Composition

Principes actifs
Pegaspargasum*.
Excipients
Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Acidum Hydrochloricum.

Indications/Possibilités d’emploi

Oncaspar est indiqué en association à d'autres agents antinéoplasiques pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA).

Posologie/Mode d’emploi

Oncaspar doit être prescrit et administré par des médecins et des professionnels de santé expérimentés dans l'utilisation des médicaments antinéoplasiques. Il ne doit être administré qu'en milieu hospitalier où du matériel de réanimation adapté est disponible. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et attentive en ce qui concerne les effets indésirables tout au long de la période d'utilisation (voir section «Mises en garde et précautions»).
Oncaspar est généralement administré lors de protocoles de chimiothérapie, en association avec d'autres agents antinéoplasiques (voir section «Interactions»).
Oncaspar peut être administré par injection intramusculaire (i.m.) ou par perfusion intraveineuse (i.v.).
Oncaspar doit être administré à un intervalle minimal de 14 jours (voir section «Efficacité clinique»).
Posologie usuelle
Prémédication recommandée
Les patients doivent être prétraités 30 à 60 minutes avant l'administration d'Oncaspar conformément aux directives internationales et locales (c.-à-d. paracétamol, inhibiteurs des récepteurs H1 (par ex. diphénhydramine)) afin de réduire le risque et la sévérité des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité (voir section «Mises en garde et précautions»).
Patients ≤21 ans
La dose recommandée chez les patients âgés ≤21 ans et dont la surface corporelle (SC) est ≥0,6 m2 est de 2500 U de pégaspargase (équivalant à 3,3 ml d'Oncaspar)/m² de SC tous les 14 jours.
Patients adultes > 21 ans
Sauf indication contraire, la posologie recommandée chez les adultes âgés > 21 ans est de 2000 U de pégaspargase (équivalent à 2,67 ml d'Oncaspar)/m2 de SC tous les 14 jours.
Suivi et modifications de posologie recommandés pour la prise en charge des effets indésirables
Il convient de surveiller les taux de bilirubine, de transaminases et de glucose et d'effectuer un examen clinique au moins une fois par semaine, jusqu'au rétablissement du patient après le cycle de traitement. En cas d'effet indésirable, modifier le traitement conformément au tableau 1.
Tableau 1: Modifications de posologie

* Grade 1: léger; grade 2: modéré; grade 3: sévère; grade 4: mise en jeu du pronostic vital.
LSN = limite supérieure de la normale
Populations particulières de patients
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Si la bilirubine totale est supérieure à 3 fois et inférieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN), Oncaspar doit être arrêté; le traitement peut être repris dès que la valeur est redevenue normale. Dans les cas graves (bilirubine totale supérieure à 10 fois la LSN), le traitement doit être interrompu et ne doit pas être repris (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire, elle n'est pas excrétée par les reins; aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale.
Patients âgés
Les données disponibles pour les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.
Enfants et adolescents
Chez les enfants dont la surface corporelle est < 0,6 m², la dose recommandée est de 82,5 U de pégaspargase (équivalant à 0,1 ml d'Oncaspar)/kg de poids corporel tous les 14 jours.
Mode d'administration
Pour les plus petits volumes, il est préférable d'administrer Oncaspar par voie intramusculaire. Lorsqu'Oncaspar est administré par injection intramusculaire, le volume injecté à un même endroit ne doit pas dépasser 2 ml chez l'enfant et l'adolescent, et 3 ml chez l'adulte. En cas d'administration de volumes plus importants, la dose doit être divisée et administrée en plusieurs sites d'injection.
La perfusion intraveineuse d'Oncaspar est généralement administrée sur une période de 1 à 2 heures, dans 100 ml de solution physiologique de chlorure de sodium (9 mg/ml soit 0,9 %) ou dans une solution de glucose à 5 % ajoutée à une perfusion déjà en cours, soit 9 mg/ml de chlorure de sodium ou 5 % de glucose.
Pendant l'administration d'Oncaspar, aucun autre médicament ne peut être perfusé par la même voie intraveineuse.
Le traitement peut être surveillé en se basant sur l'activité sérique minimale de l'asparaginase, mesurée avant la prochaine administration de pégaspargase. Si les valeurs de l'activité de l'asparaginase n'atteignent pas les taux cibles, le remplacement par une autre préparation à base d'asparaginase peut être envisagé (voir section «Mises en garde et précautions»).
Concernant les instructions pour la reconstitution et la dilution d'Oncaspar avant utilisation, voir section «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif pégaspargase ou à l'un des autres composants d'Oncaspar.
Déficience hépatique sévère (bilirubine > 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]; transaminases > 10 x LSN).
Antécédents de thrombose grave lors d'un précédent traitement par L-asparaginase.
Antécédents de pancréatite, y compris de pancréatite liée à un précédent traitement par L-asparaginase (voir section «Mises en garde et précautions»).
Antécédents d'événements hémorragiques graves lors d'un précédent traitement par L-asparaginase (voir section «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

