Propriétés/Effets

Code ATC
L01ED05
Mécanisme d'action
Le lorlatinib est une molécule de bas poids moléculaire inhibitrice, adénosine tri-phosphate (ATP)-compétitive, sélective du récepteur à activité tyrosine kinase d'ALK et des tyrosines kinases du ROS1; elle pénètre le cerveau et combat les mécanismes de résistance aux traitements antérieurs par un inhibiteur d'ALK.
Pharmacodynamique
Dans des tests d'enzymes recombinantes et des tests cellulaires pratiqués lors d'études non cliniques, le lorlatinib a inhibé efficacement les activités catalytiques de la protéine ALK non mutée et d'une large gamme de kinases ALK mutantes cliniquement pertinentes. Les mutations d'ALK analysées comprenaient celles conférant une résistance à d'autres inhibiteurs d'ALK, y compris l'alectinib, le brigatinib, le céritinib et le crizotinib.
Le lorlatinib a montré une activité antitumorale marquée à des concentrations plasmatiques libres infra-nanomolaires chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des fusions de l'echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) avec le variant ALK 1 (v1), y compris les mutations d'ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutations d'ALK, G1202R et I1171T, sont connues pour résister aux inhibiteurs d'ALK de première et deuxième génération. Chez la souris et le rat, le lorlatinib est également capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et d'atteindre une exposition cérébrale efficace. Chez les souris porteuses d'implants orthotopiques de tumeurs du cerveau EML4-ALK ou EML4-ALKL1196M, le lorlatinib a induit une régression tumorale et un allongement de la survie. L'efficacité antitumorale globale du lorlatinib était dose-dépendante et fortement corrélée avec l'inhibition de la phosphorylation de l'ALK.
Électrophysiologie cardiaque
Intervalle QT
Dans l'étude B7461001, 2 patients (0.7%) avaient des valeurs absolues de QTc corrigé selon Fridericia (QTcF) >500 msec, et 5 patients (1.8%) avaient un changement de QTcF par rapport à la valeur initiale >60 msec.
De plus, l'effet d'une dose orale unique de lorlatinib (50 mg, 75 mg et 100 mg), avec et sans 200 mg d'itraconazole une fois par jour, a été étudié dans une étude croisée à deux bras chez 16 volontaires sains. Aucun allongement de l'intervalle PR ni aucun raccourcissement de l'intervalle QTc dépendants de la concentration n'ont été observés.
Sur 295 patients ayant reçu du lorlatinib une fois par jour à la dose recommandée de 100 mg dans le cadre de l'étude B7461001, aucune augmentation moyenne >20 ms n'a été constatée par rapport à la valeur initiale sur l'intervalle QTcF. Les patients présentant un intervalle QTc >470 ms ont été exclus de l'étude.
Intervalle PR
Sur 295 patients ayant reçu du lorlatinib une fois par jour à la dose recommandée de 100 mg et ayant fait l'objet d'un ECG dans le cadre de l'étude B7461001, la modification moyenne maximale par rapport à la valeur initiale de l'intervalle PR était de 16.4 ms (IC bilatéral supérieur à 90%, 19.4 ms). Parmi les 284 patients présentant un intervalle PR <200 ms, 14% ont présenté un allongement de l'intervalle PR ≥200 ms après l'initiation du traitement par lorlatinib. L'allongement de l'intervalle PR était dépendant de la concentration. Un bloc auriculoventriculaire est survenu chez 1.0% des patients.
Un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire chez les patients qui développent un allongement de l'intervalle PR (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Efficacité clinique
CBNPC ALK-positif
Patients non traités précédemment
B7461006 (CROWN)
L'efficacité du lorlatinib chez les patients non traités précédemment atteints de CBNPC ALK-positif métastatique a été examinée dans l'étude ouverte, randomisée, multicentrique, contrôlée contre traitement actif B7461006 (n=296). Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 100 mg de lorlatinib une fois par jour (n=149) ou 250 mg de crizotinib deux fois par jour (n=147) et stratifiés en fonction de leur origine ethnique (Asiatiques vs non-Asiatiques) et de la présence ou non de métastases cérébrales au début de l'étude (oui vs non). Le traitement a été poursuivi dans les deux bras de traitement jusqu'à la progression ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) selon RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), établie par un examen centralisé indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR). Les critères d'efficacité secondaires comprenaient la survie globale (Overall Survival, OS), la réponse objective (Objective Response Rate, ORR) et la durée de la réponse (Duration of Response, DOR). Chez les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude, l'ORR intracrânienne (IC-ORR) et la durée de la réponse intracrânienne (IC-DOR) étaient également des critères d'efficacité.
