1/2 du tocilizumab peut comporter jusqu'à 23 jours à la semaine 12 dans les deux classes de poids corporels (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg ou 12 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg).
Enfants et adolescents avec AJIp
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab chez les patients atteints d'AJIp ont été déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population regroupant 237 patients traités par 8 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (patients d'un poids corporel ≥30 kg) ou par 10 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (patients d'un poids corporel inférieur à 30 kg), ou par 162 mg par voie s.c. toutes les 2 semaines (patients d'un poids corporel ≥30 kg) ou par 162 mg par voie s.c. toutes les 3 semaines (patients d'un poids corporel inférieur à 30 kg).
Tableau 6: Paramètres PC attendus (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre après administration i.v. ou s.c. chez les patients atteints d'AJIp

*τ = 4 semaines dans le schéma posologique i.v. et 2 semaines ou 3 semaines dans le schéma posologique s.c.