Interactions

Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A4, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C19, du CYP3A5 et de l'UGT1A3. In vitro, le lorlatinib n'est pas un substrat des transporteurs suivants: P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3.
Inhibiteurs du CYP3A
Chez des volontaires sains, l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, administré à une posologie de 200 mg une fois par jour pendant 5 jours, a augmenté l'aire sous la courbe de concentration/temps (ASC) moyenne du lorlatinib de 42% et la Cmax de 24% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib administrée par voie orale. L'administration concomitante de lorlatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. bocéprévir*, cobicistat, conivaptan*, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprevir*, troléandomycine*, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir et/ou du dasabuvir, et du ritonavir en association avec du danoprévir*, de l'elvitégravir, de l'indinavir*, du lopinavir, du saquinavir* ou du tipranavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib (* non autorisés en Suisse). Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être administré de manière concomitante, une réduction de la dose de lorlatinib est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Inducteurs du CYP3A
Chez des volontaires sains, la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, administré à une dose quotidienne de 600 mg pendant 9 jours, a réduit l'ASC moyenne du lorlatinib de 85% et la Cmax de 76% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib. Des augmentations des tests de la fonction hépatique (ASAT et ALAT) ont également été observées. L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. la rifampicine, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne et le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A avec du lorlatinib est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La prise d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à la demi-vie plasmatique de l'inducteur puissant du CYP3A multipliée par 3, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par le lorlatinib. L'utilisation concomitante du modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, n'a pas eu de répercussions cliniquement pertinentes sur la pharmacocinétique du lorlatinib, et n'a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes des valeurs de la fonction hépatique chez les volontaires sains.
Inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou antiacides agissant localement
Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (ASC) (intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport ASCinf, exprimé en pourcentage: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la Cmax du lorlatinib était réduite de 29.3%. Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le lorlatinib
Substrats du CYP3A
Le lorlatinib exerce un net effet d'induction sur le CYP3A, aussi bien in vitro qu'in vivo. L'administration orale de 150 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 64% de l'ASCinf et de 50% de la Cmax d'une dose orale unique de 2 mg de midazolam (un substrat sensible du CYP3A). Étant donné que l'administration concomitante de lorlatinib a réduit la concentration des substrats du CYP3A (p.ex. les contraceptifs hormonaux), il faut éviter l'administration concomitante de lorlatinib et de substrats du CYP3A dont une modification mineure de l'exposition plasmatique peut entraîner un échec thérapeutique grave et/ou des effets indésirables graves (entre autres les contraceptifs hormonaux, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine*, le fentanyl, le pimozide*, la quinidine*, le sirolimus et le tacrolimus [* non autorisés en Suisse]).
Études in vitro d'autres inhibiteurs et inducteurs de CYP
Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 et CYP2D6 par le lorlatinib étaient improbables.
Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur du CYP2C9 et qu'il activait le récepteur humain du pregnane X (PXR), l'effet net in vivo étant une faible induction du CYP2C9. L'administration de 100 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 43% de l'ASCinf et de 15% de la Cmax d'une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide (un substrat sensible du CYP2C9). Le lorlatinib est donc un faible inducteur du CYP2C9 et aucun ajustement posologique du médicament, principalement métabolisé par le CYP2C9, n'est nécessaire. Toutefois, les patients doivent être surveillés lors d'un traitement concomitant par des médicaments de faible marge thérapeutique et métabolisés par le CYP2C9 (tels que les anticoagulants coumariniques).
Des études in vitro ont également indiqué que le lorlatinib était un inhibiteur temps-dépendant ainsi qu'un inducteur du CYP3A et qu'il activait le PXR, avec un effet d'induction clairement mis en évidence in vivo. Des études in vitro ont également révélé que le lorlatinib était un inducteur du CYP2B6 et qu'il activait le récepteur constitutif des androstanes (CAR) humain. L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP2B6 (par ex. bupropion, éfavirenz) peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6. In vitro, le lorlatinib a un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par induction du CYP1A2.
In vitro, le principal métabolite circulant du lorlatinib a révélé un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A ou par induction du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A.
Études in vitro sur l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT)
Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 et UGT2B15 par le lorlatinib étaient improbables. Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur de l'UGT1A1 et qu'il activait le PXR, l'effet net in vivo étant une faible induction de l'UGT.
Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition de substrats de l'UGT1A4, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 et l'UGT2B15 par les principaux métabolites circulants du lorlatinib étaient improbables.
Études in vitro avec des transporteurs du médicament
Des études in vitro ont montré que les interactions cliniques entre les médicaments résultant d'une inhibition par le lorlatinib de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, de façon systémique), de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)2K, du transporteur d'anions organiques (OAT) 1 et du transporteur de cations organiques (OCT) 2 étaient improbables. Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp) et qu'il activait le PXR, l'effet net in vivo étant une induction modérée. Il est possible que le lorlatinib puisse inhiber la BCRP (appareil GI), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, la MATE1 et l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition de substrats de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OCT1, de l'OCT2, de la MATE1 et de la MATE2K par les principaux métabolites circulants du lorlatinib étaient improbables.
Études in vivo avec des transporteurs du médicament
Une étude sur les interactions médicamenteuses menée chez des patients présentant un CBNPC a révélé que le lorlatinib était un inducteur modéré de la P-gp. L'administration de 100 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 67% de l'ASCinf et de 63% de la Cmax d'une dose orale unique de 60 mg de fexofénadine (un substrat sensible de la P-gp). Les substrats de la P-gp possédant un index thérapeutique étroit (par ex. la digoxine, le dabigatran étexilate) doivent être utilisés avec prudence en association avec le lorlatinib en raison de la probabilité d'une réduction des concentrations plasmatiques de ces substrats.