Les patients présentaient les caractéristiques démographiques suivantes: l'âge moyen était de 59 ans (intervalle: 26-90 ans) avec 35% de ≥65 ans, 59% étaient des femmes, 49% caucasiens, 44% asiatiques et 0.3% noirs. La majorité des patients présentaient un adénocarcinome (95%) et n'avaient jamais fumé (59%). Des métastases cérébrales établies selon un BICR étaient présentes chez 26% (n=78) des patients, dont 30 patients qui présentaient des métastases cérébrales mesurables.
La durée médiane du traitement selon Kaplan-Meier était non estimable (not estimable, NE) dans le bras lorlatinib et était de 9.6 mois dans le bras de comparaison (IC à 95%: 7.6, 11.1).
Concernant le critère d'efficacité principal, à savoir le PFS selon le BICR, un avantage statistiquement significatif est apparu en faveur du lorlatinib par rapport au bras de comparaison: Le Hazard Ratio (HR) était de 0.28 (IC à 95%: 0.191, 0.413; analyse de log-rank unilatérale stratifiée, p<0.0001), ce qui correspond à une réduction du risque de progression (examen BICR) ou de décès de 72% en comparaison du bras crizotinib. La PFS médiane dans le bras lorlatinib était non estimable (IC à 95%: NE, NE) et était de 9.3 mois (IC à 95%: 7.6, 11.1) dans le bras crizotinib.
L'ORR était de 76% dans le bras lorlatinib contre 58% dans le bras crizotinib, la DOR médiane était NE vs 11.0 mois.
L'évaluation de l'ORR intracrânienne a été réalisée dans une analyse exploratoire préspécifiée. Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude (n=30), l'IC-ORR dans le bras lorlatinib (n=17) était de 82% (IC à 95%: 57, 96) et dans le bras crizotinib (n=13) de 23% (IC à 95%: 5, 54).
Au moment de l'analyse (20 mars 2020), l'OS n'était pas encore atteinte.
Patients traités précédemment
B7461001
L'utilisation du lorlatinib dans le traitement des patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins un ITK de l'ALK a été étudiée dans l'étude B7461001, une étude de phase 1/2 multicentrique à un seul bras de traitement. Un total de 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif, préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK, ont été inclus dans deux sous-groupes (EXP-4 et EXP-5) de la phase 2 de l'étude. Les patients ont reçu en continu la dose recommandée de 100 mg de lorlatinib une fois par jour, par voie orale.
Le critère d'efficacité principal dans la phase 2 de l'étude était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), y compris l'ORR intracrânien, conformément à un examen centralisé indépendant (Independent Central Review, ICR) selon les critères d'évaluation de réponse tumorale modifiés (critères RECIST modifiés version 1.1). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) intracrânienne, le temps écoulé jusqu'à l'obtention d'une réponse tumorale (Time-to-Tumor Response, TTR), la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).
Les données démographiques des 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK étaient les suivantes: 56% de femmes, 53% de Caucasiens, 33% d'Asiatiques, âge moyen de 52 ans (intervalle: 29 à 83 ans) avec 14% des patients ≥65 ans. L'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) à l'inclusion était de 0 ou 1 chez 95% des patients et de 2 chez 5% des patients. Des métastases cérébrales étaient présentes à l'inclusion chez 73% des patients. L'ensemble des 111 patients avaient reçu préalablement au moins un traitement systémique, dont 15% en avaient reçu deux, 29% trois et 56% quatre ou plus. Parmi les 111 patients, 59% avaient été prétraités avec deux ITK de l'ALK et 41% avec trois ITK de l'ALK ou plus.
L'ORR des 111 patients était de 39.6% (IC à 95%: 30.5, 49.4), avec un TTR médian de 1.4 mois (intervalle: de 1.2 à 16.4 mois). La PFS médiane était de 6.9 mois (IC à 95%: 5.4, 9.5) et l'OS médiane de 19.2 mois (IC à 95%: 15.4, non atteint).
Parmi les 111 patients, 81 patients présentaient au moins une métastase cérébrale au début de l'étude et 30 patients n'en présentaient pas. Chez les 81 patients qui présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude, l'ORR intracrânien était de 48.1% (IC à 95%: 36.9, 59.5). Parmi les 81 patients qui présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude, 48 patients présentaient au moins une métastase cérébrale mesurable. L'ORR intracrânien chez les patients présentant au moins une métastase cérébrale mesurable au début de l'étude (n=48) était de 52.1% (IC à 95%: 37.2, 66.7).
La PFS médiane des patients qui présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude (n=81) était de 7.4 mois (IC à 95%: 5.4, 11.0) et l'OS médiane de 18.6 mois (IC à 95%: 14.8, 24.7).
L'ORR chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude (n=30) était de 33.3% (IC à 95%: 17.3, 52.8). La PFS médiane de ce sous-groupe était de 5.5 mois (IC à 95%: 3.5, 8.2) et l'OS médiane n'était pas encore atteinte (IC à 95%: 9.1, non atteint).