L'activité sérique ou plasmatique de l'asparaginase peut être mesurée afin d'exclure toute réduction accélérée de l'activité de l'asparaginase.
Anticorps antiasparaginase
Les anticorps antiasparaginase peuvent être associés à une faible activité de l'asparaginase en raison de l'effet potentiellement neutralisant de ces anticorps. Dans ce cas, le remplacement par une autre préparation à base d'asparaginase doit être envisagé.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité à la pégaspargase, y compris une anaphylaxie potentiellement mortelle, peuvent survenir pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux formulations d'asparaginase dérivées d'E. coli. D'autres réactions d'hypersensibilité peuvent inclure un choc anaphylactique, un angioœdème, un gonflement des lèvres, un gonflement des yeux, un érythème, une hypotension, un bronchospasme, une dyspnée, un prurit et une éruption cutanée (voir sections «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
Les patients doivent être prétraités 30 à 60 minutes avant l'administration d'Oncaspar (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
Par mesure de précaution de routine, le patient doit être surveillé pendant une heure après l'administration; du matériel de réanimation et autres moyens appropriés dans le traitement de l'anaphylaxie (épinéphrine, oxygène, stéroïdes par voie intraveineuse, etc.) doivent être disponibles. Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité graves (voir sections «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
En fonction de la sévérité des symptômes, il peut être nécessaire d'administrer des antihistaminiques, des corticoïdes et des vasopresseurs en compensation.
Effets sur le pancréas
Une pancréatite, y compris une pancréatite hémorragique ou une pancréatite nécrosante à issue fatale, a été signalée chez des patients ayant reçu Oncaspar (voir section «Effets indésirables»).
Il y a un risque accru de pancréatite chez les patients ayant eu durant plus de 10 ans des doses supérieures à la dose recommandée et en présence d'autres composants du traitement standard (comme les agents anthracyclines, la cytarabine et le cyclophosphamide).
Les patients doivent être informés des signes et symptômes de pancréatite qui pourraient être fatale sans traitement.
Si une pancréatite est suspectée, Oncaspar doit être interrompu; si la pancréatite est confirmée, Oncaspar ne doit pas être repris.
Les taux sériques d'amylase et/ou de lipase doivent être surveillés fréquemment pour déceler les signes précoces de pancréatite.
Troubles métaboliques et nutritionnels
Étant donné que l'utilisation d'Oncaspar, en particulier en utilisation concomitante avec la prednisone, peut entraîner une intolérance au glucose, la glycémie doit être surveillée.
Une hyperglycémie peut survenir pendant le traitement. Des cas d'acidocétose diabétique et d'hyperglycémie hyperosmolaire, répondant généralement à l'administration d'insuline exogène, ont été rapportés.
Coagulopathie
Des événements thrombotiques graves, y compris une thrombose du sinus sagittal, peuvent se produire chez les patients recevant Oncaspar (voir section «Effets indésirables»). Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des événements thrombotiques graves.
En présence de corticostéroïdes, l'ostéonécrose (nécrose avasculaire) est une complication possible de l'hypercoagulabilité observée chez les enfants de plus de 10 ans et plus fréquemment chez les filles (voir section «Interactions»).
Un allongement du temps de prothrombine (TP), un allongement du temps de thromboplastine partiel (TTP) et une hypofibrinogénémie peuvent se produire chez les patients recevant la pégaspargase. Les paramètres de coagulation doivent être surveillés avant le traitement et régulièrement pendant et après le traitement, particulièrement lorsque d'autres médicaments ayant des propriétés coagulantes/anticoagulantes tels que le méthotrexate, la daunorubicine, les corticostéroïdes, l'acide acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en même temps (voir «Interactions»).
En cas de chute importante du fibrinogène ou d'un déficit en antithrombine III (ATIII), il faut envisager un produit de substitution approprié.
Hépatotoxicité, incluant la maladie veino-occlusive (VOD = veno-occlusive disease)
Une hépatotoxicité, incluant des cas graves de maladie veino-occlusive (VOD) hépatique mettant en jeu le pronostic vital et potentiellement mortels, a été observée chez des patients traités par des produits de la classe des asparaginases, incluant Oncaspar, en association avec une chimiothérapie standard, y compris pendant la phase d'induction d'une chimiothérapie polyphasique (voir «Effets indésirables»). Ne pas administrer Oncaspar aux patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
