Effets indésirables

Le profil de sécurité figurant dans ce paragraphe est établi sur la base de 4510 patients traités par le tocilizumab dans le cadre d'études cliniques; la plupart de ces patients ont participé à des études portant sur la PR (n=4009), tandis que les données restantes proviennent d'études portant sur l'AJIp (n=240), l'AJIs (n=112) et l'ACG (n=149). Le profil de sécurité du tocilizumab demeure similaire et indifférencié d'une indication à l'autre.
Les effets indésirables ont été classés par type d'organe et fréquence et répartis entre les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); fréquence inconnue (ne peut être déterminée sur la base de l'expérience post-commercialisation).
Système immunitaire
Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
Occasionnels: réactions anaphylactiques (dont certaines ont été fatales) (voir «Mises en garde et précautions»).
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (12,4%).
Fréquents: herpes simplex bucco-labial, zona.
Des cas isolés d'infections opportunistes (également sévères et dans certains cas mortelles) ont été rapportés.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquents: leucopénie, neutropénie.
Occasionnels: thrombopénie.
Troubles endocriniens
Occasionnels: hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypercholestérolémie.
Occasionnels: hypertriglycéridémie.
Troubles du système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Troubles oculaires
Fréquents: conjonctivite.
Troubles fonctionnels vasculaires
Fréquents: hypertension artérielle.
Organes respiratoires
Fréquents: toux, dyspnée.
Fréquence inconnue: des cas de pneumopathies interstitielles (notamment pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: stomatite, gastrite, douleurs abdominales.
Occasionnels: diverticulite, perforation gastro-intestinale, ulcère gastrique.
Troubles hépatobiliaires
Fréquents: augmentation des transaminases.
Occasionnels: augmentation de la bilirubine totale.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: cellulite, éruption, prurit, urticaire.
Fréquence inconnue: des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été rapportés sous traitement par tocilizumab.
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnels: lithiase rénale.
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Très fréquents: réaction au niveau du site d'injection (28,8%).
Fréquents: œdème périphérique.
Investigations
Fréquents: prise pondérale.
Polyarthrite rhumatoïde
Patients traités par Actemra par voie intraveineuse:
Parmi les 4009 patients atteints de PR inclus dans des études cliniques, 3577 ont été traités pendant au moins 6 mois, 3296 pendant au moins 1 an, 2806 pendant au moins 2 ans et 1222 pendant au moins 3 ans.
Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée:
La sécurité d'Actemra par voie sous-cutanée chez les patients atteints de PR a été évaluée dans le cadre de l'étude SC-I (WA22762). Cette dernière a porté sur l'efficacité et la sécurité du tocilizumab à raison de 162 mg administrés une fois par semaine par rapport à 8 mg/kg en i.v. chez 1262 patients d'âge adulte atteints de PR. Tous les patients de cette étude ont reçu un traitement de fond constitué d'un ou de plusieurs DMARD non biologiques. La sécurité et l'immunogénicité observées avec le tocilizumab administré par voie s.c. a correspondu au profil de sécurité connu du tocilizumab administré par voie i.v. Aucun nouvel effet indésirable ni effet indésirable inattendu n'a été observé. Les réactions au site d'injection ont été observées avec une fréquence plus élevée dans les bras traités par le tocilizumab par voie s.c. que lors des injections s.c. d'un placebo dans les bras traités par voie i.v. (voir «Efficacité clinique»).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez ≥5% des patients traités en monothérapie ou en association avec des DMARD usuels) étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites, des céphalées, une hypertension et une augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT).
Immunogénicité
Application i.v.: des anticorps dirigés contre le tocilizumab ont été observés dans 1,6% des cas et des anticorps neutralisants dans 1,1% des cas, ces derniers n'ayant eu aucune influence sur l'efficacité.
Au total, 1454 patients exposés au tocilizumab s.c. ont été testés pour les anticorps anti-tocilizumab. Treize patients (0,9%) ont développé des anticorps anti-tocilizumab positifs, dont 12 (0,8%) avaient des anticorps anti-tocilizumab neutralisants. Cinq patients (0,3%) étaient positifs pour des anticorps d'isotype IgE.
On n'a pas observé de corrélation entre le développement des anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'effets indésirables.
