Pharmacocinétique

Absorption
Les concentrations maximales de lorlatinib dans le plasma sont rapidement atteintes avec un Tmax médian de 1.2 heure après une dose unique de 100 mg et de 2.0 heures après l'administration de doses multiples de 100 mg une fois par jour.
Après administration par voie orale de comprimés de lorlatinib, la biodisponibilité absolue moyenne est de 80.8% (IC à 90%: 75.7%, 86.2%) en comparaison de l'administration intraveineuse.
L'administration de lorlatinib avec un repas riche en graisses et en calories a entraîné une exposition supérieure de 5% en comparaison des conditions à jeun (rapport de l'ASCinf: 104.7%; IC à 90% du rapport: 101.3%, 108.3%). La Cmax était réduite de 9% (rapport de la Cmax: 90.9%; IC à 90% du rapport: 84.8%, 97.4%). Le lorlatinib peut être administré avec ou sans nourriture. Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (rapport de l'ASCinf de 100.9%, IC à 90% du rapport: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la Cmax était réduite de 29.3% (rapport de la Cmax: 70.7%; IC à 90% du rapport: 66.0%, 75.8%). Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est recommandée.
Après l'administration d'une dose quotidienne unique à plusieurs reprises, la Cmax du lorlatinib a augmenté proportionnellement à la dose et son ASCtau a connu une augmentation légèrement inférieure à la proportionnelle sur un intervalle de doses quotidiennes uniques de 10 à 200 mg. À une dose de lorlatinib de 100 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique maximale était de 577 ng/ml et l'ASC24 de 5'650 ng h/ml chez des patients atteints de cancer.
Distribution
La liaison in vitro du lorlatinib aux protéines plasmatiques humaines est de 66% avec une liaison modérée à l'albumine ou à l'α-1-glycoprotéine acide. La moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) après administration intraveineuse était de 305 l.
Métabolisme
Chez l'Homme, le lorlatinib est principalement métabolisé via une oxydation et une glucuronoconjugaison. Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l'UGT1A4, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C19, du CYP3A5 et de l'UGT1A3.
Dans le plasma, un métabolite acide benzoïque du lorlatinib résultant du clivage oxydatif des liaisons amide et éther aromatique du lorlatinib a été identifié comme métabolite majeur, représentant 21% de la radioactivité circulante. Le métabolite de clivage oxydatif est pharmacologiquement inactif.
Élimination
La demi-vie plasmatique du lorlatinib après une dose unique de 100 mg était de 23.6 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale était de 17.7 l/h. La clairance orale du lorlatinib a augmenté à l'état d'équilibre par rapport à la dose unique, ce qui indique une auto-induction. Après l'administration orale d'une dose radiomarquée de 100 mg de lorlatinib, une moyenne de 47.7% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 40.9% de la radioactivité a été récupérée dans les selles; la récupération totale moyenne globale était de 88.6%.
Le lorlatinib inchangé était le principal composant du plasma et des selles chez l'Homme, représentant respectivement 44% et 9.1% de la radioactivité totale dans le plasma et les selles. Moins de 1% du lorlatinib inchangé a été détecté dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Comme le lorlatinib est métabolisé dans le foie, l'insuffisance hépatique est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. Dans les études cliniques, les patients présentant une ASAT ou une ALAT >2.5×LSN ou, en raison d'une tumeur maligne sous-jacente, >5.0×LSN ou une bilirubine totale >1.5×LSN ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (n=50). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le lorlatinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Troubles de la fonction rénale
Moins de 1% de la dose administrée est détecté sous forme de lorlatinib inchangé dans les urines. Dans les études cliniques, les patients présentant une créatinine sérique >1.5xLSN ou une Clcr estimée <60 ml/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger (n=103) ou modéré (n=41) de la fonction rénale (Clcr ≥30 ml/min). Sur la base d'une étude sur les troubles de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (d'après le DFGe absolu basé sur le DFGe dérivé de l'équation «Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]» [en ml/min/1.73 m²] × surface corporelle mesurée /1.73 ≥30 ml/min). Dans cette étude, l'ASCinf du lorlatinib a augmenté de 41% chez les volontaires atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe absolu <30 ml/min) par rapport aux volontaires présentant une fonction rénale normale (DFGe absolu ≥90 ml/min). Une dose réduite de lorlatinib est recommandée chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale, par ex. une dose initiale de 75 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Âge, sexe, ethnie, poids et phénotype
Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients atteints de CBNPC avancé et chez les volontaires sains indiquent qu'il n'y a pas d'effets cliniquement pertinents de l'âge, du sexe, de l'ethnie, du poids corporel et des phénotypes pour le CYP3A5 et le CYP2C19.