La sécurité et l'efficacité chez les patients porteurs du chromosome de Philadelphie n'ont pas été établies. Avant de décider d'utiliser Oncaspar dans cette population de patients, il faut tenir compte d'une augmentation possible du risque d'hépatotoxicité lors d'un traitement combinant imatinib et l'asparaginase.
Il y a également un risque accru d'effets hépatiques (comme une augmentation des transaminases, des taux de bilirubine et de l'hypofibrinogénémie) chez les patients âgés de plus de 18 ans. Il convient d'en tenir compte avant de décider de l'utilisation d'Oncaspar chez ces groupes de patients.
En raison du risque d'hyperbilirubinémie, il est recommandé de surveiller les taux de bilirubine au début et avant chaque dose.
Informer les patients des signes et symptômes d'hépatotoxicité. La bilirubine et les transaminases doivent être mesurées avant chaque cycle d'Oncaspar et au moins une fois par semaine pendant les cycles de traitement contenant Oncaspar et jusqu'à quatre semaines après la dernière dose d'Oncaspar.
Surveillez fréquemment les patients pour détecter les signes et symptômes d'une VOD hépatique, qui peut inclure une prise de poids rapide, une rétention de liquide avec ascite, une hépatomégalie (qui peut être douloureuse), une thrombopénie et une augmentation rapide de la bilirubine. Chez les patients qui développent des tests hépatiques anormaux après la prise d'Oncaspar, il est recommandé de surveiller plus fréquemment les anomalies des tests hépatiques et les signes et symptômes cliniques de la VOD. En cas de toxicité hépatique grave, y compris de VOD, le traitement par Oncaspar doit être interrompu et un traitement de soutien doit être mis en place (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Affections du rein et des voies urinaires
Une insuffisance rénale aiguë peut se développer dans de rares cas pendant un traitement avec des produits contenant de la L-asparaginase.
Système nerveux central
Un traitement combiné avec Oncaspar peut entraîner une toxicité du système nerveux central. Des cas d'encéphalopathie (y compris le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible) ont été signalés (voir section «Effets indésirables»). Dans de très rares cas, un léger tremblement des doigts a été signalé.
Oncaspar peut provoquer des signes et symptômes du système nerveux central qui se manifestent par la somnolence, la confusion et les crampes. Lorsqu'Oncaspar est utilisé conjointement avec des produits neurotoxiques (comme la vincristine et le méthotrexate), il faut surveiller étroitement le patient.
Myélosuppression
La pégaspargase peut causer directement ou indirectement une myélosuppression (en modifiant l'effet myélosuppresseur d'autres médicaments comme le méthotrexate ou la 6-mercaptopurine). Par conséquent, l'utilisation d'Oncaspar pourrait augmenter le risque d'infection.
La diminution du nombre de lymphoblastes circulants est souvent assez marquée, et des numérations normales ou trop basses des leucocytes sont souvent constatées les premiers jours qui suivent le début du traitement. Cela peut être associé à une augmentation marquée du taux sérique d'acide urique. Une néphropathie urique peut se développer. Afin de surveiller l'effet thérapeutique, il faut surveiller de près l'hémogramme (formule sanguine périphérique) ainsi que la moelle osseuse du patient. On peut envisager de réduire la dose de myélosuppresseurs administrés simultanément.
Hyperammoniémie
L'asparaginase facilite la transformation rapide de l'asparagine et de la glutamine en acide aspartique et en acide glutamique, l'ammoniac étant le produit commun des deux réactions (voir section «Effets pharmacodynamiques»). L'administration intraveineuse d'asparaginase peut donc entraîner une forte augmentation des taux sériques d'ammoniac après administration.
Les symptômes de l'hyperammoniémie sont souvent temporaires et peuvent inclure: nausées, vomissements, maux de tête, étourdissements et éruptions cutanées. Dans les cas graves, une encéphalopathie peut se développer avec ou sans dysfonction hépatique, surtout chez les personnes âgées, ce qui peut mettre la vie en danger ou entraîner la mort. Si des symptômes d'hyperammoniémie apparaissent, les niveaux d'ammoniac doivent être surveillés de près.
Contraception
Une contraception non orale efficace doit être utilisée pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme une méthode de contraception acceptable dans cette situation clinique (voir sections «Interactions» et «Grossesse, allaitement»).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

