Mises en garde et précautions

Risque d'hépatotoxicité sévère en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A
Une hépatotoxicité sévère est survenue chez 10 volontaires sains sur 12 après l'administration d'une dose unique de lorlatinib en association avec plusieurs doses quotidiennes de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A. Des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 4, 3 et 2 sont survenues chez respectivement 50%, 33% et 8% des volontaires. Les augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT sont survenues en l'espace de 3 jours et les valeurs sont revenues à la normale en moyenne en 15 jours; l'intervalle moyen jusqu'à résolution était de 18 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 3, et de 7 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 2.
Le lorlatinib est contre-indiqué chez les patients prenant des inducteurs puissants du CYP3A. Tout inducteur puissant du CYP3A doit avoir été arrêté depuis au moins trois demi-vies plasmatiques de ce médicament avant l'utilisation du lorlatinib.
L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs modérés du CYP3A doit être évitée. S'il n'est pas possible d'éviter l'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A, l'ASAT, l'ALAT et la bilirubine doivent être contrôlées 48 heures après le début du traitement par le lorlatinib et au moins 3 fois pendant la première semaine de traitement.
En cas d'hépatotoxicité de grade ≥2 persistante, il faut arrêter soit le lorlatinib soit l'inducteur du CYP3A selon l'importance relative de chaque médicament.
Hyperlipidémie
L'utilisation du lorlatinib est associée à une augmentation du taux de cholestérol et des triglycérides sériques (voir «Effets indésirables»). Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par le lorlatinib, après 2, 4 et 8 semaines ainsi qu'à intervalles réguliers par la suite. Il est nécessaire d'instaurer un traitement hypolipémiant ou d'en augmenter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
Effets sur le système nerveux central
Des effets sur le système nerveux central (SNC) qui relèvent à la fois de la psychiatrie et de la neurologie, y compris des effets psychotiques, des altérations des fonctions cognitives, de l'humeur (y compris idées suicidaires), du langage et de l'état mental, ont été observés chez des patients sous traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces altérations était de 23 jours (effets psychotiques), 49 jours (parole), 43 jours (effets affectifs) et 109 jours (effets cognitifs). Une modification posologique ou un arrêt du traitement peut être nécessaire chez les patients développant des effets sur le SNC. Un arrêt définitif du lorlatinib est recommandé chez les patients présentant des troubles de grade 4 du SNC (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
Événements cardiaques
Bloc auriculoventriculaire (AV)
Les patients qui présentaient des blocs auriculoventriculaires (AV) de deuxième ou troisième grade (sauf porteurs d'un pacemaker) ou un bloc AV avec un intervalle PR >220 ms ont été exclus de la population sous traitement par le lorlatinib étudiée. Chez des patients recevant du lorlatinib, des allongements de l'intervalle PR et des blocs AV ont été rapportés. Les patients présentant un intervalle PR allongé au début de l'étude sont associés à un risque accru de bloc AV. Un contrôle par électrocardiogramme (ECG) doit être pratiqué avant le début du traitement par le lorlatinib, puis une fois par mois pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs prédisposant à des événements cardiaques cliniquement significatifs. Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant un bloc AV (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»). En cas de réapparition chez des patients non porteurs d'un pacemaker, le lorlatinib doit être arrêté.
Réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
Une réduction de la FEVG s'est produite chez des patients traités par le lorlatinib. Aucun patient n'a dû arrêter le traitement en raison d'une réduction de la FEVG. La FEVG doit être surveillée avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique.
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire
Des effets indésirables pulmonaires graves ou menaçant le pronostic vital, suggérant une PID/pneumopathie, sont survenus lors du traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Une PID/pneumopathie inflammatoire est survenue chez 1.4% des patients sous traitement par le lorlatinib, y compris de grade ≥3 chez 1% des patients. Tous les patients présentant une aggravation des symptômes respiratoires évocateurs d'une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex. dyspnée, toux et fièvre) doivent être rapidement évalués pour permettre de détecter une éventuelle PID/pneumopathie inflammatoire. Lorlatinib doit être suspendu et/ou arrêté définitivement en fonction de la gravité (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).
Lipase et/ou amylase augmentées
Des augmentations des taux de lipase et/ou d'amylase se sont produites chez des patients traités avec le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Les taux d'amylase et de lipase doivent être surveillés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).
Hypertension
Une hypertension a été observée chez des patients traités par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le lorlatinib. La pression artérielle doit être surveillée 2 semaines après le début du traitement, puis au moins une fois par mois. Selon la sévérité, le lorlatinib doit être suspendu et repris à une posologique réduite et/ou définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
Hyperglycémie
Une hyperglycémie est survenue chez des patients traités par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun doit être mesurée avant le début du traitement, puis vérifiée régulièrement. Selon la sévérité, le lorlatinib doit être suspendu et repris à une posologie réduite et/ou définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).
Interactions médicamenteuses
Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de lorlatinib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) a été associée à des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT sans augmentation de la bilirubine totale ni de la phosphatase alcaline (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à la demi-vie plasmatique de l'inducteur puissant du CYP3A multipliée par 3, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par le lorlatinib.
Fertilité et grossesse
Les données animales ainsi que le mécanisme d'action indiquent un risque de lésion fœtale en lien avec l'exposition au Lorviqua. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lorviqua. Les patientes doivent avoir recours à un moyen de contraception non hormonal très efficace pendant le traitement par Lorviqua car le lorlatinib peut affecter l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). Si l'utilisation d'une méthode contraceptive hormonale ne peut pas être évitée, un préservatif doit être utilisé en combinaison avec la méthode hormonale. L'utilisation d'un moyen de contraception efficace doit être maintenue pendant au moins 21 jours après la fin du traitement.
Au cours du traitement par Lorviqua et pendant une période d'au moins 97 jours après la dernière dose, les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception fiable (y compris un préservatif) (voir «Grossesse, Allaitement»). La fertilité masculine peut être altérée pendant le traitement par le lorlatinib (voir «Données précliniques»). Avant le traitement, les hommes doivent demander conseil sur les moyens efficaces de préserver leur fertilité.
Lactose
Les comprimés pelliculés de Lorviqua contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».