Réactions au niveau du site d'injection
Pendant la phase contrôlée de six mois de l'étude SC-I, la fréquence des réactions au niveau du site d'injection était de 10,1% (64/631) sous injections s.c. hebdomadaires d'Actemra contre 2,4% (15/631) sous injections s.c. hebdomadaires de placebo (groupe IC). Ces réactions au niveau du site d'injection (comprenant un érythème, un prurit, des douleurs ou un hématome) étaient de grade de sévérité léger à moyen. La plupart de ces réactions ont cicatrisé sans traitement particulier et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement par Actemra.
Polyarthrite rhumatoïde au stade précoce
Au cours de l'étude VI (WA19926), 1162 patients présentant une PA modérée à sévère au stade précoce et n'ayant auparavant été traités ni par le MTX, ni par un agent biologique ont été investigués. Le profil de sécurité dans les groupes de traitement par le tocilizumab a dans l'ensemble correspondu au profil de sécurité connu du tocilizumab (voir aussi sous «Effets indésirables»).
Dans l'étude VI, chez les patients adultes qui présentaient une PA active modérée à sévère au stade précoce (durée moyenne de la maladie ≤6 mois) et qui n'avaient auparavant pas été traités par le MTX, une diminution du nombre de neutrophiles et de thrombocytes ainsi que des élévations des taux des lipides ont été constatées plus fréquemment sous Actemra en association au MTX et également en monothérapie par Actemra que sous MTX seul; par ailleurs, sous association d'Actemra et de MTX, les élévations des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine ont également été plus fréquentes que sous MTX seul.
Artérite à cellules géantes
La sécurité du tocilizumab administré par voie sous-cutanée a été évaluée au cours d'une étude de phase III (WA28119) conduite auprès de 251 patients atteints d'ACG. Pendant la phase de 12 mois menée en double aveugle et contrôlée contre placebo de l'étude, la durée totale de participation de la population «All Exposure» traitée par le tocilizumab a été au total de 138,5 années-patients. Le profil de sécurité global, observé dans les groupes traités par le tocilizumab était cohérent avec le profil de sécurité connu du tocilizumab (tableau 4, voir «Efficacité clinique»).
Infections
Les taux d'infections/d'événements infectieux graves étaient équilibrés entre le groupe traité par le tocilizumab toutes les semaines (200,2/9,7 événements pour 100 années-patients), le groupe traité par le placebo en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 26 semaines (156,0/4,2 événements pour 100 années-patients) et le groupe traité par le placebo en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 52 semaines (210,2/12,5 événements pour 100 années-patients).
Chez les patients atteints d'ACG, le profil d'effets indésirables a été comparable à celui observé dans d'autres études menées avec Actemra.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Le profil de sécurité du tocilizumab a été évalué chez 240 patients pédiatriques atteints d'AJIp. Lors de l'étude WA19977, 188 patients (âgés de 2 à 17 ans) ont été traités par le tocilizumab par voie i.v., et lors de l'étude WA28117, 52 patients (âgés de 1 à 17 ans) ont été traités par le tocilizumab par voie s.c. L'exposition globale dans la population de tous les patients atteints d'AJIp, exposés au tocilizumab était de 184,4 années-patients pour le tocilizumab i.v. et de 50,4 années-patients pour le tocilizumab s.c. Le profil de sécurité observé chez les patients atteints d'AJIp a généralement concordé avec le profil de sécurité connu du tocilizumab, à l'exception des réactions au site d'injection (voir Tableau 1); toutefois, quantitativement plus de cas de neutropénie et d'anticorps neutralisants ont été observés lors de l'administration sous-cutanée d'Actemra (voir également plus bas). Après des injections s.c. de tocilizumab, la fréquence des réactions au site d'injection était plus élevée chez les patients atteints d'AJIp que chez les patients adultes atteints de PR (voir «Effets indésirables»).
Maladies auto-immunes
Au cours des études cliniques, des cas isolés de myasthénie (myasthenia gravis), de sclérose systémique et d'uvéite ont été observés. Les patients souffrant d'AJIp présentent habituellement un risque plus élevé de maladies auto-immunes. La relation de causalité avec le tocilizumab n'est mal comprise.
Infections
Les événements les plus fréquemment observés en cas d'AJIp étaient des infections.
Dans la population de tous les patients atteints d'AJIp et exposés au tocilizumab administré par voie i.v., le taux d'infections était de 163,7 pour 100 années-patients. Les événements les plus souvent observés étaient des rhinopharyngites et des infections des voies aériennes supérieures.