La diminution des protéines sériques causée par la pégaspargase peut augmenter la toxicité d'autres médicaments qui se lient aux protéines.
En outre, en inhibant la synthèse des protéines et la division cellulaire, la pégaspargase peut perturber le mécanisme d'action d'autres substances qui nécessitent une division cellulaire pour être efficaces, par exemple le méthotrexate.
Le méthotrexate et la cytarabine peuvent interagir différemment avec Oncaspar: leur administration antérieure peut augmenter l'action de la pegaspargase par synergie. Si ces substances sont administrées l'une après l'autre, l'effet de la pégaspargase peut être réduit par antagonisme.
La pégaspargase peut interférer avec le métabolisme enzymatique et la clairance d'autres médicaments, en raison de ses effets sur la synthèse des protéines et sur la fonction hépatique ainsi que son utilisation combinée avec d'autres produits de chimiothérapie connus pour interagir avec les enzymes CYP.
L'asparaginase peut augmenter le risque d'ostéonécrose induite par les glucocorticoïdes chez les enfants > 10 ans, avec une incidence plus élevée chez les filles (voir section «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation d'Oncaspar peut engendrer une fluctuation des facteurs de coagulation. Cela peut favoriser la tendance aux saignements et/ou les thromboses. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de coagulants/anticoagulants tels que le méthotrexate, la daunorubicine, les corticostéroïdes, la coumarine, l'héparine, le dipyridamole, l'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Lors de l'administration concomitante de glucocorticoïdes (par exemple, prednisone) et de pégaspargase, les altérations des paramètres de coagulation (par exemple, diminution du fibrinogène et déficit en antithrombine III [ATIII]) peuvent être plus prononcées.
Un traitement par vincristine administré simultanément ou juste avant peut augmenter la toxicité de la pégaspargase. Par conséquent, la vincristine doit être administrée de manière opportune avant l'administration d'Oncaspar afin de limiter la toxicité.
Une interaction indirecte entre la pégaspargase et les contraceptifs oraux ne peut être exclue en raison de l'hépatotoxicité de la pégaspargase qui peut altérer la clairance hépatique des contraceptifs oraux. Par conséquent, en raison du risque d'exposition accrue aux contraceptifs oraux, la prise concomitante d'Oncaspar et de contraceptifs oraux n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
La vaccination simultanée avec des vaccins vivants entraîne une augmentation du risque d'infections sévères attribuable à l'activité immunosuppressive d'Oncaspar et à l'existence de la maladie sous-jacente ainsi qu'à la chimiothérapie généralement associée (voir section «Mises en garde et précautions»). Par conséquent, la vaccination avec des vaccins vivants ne doit être effectuée qu'au moins 3 mois après la fin de l'intégralité du traitement anti-leucémique.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/ Contraception masculine et féminine
Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les composants des contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans cette situation clinique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de la L-asparaginase et il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Oncaspar chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été réalisée avec la pégaspargase chez l'animal, mais des études menées chez l'animal avec la L-asparaginase ont mis en évidence une tératogénicité (voir section «Données précliniques»). Par conséquent, et en raison de ses propriétés pharmacologiques, Oncaspar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ne sait pas si la pégaspargase est excrétée dans le lait maternel. Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit pour ne pas allaiter soit pour s'abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune étude évaluant l'effet de la pégaspargase sur la fertilité n'a été réalisée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Oncaspar peut altérer la capacité de réaction et donc avoir une influence importante sur l'aptitude à la conduite des véhicules et à utiliser des machines. Les effets secondaires suivants ont été signalés chez des patients traités par Oncaspar en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques: somnolence, confusion, étourdissements, syncope, convulsions.
Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machine en cas d'effets indésirables similaires ou autres qui pourraient réduire leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir section «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été collectés à partir des données des essais cliniques chez des patients atteints de LLA et de données après commercialisation d'Oncaspar.
Le profil de sécurité est fondé sur des études randomisées, contrôlées, prospectives, ouvertes et multicentriques. Le profil de sécurité a été obtenu avec Oncaspar à une dose de 2 500 U/m2 par voie intraveineuse à titre de traitement comparatif (études DFCI 11-001 et AALL07P4; n = 171 patients au total ayant reçu Oncaspar). De plus, les études sur Oncaspar par voie intramusculaire (études CCG 1962 et CCG 1991; n = 3016 patients au total ayant reçu Oncaspar) ont été prises en compte pour déterminer le profil de sécurité (voir section «Propriétés/Effets»).
Parmi les effets secondaires les plus fréquents d'Oncaspar (observés dans au moins deux études à une fréquence > 10 %), on compte: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubinémie, hypofibrinogénémie, prolongation du temps de céphaline activée, hypertriglycéridémie, hyperglycémie, neutropénie fébrile.
Les effets indésirables les plus graves d'Oncaspar (grade 3 ou 4) ont été signalés de façon constante dans toutes les études et ont été observés dans les études DFCI 11-001 et AALL07P4 avec une fréquence > 5 %: réaction anaphylactique, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubinémie, hypoalbuminémie, neutropénie fébrile, diminution du fibrinogène sanguin, hyperglycémie, augmentation de la lipase, pancréatite, hypoglycémie, embolie, prolongation du temps de céphaline activée et hypersensibilité.
Les effets indésirables et leur fréquence sont présentés dans la liste ci-dessous.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Très fréquent: septicémie (15.7%).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: diminution du nombre de neutrophiles (32,7 %), diminution du fibrinogène sanguin (25,2 %), anémie (23,5 %), augmentation du temps de prothrombine (19,2 %), temps de thromboplastine partielle activée prolongé (17.3 %), neutropénie fébrile (42.3 %), diminution du nombre de thrombocytes (13.5 %).
Fréquent: augmentation du International Normalised Ratio (INR), coagulopathie.
Affections du système immunitaire
