Pharmacocinétique

Absorption
Non applicable
Distribution
Non applicable
Métabolisme
Non applicable
Élimination
Non applicable
Linéarité/non-linéarité
Non applicable
Les propriétés pharmacocinétiques d'Oncaspar reposent sur l'activité de l'asparaginase, mesurée au moyen d'un test enzymatique i.m (CCG-1962) et i.v. (AALL07P4, DFCI 11-001) chez des patients pegaspargase-naïfs.
Dans l'étude CCG-1962, l'activité moyenne de l'asparaginase au jour 5 après l'injection intramusculaire a atteint 1 U/ml. La demi-vie moyenne après absorption au site d'injection était de 1,7 jour et la demi-vie d'élimination était de 5,5 jours. Le volume de distribution à l'état stationnaire et la clairance ont été estimés respectivement à 1,86 l/m² et 0,169 l/ m² par jour.
Dans l'étude AALL07P4, les paramètres pharmacocinétiques après l'administration d'une dose i.v. unique de 2 500 U/m2 lors de l'induction par analyse pharmacocinétique non compartimentée d'échantillons de plasma séquentiels ont été calculés et sont présentés dans le tableau 1 (voir «Propriétés/effets»). Au cours de l'induction et après une seule dose i.v. d'Oncaspar 2500 U/m², une activité asparaginase ≥0,1 U/ml a été maintenue jusqu'à 18 jours après la dose chez 95,3% des patients.
Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques après administration i.v. d'une dose unique d'Oncaspar de 2500 U/m2 de SC pendant l'induction (N=47; étude AALLP074)

Dans l'étude DFCI 11-001, des évaluations de l'activité de l'asparaginase ont été effectuées après une dose unique i.v. d'Oncaspar 2500 U/m² de SC pendant l'induction et toutes les deux semaines durant la phase post-induction (voir section «Propriétés/effets»). Pendant l'induction, une activité plasmatique de l'asparaginase ≥0,1 U/ml a été maintenue 18 jours après l'administration chez 93,5 % des patients. Durant la phase post-induction, une activité asparaginase au nadir supérieure à 0,4 U/ml a été maintenue de la semaine 7 à la semaine 25 chez 100 % des sujets. Ces résultats montrent que lorsqu'Oncaspar 2500 U/m² de SC est administré en une ou plusieurs doses toutes les deux semaines, l'activité de l'asparaginase cliniquement pertinente est maintenue pendant tout l'intervalle posologique (c'est-à-dire deux semaines).
Les patients présentant une LLA nouvellement diagnostiquée ont reçu une seule injection
i.m. d'Oncaspar (2500 U/m² de SC) ou de l'asparaginase native dérivée d'E. coli (25'000 U/m² de SC) ou d'Erwinia (25'000 U/m² de SC). La demi-vie d'élimination plasmatique d'Oncaspar était significativement plus longue d'un point de vue statistique (5,7 jours) que celle des asparaginases natives dérivées d'E. coli (1,3 jour) et d'Erwinia (0,65 jour). L'apoptose immédiate des cellules leucémiques in vivo, mesurée par fluorescence par rhodamine, était identique pour les trois préparations à base de L-asparaginase.
Les patients dont la LLA avait rechuté plusieurs fois ont reçu soit Oncaspar, soit de l'asparaginase native dérivée d'E. coli lors de la phase d'induction. Oncaspar était administré par voie i.m. à la dose de 2500 U/m² de SC les jours 1 et 15 de la phase d'induction. La demi-vie plasmatique moyenne d'Oncaspar était de 8 jours chez les patients non hypersensibles (ASC de 10,35 U/ml/jour), et de 2,7 jours chez les patients hypersensibles (ASC de 3,52 U/ml/jour).
Cinétique pour certains groupes de patients
Les études contrôlées n'ont pas été conçues pour évaluer formellement la pharmacocinétique d'Oncaspar dans des populations spécifiques. Une évaluation pharmacocinétique d'Oncaspar en population basée sur les données de AALLP074 (i.v.), DFCI 11-001 (i.v.) et CCG-1962 (i.m.) a montré que la clairance (linéaire et saturable) augmente approximativement proportionnellement à la SC et que le volume distribué augmente légèrement plus proportionnellement à la SC. Aucune différence statistiquement significative concernant les propriétés pharmacocinétiques n'a été observée dans cette analyse entre les sujets masculins et féminins. Dans la population de patients étudiée (patients pegaspargase-naïfs), les anticorps dirigés contre les pégaspargase n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur l'élimination des pégaspargase. Chez les patients prétraités avec pégaspargase, l'influence possible des anticorps dirigés contre la pégaspargase sur l'élimination de la pégaspargase est inconnue.
Troubles de la fonction hépatique
Les effets du dysfonctionnement hépatique sur la pharmacocinétique d'Oncaspar n'ont pas été étudiés.
Compte tenu de la distribution tissulaire ubiquitaire des enzymes protéolytiques responsables du métabolisme d'Oncaspar, le rôle exact du foie n'est pas connu. Cependant, une atteinte de la fonction hépatique ne devrait pas poser de problèmes cliniques majeurs en cas d'utilisation d'Oncaspar.
Troubles de la fonction rénale
Les effets du dysfonctionnement rénal sur la pharmacocinétique d'Oncaspar n'ont pas été étudiés.
Etant donné que la pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire, elle n'est pas excrétée par les reins. Aucune modification de la pharmacocinétique d'Oncaspar n'est attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Patients âgés
Il n'existe pas de données disponibles pour les patients âgés.