Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX24
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, autres agents antinéoplasiques
Mécanisme d'action
La L-asparaginase catalyse la désamination de l'asparaginase exogène en acide aspartique et ammoniaque. La déplétion de la L-asparagine dans le sang entraîne une inhibition de la synthèse des protéines, de l'ADN et de l'ARN, particulièrement dans les blastes leucémiques qui ne peuvent pas synthétiser la L-asparagine, et subissent donc une apoptose.
À l'inverse, les cellules normales sont capables de synthétiser la L-asparagine et sont moins affectées par sa déplétion rapide pendant le traitement par l'enzyme L-asparaginase. La PEGylation ne modifie pas les propriétés enzymatiques de la L-asparaginase, mais elle influence la pharmacocinétique et l'immunogénicité de l'enzyme.
Pharmacodynamique
L'effet anti-leucémique de la L-asparaginase est lié à une déplétion prolongée en L-asparagine dans le sang et dans le liquide céphalorachidien (LCR). L'activité pharmacodynamique (PD) d'Oncaspar a été évaluée suivant l'administration i.m. (étude CCG-1962) et i.v. (AALL07P4).
Dans l'étude CCG-1962, l'activité pharmacodynamique d'Oncaspar a été évaluée au moyen de mesures sérielles de l'asparagine dans le sérum (n=57) et dans le LCR (n=50) chez des patients pédiatriques présentant une LLA à risque standard nouvellement diagnostiquée, qui ont reçu trois doses d'Oncaspar (2500 unités/m2 de SC) par voie intramusculaire (respectivement une dose lors de la phase d'induction et une dose lors des deux phases d'intensification retardée).
Une diminution de la concentration sérique d'asparagine était visible le 4ème jour après la première dose d'induction et a atteint un nadir apparent le 10ème jour après la dose. Une dose d'asparagine dans le liquide céphalorachidien de 2,3 µM avant le traitement est descendue à 1,1 µM le jour 7 et à 0,6 µM le jour 28 de l'induction.
L'étude AALL07P4 a étudié l'effet pharmacodynamique d'Oncaspar chez 47 sujets évaluables avec une LLA à précurseurs B à haut risque ayant reçu des doses i.v. d'Oncaspar 2500 U/m2 de SC en phase d'induction et de consolidation. Les concentrations plasmatiques de L-asparagine ont été abaissées sous la limite de détection de quantification dans les 24 heures suivant l'induction et la première dose de consolidation d'Oncaspar et la déplétion a été maintenue pendant environ deux semaines. Les concentrations d'asparagine-LCR ont été réduites le 4ème jour après l'administration de la dose d'induction et sont demeurées largement indétectables jusqu'au 18ème jour suivant l'administration.
Sur la base des résultats de ces deux études, une dose d'Oncaspar de 2500 E/m2 de SC en i.m. (CCG 1962) et i.v. (AALL07P4) assure le maintien de la déplétion en L-asparagine pendant environ deux semaines après la dose.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'Oncaspar ont été évaluées sur la base de deux études cliniques utilisant Oncaspar en solution injectable comme traitement de première intention dans la LLA: l'étude CCG-1962 menée chez des patients atteints d'une LLA à risque standard et l'étude AALL07P4 menée chez des patients atteints de LLA à haut risque.
L'efficacité d'Oncaspar sur la LLA chez des patients atteints d'une maladie en rechute/réfractaire et ayant des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli repose sur un groupe de 94 patients, inclus dans six études en ouvert [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 et ASP-001C/003C].
Traitement de première intention (population atteinte de LLA non hypersensible à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli)
La sécurité et l'efficacité d'Oncaspar ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus traitement actif (étude CCG-1962). Dans cette étude, 118 patients pédiatriques âgés de 1 à 9 ans atteints de LLA à risque standard non précédemment traitée ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Oncaspar ou de la L-asparaginase native dérivée d'E. coli dans le cadre d'un traitement combiné. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à une dose de 2500 unités/m2 de SC le jour 3 de la phase d'induction de 4 semaines et le jour 3 de chacune des deux phases d'intensification retardée (IR) de 8 semaines. La L-asparaginase native dérivée d'E. coli était administrée par voie intramusculaire à une dose de 6000 unités/m2 de SC trois fois par semaine, soit 9 doses pendant la phase d'induction et 6 doses pendant chaque phase d'intensification retardée.
La détermination principale de l'efficacité reposait sur la preuve d'une déplétion en asparagine similaire (amplitude et durée) dans les bras Oncaspar et L-asparaginase native dérivée d'E. coli dans le plasma et le LCR (voir section «Pharmacodynamie»). L'objectif fixé par le protocole était l'obtention d'une déplétion en asparagine à une concentration sérique ≤1 µM. La proportion de patients ayant atteint ce niveau de déplétion était similaire dans les deux bras pendant les 3 phases de traitement, aux points de mesure indiqués dans le protocole.