Très fréquent: réactions anaphylactiques (19.2 %).
Fréquent: hypersensibilité (y.c. urticaire, rash), choc anaphylactique.
Rare: gonflement des lèvres, angioœdème, gonflement des yeux.
Affections endocriniennes
Très fréquent: hyperglycémie (42.3 %).
Fréquence indéterminée: acidocétose diabétique, hyperglycémie hyperosmolaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hypoalbuminémie (80.7 %), hypertriglycéridémie (36.1 %), hyponatrémie (13.7 %), hypercalcémie (11.8 %).
Fréquent: hypokaliémie, déshydratation, hyperlipidémie, augmentation de la cholestérolémie.
Affections du système nerveux
Très fréquent: neuropathie motrice périphérique (19.6 %).
Fréquent: convulsion, syncope, convulsions, confusion.
Très rare: tremblement des doigts, encéphalopathie (y compris le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible), maux de tête, somnolence.
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie.
Affections vasculaires
Très fréquent: embolie* (11.8 %).
Fréquent: hypertension, embolie pulmonaire, thrombose, thrombose veineuse, baisse de la pression artérielle, saignements**.
Occasionnel: thrombose veineuse d'une extrémité, thrombophlébite superficielle.
Rare: thrombose du sinus sagittal supérieur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: hypoxie (11.8 %).
Fréquent: dyspnée.
Rare: bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: augmentation des lipases (23.5 %), augmentation des amylases (16.8%), pancréatite (16.8 %), douleur abdominale (11.5 %).
Fréquent: nausée, vomissement, stomatite, diarrhée, ascite, pancréatite nécrosante.
Rare: insuffisance hépatique.
Très rare: kyste pancréatique, pancréatite hémorragique.
Affections du foie et de la vésicule biliaire
Très fréquent: stéatose hépatique, augmentation de l'alanine aminotransférase (52,1 %), augmentation de la bilirubinémie (42,3 %), augmentation de l'aspartate aminotransférase (39,5 %).
Fréquent: augmentation de la gamma-glutamyltransférase.
Occasionnel: hyperbilirubinémie.
Rare: nécrose hépatique, ictère, cholestase, insuffisance hépatique.
Fréquence inconnue: Maladie veino-occlusive hépatique***.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleur, ostéonécrose.
Maladies des reins et des voies urinaires
Très rare: Insuffisance rénale aiguë.
Maladies générales et plaintes sur le site d'administration
Fréquent: Fatigue.
Maladies de la peau et des tissus sous-cutanés
Rare: Prurit, érythème.
* L'embolie comprend les effets indésirables suivants observés dans l'étude DFCI 11-001: Embolie pulmonaire, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'une extrémité, thrombophlébite superficielle.
** Les saignements comprennent les effets secondaires suivants: Hémorragie vitrée, saignement utérin, saignement d'ulcère œsophagien, saignement de l'intestin grêle, saignement du tube digestif supérieur, saignement, saignement cérébral 0,4 % et saignement ultérieur 0,1 %.
*** basé sur des observations post-commercialisation
Affections hépatobiliaires
Des altérations des paramètres hépatiques sont très fréquentes. Une augmentation des transaminases sériques et de la bilirubine sérique, non liée à la dose, est fréquemment observée.
Une infiltration graisseuse du foie est très fréquemment observée. De rares cas de cholestase, de jaunisse, de nécrose des cellules hépatiques et d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés.
Une altération de la synthèse protéique peut conduire à une diminution des protéines sériques. Chez la majorité des patients, on constate une diminution de la sérum-albumine pendant le traitement, non liée à la dose.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Des cas de surdosages d'Oncaspar d'origine accidentelle dû à une administration non intentionnelle ont été rapportés. Après le surdosage, une augmentation des enzymes hépatiques, un rash et une hyperbilirubinémie ont été observés.
Traitement
Il n'existe pas de traitement pharmacologique spécifique du surdosage. En cas de surdosage, les patients doivent être minutieusement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d'effets indésirables, et doivent être pris en charge de manière adéquate par un traitement symptomatique et de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX24
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, autres agents antinéoplasiques
Mécanisme d'action
La L-asparaginase catalyse la désamination de l'asparaginase exogène en acide aspartique et ammoniaque. La déplétion de la L-asparagine dans le sang entraîne une inhibition de la synthèse des protéines, de l'ADN et de l'ARN, particulièrement dans les blastes leucémiques qui ne peuvent pas synthétiser la L-asparagine, et subissent donc une apoptose.
À l'inverse, les cellules normales sont capables de synthétiser la L-asparagine et sont moins affectées par sa déplétion rapide pendant le traitement par l'enzyme L-asparaginase. La PEGylation ne modifie pas les propriétés enzymatiques de la L-asparaginase, mais elle influence la pharmacocinétique et l'immunogénicité de l'enzyme.
Pharmacodynamique
L'effet anti-leucémique de la L-asparaginase est lié à une déplétion prolongée en L-asparagine dans le sang et dans le liquide céphalorachidien (LCR). L'activité pharmacodynamique (PD) d'Oncaspar a été évaluée suivant l'administration i.m. (étude CCG-1962) et i.v. (AALL07P4).
Dans l'étude CCG-1962, l'activité pharmacodynamique d'Oncaspar a été évaluée au moyen de mesures sérielles de l'asparagine dans le sérum (n=57) et dans le LCR (n=50) chez des patients pédiatriques présentant une LLA à risque standard nouvellement diagnostiquée, qui ont reçu trois doses d'Oncaspar (2500 unités/m2 de SC) par voie intramusculaire (respectivement une dose lors de la phase d'induction et une dose lors des deux phases d'intensification retardée).
Une diminution de la concentration sérique d'asparagine était visible le 4ème jour après la première dose d'induction et a atteint un nadir apparent le 10ème jour après la dose. Une dose d'asparagine dans le liquide céphalorachidien de 2,3 µM avant le traitement est descendue à 1,1 µM le jour 7 et à 0,6 µM le jour 28 de l'induction.
L'étude AALL07P4 a étudié l'effet pharmacodynamique d'Oncaspar chez 47 sujets évaluables avec une LLA à précurseurs B à haut risque ayant reçu des doses i.v. d'Oncaspar 2500 U/m2 de SC en phase d'induction et de consolidation. Les concentrations plasmatiques de L-asparagine ont été abaissées sous la limite de détection de quantification dans les 24 heures suivant l'induction et la première dose de consolidation d'Oncaspar et la déplétion a été maintenue pendant environ deux semaines. Les concentrations d'asparagine-LCR ont été réduites le 4ème jour après l'administration de la dose d'induction et sont demeurées largement indétectables jusqu'au 18ème jour suivant l'administration.