La fréquence des infections graves était numériquement plus élevée, de 12,2 pour 100 années-patients, avec 3 événements chez les patients pesant moins de 30 kg recevant 10 mg/kg de tocilizumab, que chez les patients pesant moins de 30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (3,7 pour 100 années-patients, pour 1 événement) et que chez les patients >30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 pour 100 années-patients, pour 1 événement). En outre, la proportion de patients présentant des infections ayant entraîné l'arrêt du traitement était numériquement plus élevée (21,4%) chez les patients <30 kg recevant 10 mg/kg de tocilizumab que chez les patients >30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%). Chez les patients atteints d'AJIp traités par le tocilizumab par voie s.c., le taux d'infections était comparable à celui observé chez les patients atteints d'AJIp traités par le tocilizumab par voie i.v.
Réaction à la perfusion
Sont définies comme des réactions à la perfusion tous les événements qui surviennent pendant une perfusion de tocilizumab par voie i.v. ou au cours des 24 heures qui suivent. Dans la population de l'ensemble des patients exposés au tocilizumab, 11 patients (5,9%) ont présenté une réaction à la perfusion pendant celle-ci et 38 patients (20,2%) au cours des 24 heures suivantes. Les événements les plus fréquents survenus pendant la perfusion étaient des céphalées, des nausées et une hypotension; les événements survenus au cours des 24 heures après la perfusion les plus fréquents étaient des vertiges et une hypotension. De manière générale, la nature des effets indésirables observés pendant ou au cours des 24 heures après la perfusion était comparable à celle des effets indésirables chez les patients atteints de PR ou d'AJIs. Aucune hypersensibilité en relation avec le tocilizumab ayant nécessité un arrêt du traitement n'a été rapportée.
Immunogénicité
Dans les trois études réalisées auprès de patients atteints d'AJIp, au total six patients (0,5% [1/188] dans l'étude i.v. WA19977 et 9,6% [5/52] dans les études s.c. WA28117 et WA29231) ont développé des anticorps anti-tocilizumab neutralisants; aucun de ces patients n'a présenté de réaction d'hypersensibilité grave ou cliniquement significative. Trois de ces six patients sont ensuite sortis de l'étude. Aucune corrélation n'a été établie entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou des événements indésirables.
Réactions au niveau du site d'injection (RSI)
Après l'administration s.c. de tocilizumab, des RSI sont survenues chez au total 28,8% (15/52) des patients atteints d'AJIp. Ces RSI ont été observées chez 44% des patients d'un poids >30 kg et chez 14,8% des patients d'un poids inférieur à 30 kg. Les RSI les plus fréquentes étaient: érythème, gonflement, hématome, douleurs et prurit au site d'injection. Toutes les RSI rapportées étaient des événements non graves de grade 1 et aucune des RSI n'a nécessité l'arrêt définitif ou temporaire du traitement.
Paramètres de laboratoire dans la population de patients atteints d'AJIp exposée au tocilizumab
Les examens de laboratoire de routine réalisés dans la population de tous les patients exposés au tocilizumab ont révélé une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1× 109/l chez 3,7% des patients traités par le tocilizumab par voie i.v. et chez 15,4% des patients traités par le tocilizumab par voie s.c.
Le profil d'anomalies biologiques, observé chez les patients atteints d'AJIp, a été comparable à celui rapporté dans les autres études réalisées avec Actemra.
Arthrite juvénile idiopathique systémique
L'innocuité d'Actemra par voie intraveineuse dans l'AJIs a été étudiée chez 112 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans. Dans la phase contrôlée en double aveugle d'une durée de 12 semaines de l'étude clinique, 75 patients ont été traités par Actemra (8 ou 12 mg/kg en fonction du poids corporel). Après 12 semaines ou à la survenue d'un phénomène d'échappement dû à l'aggravation de la maladie, les patients ont été traités dans la phase d'extension ouverte en cours.
De manière générale, les effets indésirables observés chez les patients souffrant d'AJIs étaient comparables à ceux observés chez les patients souffrant de PR (voir ci-dessus «Effets indésirables»).
Patients atteints de SRC
La tolérance du tocilizumab dans le SRC a été évaluée dans une analyse rétrospective des données provenant d'essais cliniques dans lesquels 51 patients ont été traités par tocilizumab par voie intraveineuse à la dose de 8 mg/kg (12 mg/kg pour les patients de moins de 30 kg) avec ou sans administration supplémentaire de corticostéroïdes à forte dose pour un SRC sévère ou menaçant le pronostic vital induit par un traitement par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CART). En moyenne, une dose de tocilizumab a été administrée (intervalle de 1 à 4 doses).