Dans toutes les phases de traitement, les concentrations sériques d'asparagine ont diminué dans les 4 jours qui ont suivi la première administration d'asparaginase, et sont restées faibles pendant environ 3 semaines aussi bien dans le bras recevant Oncaspar que dans celui recevant la L-asparaginase native dérivée d'E. coli.
La survie sans événement (SSE) à 3, 5 et 7 ans (IC à 95%) dans l'étude CCG-1962 pour les groupes Oncaspar et les groupes L-asparaginase native dérivée d'E. coli était 83% (73, 93) versus 79% (68, 90), 78% (67, 88) versus 73% (61, 85) et 75% (63, 87) versus 66% (52, 80).
Dans l'étude CCG-1962, les effets indésirables les plus fréquents étaient des infections, dont deux infections potentiellement mortelles (1 patient dans chaque bras). En général, l'incidence et le type d'effets indésirables de grades 3 et 4 étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Deux patients dans le bras Oncaspar ont eu des réactions allergiques pendant la phase d'intensification retardée (IR) n° 1 (réaction allergique de grade 1 et éruptions urticariennes de grade 3).
Une étude pilote a été menée chez des patients âgés de 1 à 31 ans ayant une LLA à précurseurs B à haut risque nouvellement diagnostiquée (étude AALL07P4). Il s'agissait d'une étude ouverte, randomisée et contrôlée, comparant une autre asparaginase pégylée avec Oncaspar en tant que composant d'une chimiothérapie à agents multiples en traitement de première intention dans la LLA. Concernant la numération leucocytaire, les critères étaient les suivants: a) âge compris entre 1 et 10 ans: numération ≥50 000/μl; b) âge compris entre 10 et 30 ans: numération indifférente; c) corticothérapie antérieure: numération indifférente. Les patients ne devaient pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique préalable, à l'exception des corticoïdes et de cytarabine par voie intrathécale. Au total, 166 patients ont participé à cette étude: 54 patients ont été randomisés pour recevoir 2500 U/m2 de SC d'Oncaspar et 111 patients ont été randomisés pour recevoir une asparaginase pégylée test. Oncaspar était administré par voie intraveineuse à la dose de 2500 unités/m² de SC pendant les phases d'induction, de consolidation, d'IR et d'entretien provisoire à des patients ayant une LLA à haut risque recevant un traitement Berlin-Frankfurt-Munster augmenté. Le pourcentage de patients dans le bras de traitement Oncaspar ayant un statut évaluable de maladie résiduelle minimale (minimal residual disease, MRD) négatif (<0,1 % de cellules leucémiques dans la moelle osseuse) au jour 29 de l'induction était de 80 % (40/50). À 4 ans, les taux de SSE et de survie globale (SG) dans le bras Oncaspar étaient de 81.5 % [IC à 95 %: 62.9 % à 91.7 %] et de 90.4 % [IC à 95 %: 78.5 % à 95.9 %], respectivement.
Patients atteints de LLA hypersensibles à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli
Six études en ouvert ont évalué Oncaspar dans le traitement de maladies hématologiques en rechute/réfractaires. Lors de ces études, un total de 94 patients ayant une LLA et des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli ont été exposés à Oncaspar. Un patient a reçu des doses d'Oncaspar de 250 et 500 unités/m2 de SC par voie intraveineuse. Les autres patients ont reçu 2000 ou 2500 U/m2 de SC par voie intramusculaire ou intraveineuse Les patients ont reçu Oncaspar seul ou en association avec une chimiothérapie à agents multiples. De manière générale, dans les cinq études analysées, parmi les 65 patients atteints de LLA exposés à Oncaspar et en tenant compte de la réponse thérapeutique la plus élevée pendant toute l'étude, une rémission complète a été observée chez 30 patients (46 %), une rémission partielle chez 7 patients (11 %) et une amélioration hématologique chez 1 patient (2 %). Dans l'étude restante, la réponse au traitement pendant la phase d'induction a été évaluée chez 11 des 29 patients atteints de LLA et hypersensibles exposés à Oncaspar. Parmi eux, 3 (27 %) ont présenté une rémission complète, 1 (9 %) une rémission partielle, 1 (9 %) une amélioration hématologique et 2 (18 %) une efficacité thérapeutique. L'efficacité thérapeutique se définissait comme une amélioration clinique ne répondant pas aux critères des autres résultats positifs. Pendant la phase d'entretien, 19 patients ont été évalués: 17 patients (89 %) ont présenté une rémission complète et 1 patient (5 %) une efficacité thérapeutique.