Sur la base des résultats de ces deux études, une dose d'Oncaspar de 2500 E/m2 de SC en i.m. (CCG 1962) et i.v. (AALL07P4) assure le maintien de la déplétion en L-asparagine pendant environ deux semaines après la dose.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'Oncaspar ont été évaluées sur la base de deux études cliniques utilisant Oncaspar en solution injectable comme traitement de première intention dans la LLA: l'étude CCG-1962 menée chez des patients atteints d'une LLA à risque standard et l'étude AALL07P4 menée chez des patients atteints de LLA à haut risque.
L'efficacité d'Oncaspar sur la LLA chez des patients atteints d'une maladie en rechute/réfractaire et ayant des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli repose sur un groupe de 94 patients, inclus dans six études en ouvert [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 et ASP-001C/003C].
Traitement de première intention (population atteinte de LLA non hypersensible à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli)
La sécurité et l'efficacité d'Oncaspar ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus traitement actif (étude CCG-1962). Dans cette étude, 118 patients pédiatriques âgés de 1 à 9 ans atteints de LLA à risque standard non précédemment traitée ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Oncaspar ou de la L-asparaginase native dérivée d'E. coli dans le cadre d'un traitement combiné. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à une dose de 2500 unités/m2 de SC le jour 3 de la phase d'induction de 4 semaines et le jour 3 de chacune des deux phases d'intensification retardée (IR) de 8 semaines. La L-asparaginase native dérivée d'E. coli était administrée par voie intramusculaire à une dose de 6000 unités/m2 de SC trois fois par semaine, soit 9 doses pendant la phase d'induction et 6 doses pendant chaque phase d'intensification retardée.
La détermination principale de l'efficacité reposait sur la preuve d'une déplétion en asparagine similaire (amplitude et durée) dans les bras Oncaspar et L-asparaginase native dérivée d'E. coli dans le plasma et le LCR (voir section «Pharmacodynamie»). L'objectif fixé par le protocole était l'obtention d'une déplétion en asparagine à une concentration sérique ≤1 µM. La proportion de patients ayant atteint ce niveau de déplétion était similaire dans les deux bras pendant les 3 phases de traitement, aux points de mesure indiqués dans le protocole.
Dans toutes les phases de traitement, les concentrations sériques d'asparagine ont diminué dans les 4 jours qui ont suivi la première administration d'asparaginase, et sont restées faibles pendant environ 3 semaines aussi bien dans le bras recevant Oncaspar que dans celui recevant la L-asparaginase native dérivée d'E. coli.
La survie sans événement (SSE) à 3, 5 et 7 ans (IC à 95%) dans l'étude CCG-1962 pour les groupes Oncaspar et les groupes L-asparaginase native dérivée d'E. coli était 83% (73, 93) versus 79% (68, 90), 78% (67, 88) versus 73% (61, 85) et 75% (63, 87) versus 66% (52, 80).
Dans l'étude CCG-1962, les effets indésirables les plus fréquents étaient des infections, dont deux infections potentiellement mortelles (1 patient dans chaque bras). En général, l'incidence et le type d'effets indésirables de grades 3 et 4 étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Deux patients dans le bras Oncaspar ont eu des réactions allergiques pendant la phase d'intensification retardée (IR) n° 1 (réaction allergique de grade 1 et éruptions urticariennes de grade 3).
Une étude pilote a été menée chez des patients âgés de 1 à 31 ans ayant une LLA à précurseurs B à haut risque nouvellement diagnostiquée (étude AALL07P4). Il s'agissait d'une étude ouverte, randomisée et contrôlée, comparant une autre asparaginase pégylée avec Oncaspar en tant que composant d'une chimiothérapie à agents multiples en traitement de première intention dans la LLA. Concernant la numération leucocytaire, les critères étaient les suivants: a) âge compris entre 1 et 10 ans: numération ≥50 000/μl; b) âge compris entre 10 et 30 ans: numération indifférente; c) corticothérapie antérieure: numération indifférente. Les patients ne devaient pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique préalable, à l'exception des corticoïdes et de cytarabine par voie intrathécale. Au total, 166 patients ont participé à cette étude: 54 patients ont été randomisés pour recevoir 2500 U/m2 de SC d'Oncaspar et 111 patients ont été randomisés pour recevoir une asparaginase pégylée test. Oncaspar était administré par voie intraveineuse à la dose de 2500 unités/m² de SC pendant les phases d'induction, de consolidation, d'IR et d'entretien provisoire à des patients ayant une LLA à haut risque recevant un traitement Berlin-Frankfurt-Munster augmenté. Le pourcentage de patients dans le bras de traitement Oncaspar ayant un statut évaluable de maladie résiduelle minimale (minimal residual disease, MRD) négatif (<0,1 % de cellules leucémiques dans la moelle osseuse) au jour 29 de l'induction était de 80 % (40/50). À 4 ans, les taux de SSE et de survie globale (SG) dans le bras Oncaspar étaient de 81.5 % [IC à 95 %: 62.9 % à 91.7 %] et de 90.4 % [IC à 95 %: 78.5 % à 95.9 %], respectivement.
Patients atteints de LLA hypersensibles à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli
Six études en ouvert ont évalué Oncaspar dans le traitement de maladies hématologiques en rechute/réfractaires. Lors de ces études, un total de 94 patients ayant une LLA et des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli ont été exposés à Oncaspar. Un patient a reçu des doses d'Oncaspar de 250 et 500 unités/m2 de SC par voie intraveineuse. Les autres patients ont reçu 2000 ou 2500 U/m2 de SC par voie intramusculaire ou intraveineuse Les patients ont reçu Oncaspar seul ou en association avec une chimiothérapie à agents multiples. De manière générale, dans les cinq études analysées, parmi les 65 patients atteints de LLA exposés à Oncaspar et en tenant compte de la réponse thérapeutique la plus élevée pendant toute l'étude, une rémission complète a été observée chez 30 patients (46 %), une rémission partielle chez 7 patients (11 %) et une amélioration hématologique chez 1 patient (2 %). Dans l'étude restante, la réponse au traitement pendant la phase d'induction a été évaluée chez 11 des 29 patients atteints de LLA et hypersensibles exposés à Oncaspar. Parmi eux, 3 (27 %) ont présenté une rémission complète, 1 (9 %) une rémission partielle, 1 (9 %) une amélioration hématologique et 2 (18 %) une efficacité thérapeutique. L'efficacité thérapeutique se définissait comme une amélioration clinique ne répondant pas aux critères des autres résultats positifs. Pendant la phase d'entretien, 19 patients ont été évalués: 17 patients (89 %) ont présenté une rémission complète et 1 patient (5 %) une efficacité thérapeutique.

Pharmacocinétique

Absorption
Non applicable
Distribution
Non applicable
Métabolisme
Non applicable
Élimination
Non applicable
Linéarité/non-linéarité
Non applicable
Les propriétés pharmacocinétiques d'Oncaspar reposent sur l'activité de l'asparaginase, mesurée au moyen d'un test enzymatique i.m (CCG-1962) et i.v. (AALL07P4, DFCI 11-001) chez des patients pegaspargase-naïfs.
Dans l'étude CCG-1962, l'activité moyenne de l'asparaginase au jour 5 après l'injection intramusculaire a atteint 1 U/ml. La demi-vie moyenne après absorption au site d'injection était de 1,7 jour et la demi-vie d'élimination était de 5,5 jours. Le volume de distribution à l'état stationnaire et la clairance ont été estimés respectivement à 1,86 l/m² et 0,169 l/ m² par jour.
Dans l'étude AALL07P4, les paramètres pharmacocinétiques après l'administration d'une dose i.v. unique de 2 500 U/m2 lors de l'induction par analyse pharmacocinétique non compartimentée d'échantillons de plasma séquentiels ont été calculés et sont présentés dans le tableau 1 (voir «Propriétés/effets»). Au cours de l'induction et après une seule dose i.v. d'Oncaspar 2500 U/m², une activité asparaginase ≥0,1 U/ml a été maintenue jusqu'à 18 jours après la dose chez 95,3% des patients.
Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques après administration i.v. d'une dose unique d'Oncaspar de 2500 U/m2 de SC pendant l'induction (N=47; étude AALLP074)

Dans l'étude DFCI 11-001, des évaluations de l'activité de l'asparaginase ont été effectuées après une dose unique i.v. d'Oncaspar 2500 U/m² de SC pendant l'induction et toutes les deux semaines durant la phase post-induction (voir section «Propriétés/effets»). Pendant l'induction, une activité plasmatique de l'asparaginase ≥0,1 U/ml a été maintenue 18 jours après l'administration chez 93,5 % des patients. Durant la phase post-induction, une activité asparaginase au nadir supérieure à 0,4 U/ml a été maintenue de la semaine 7 à la semaine 25 chez 100 % des sujets. Ces résultats montrent que lorsqu'Oncaspar 2500 U/m² de SC est administré en une ou plusieurs doses toutes les deux semaines, l'activité de l'asparaginase cliniquement pertinente est maintenue pendant tout l'intervalle posologique (c'est-à-dire deux semaines).
Les patients présentant une LLA nouvellement diagnostiquée ont reçu une seule injection
i.m. d'Oncaspar (2500 U/m² de SC) ou de l'asparaginase native dérivée d'E. coli (25'000 U/m² de SC) ou d'Erwinia (25'000 U/m² de SC). La demi-vie d'élimination plasmatique d'Oncaspar était significativement plus longue d'un point de vue statistique (5,7 jours) que celle des asparaginases natives dérivées d'E. coli (1,3 jour) et d'Erwinia (0,65 jour). L'apoptose immédiate des cellules leucémiques in vivo, mesurée par fluorescence par rhodamine, était identique pour les trois préparations à base de L-asparaginase.
Les patients dont la LLA avait rechuté plusieurs fois ont reçu soit Oncaspar, soit de l'asparaginase native dérivée d'E. coli lors de la phase d'induction. Oncaspar était administré par voie i.m. à la dose de 2500 U/m² de SC les jours 1 et 15 de la phase d'induction. La demi-vie plasmatique moyenne d'Oncaspar était de 8 jours chez les patients non hypersensibles (ASC de 10,35 U/ml/jour), et de 2,7 jours chez les patients hypersensibles (ASC de 3,52 U/ml/jour).
Cinétique pour certains groupes de patients
Les études contrôlées n'ont pas été conçues pour évaluer formellement la pharmacocinétique d'Oncaspar dans des populations spécifiques. Une évaluation pharmacocinétique d'Oncaspar en population basée sur les données de AALLP074 (i.v.), DFCI 11-001 (i.v.) et CCG-1962 (i.m.) a montré que la clairance (linéaire et saturable) augmente approximativement proportionnellement à la SC et que le volume distribué augmente légèrement plus proportionnellement à la SC. Aucune différence statistiquement significative concernant les propriétés pharmacocinétiques n'a été observée dans cette analyse entre les sujets masculins et féminins. Dans la population de patients étudiée (patients pegaspargase-naïfs), les anticorps dirigés contre les pégaspargase n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur l'élimination des pégaspargase. Chez les patients prétraités avec pégaspargase, l'influence possible des anticorps dirigés contre la pégaspargase sur l'élimination de la pégaspargase est inconnue.
Troubles de la fonction hépatique
Les effets du dysfonctionnement hépatique sur la pharmacocinétique d'Oncaspar n'ont pas été étudiés.
Compte tenu de la distribution tissulaire ubiquitaire des enzymes protéolytiques responsables du métabolisme d'Oncaspar, le rôle exact du foie n'est pas connu. Cependant, une atteinte de la fonction hépatique ne devrait pas poser de problèmes cliniques majeurs en cas d'utilisation d'Oncaspar.
Troubles de la fonction rénale
Les effets du dysfonctionnement rénal sur la pharmacocinétique d'Oncaspar n'ont pas été étudiés.
Etant donné que la pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire, elle n'est pas excrétée par les reins. Aucune modification de la pharmacocinétique d'Oncaspar n'est attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Patients âgés
Il n'existe pas de données disponibles pour les patients âgés.

Données précliniques

Toxicité aiguë
La pégaspargase a été bien tolérée aussi bien par les rats que par les chiens qui ont reçu une dose unique allant jusqu'à 500 U/kg de masse corporelle, par voie intraveineuse.
Toxicité en cas d'administration répétée
Une étude de 4 semaines menée sur des rats traités à raison de 400 U/kg/jour de pégaspargase par voie intrapéritonéale a montré une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel par rapport au groupe témoin.
Une étude de 3 mois portant sur l'administration de pégaspargase par voie intrapéritonéale ou intramusculaire à des souris à des doses allant jusqu'à 500 U/kg a montré de légers changements hépatocellulaires, uniquement à la dose la plus élevée administrée par voie intrapéritonéale.
Un arrêt temporaire de la prise de poids corporel et une diminution temporaire de la numération totale des leucocytes ont été observées chez les chiens qui avaient reçu 1200 U/kg de pégaspargase par semaine pendant 2 semaines. Une augmentation de l'activité de la transaminase glutamique pyruvique sérique a également été constatée chez l'un des quatre chiens.
Immunogénicité
Aucune réponse immunitaire n'a été détectée au cours d'une étude de 12 semaines sur des souris auxquelles de la pégaspargase était administrée chaque semaine à la dose de 10,5 U/souris, par voie intramusculaire ou intrapéritonéale.
Génotoxicité
La pégaspargase ne s'est pas avérée mutagène lors du test d'Ames avec des souches de Salmonella typhimurium.
Carcinogénicité
Aucune investigation de carcinogénicité à long terme n'a été menée avec la pégaspargase.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec la pégaspargase.
Des études sur l'embryotoxicité de la L-asparaginase ont montré un potentiel tératogène chez les rates traitées du 6e au 15e jour de gestation, la dose sans effet observable (DSEO) pour les effets tératogènes s'élevant à 300 U/kg en administration intraveineuse. Chez les lapines, des doses de 50 ou 100 U/kg administrées par voie intraveineuse aux jours 8 et 9 de gestation ont engendré des foetus viables, mais présentant des malformations congénitales: aucune DSEO n'a été déterminée. Plusieurs malformations et effets embryolétaux ont été observés avec des doses comprises dans la plage thérapeutique. Aucune investigation concernant l'effet sur la fertilité et le développement péri et postnatal n'a été menée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessous.
La solution peut être diluée dans une solution de glucose à 5 % ou une solution injectable de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9 %) avant l'injection intraveineuse.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Oncaspar est destiné à un usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Solution reconstituée
La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à des températures inférieures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination microbienne. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de conservation de la solution prête à l'emploi sont de la responsabilité de l'utilisateur.
Solution diluée
La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 48 heures à des températures comprises entre 2 et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, les conditions et la durée de conservation de la solution sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 °C, sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques concernant la manipulation
Le contact avec ce médicament peut provoquer des irritations. La solution doit donc être manipulée et administrée avec beaucoup de précautions. L'inhalation de la vapeur et le contact avec la peau et les muqueuses, particulièrement les yeux, doivent être évités. En cas de contact, rincer avec beaucoup d'eau pendant au moins 15 minutes.
Instructions de manipulation
1.Le personnel devrait être formé à la manipulation et au transfert du médicament (les employées enceintes devraient être exclues du travail avec ce médicament).
2.Une procédure aseptique doit être utilisée.
3.Les procédures de manipulation correcte des agents antinéoplasiques doivent être respectées.
4.L'utilisation de gants jetables et de vêtements de protection est recommandée pendant la manipulation d'Oncaspar.
5.Tous les matériaux utilisés pour administrer ou nettoyer, y compris les gants, doivent être jetés dans des sacs d'élimination des déchets spéciaux pour incinération à haute température.
Reconstitution
1.Ajouter au total 5,2 ml d'eau pour injection dans le flacon à l'aide d'une seringue et d'une aiguille de calibre 21.
2.Faire pivoter la fiole avec précaution jusqu'à ce que la poudre soit reconstituée. Le flacon contient 4050 U de pégaspargase en solution à 750 U/ml (300 U de pégaspargase restent dans le flacon, de sorte que 3750 U de pégaspargase peuvent être administrés).
3.Après reconstitution, la solution doit être claire, incolore et exempte de particules étrangères visibles. Ne pas utiliser si la solution reconstituée est trouble ou si des précipitations se sont formées. Ne pas secouer.
Administration
1.Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une évaluation des particules avant administration. Seule une solution claire, incolore et exempte de particules libres visibles doit être utilisée.
2.Administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire. La solution doit être administrée lentement. Pour les injections intramusculaires, un volume de 2 ml ne doit pas être dépassé chez les enfants et les adolescents et de 3 ml chez les adultes.
3.Pour l'injection intraveineuse, la solution reconstituée doit être diluée dans 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium pour injection ou dans une solution injectable de glucose à 5%.
4.La solution diluée peut être administrée sur une période de 1 à 2 heures en même temps qu'une perfusion en continu d'une solution isotonique de chlorure de sodium pour injection ou d'une solution injectable de glucose à 5 %. Ne pas perfuser d'autres médicaments par le même accès intraveineux pendant l'administration d'Oncaspar (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

66934 (Swissmedic)

Présentation

Oncaspar [A]: 1 Flacon à 3750 U/ml de poudre pour solution injectable.

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève

Mise à jour de l’information

Septembre 2024